PCOS規(guī)范化治療(2012-6-6葉虹)課件

PCOS規(guī)范化治療

葉虹重慶市婦產(chǎn)科醫(yī)院遺傳與生殖研究所

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)呈異質(zhì)性的內(nèi)分泌綜合征，以雄激素過多和持續(xù)性的無(wú)排卵為主要臨床特征，是導(dǎo)致生育期婦女月經(jīng)紊亂最常見的原因之一。

PCOS雄激素來(lái)源卵巢分泌過多雄激素

腎上腺功能亢進(jìn).TA2DHEASA2PCOS特點(diǎn)

異質(zhì)性

臨床表現(xiàn)不同

實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床檢查差異很大

不能治愈

遺傳性疾病

需長(zhǎng)期用藥控制，控制好與常人無(wú)異

進(jìn)行性發(fā)展

代謝綜合征

＊糖代謝異常導(dǎo)致糖尿?。x異常導(dǎo)致心血管疾病

子宮內(nèi)膜癌PCOS臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性7與PCOS相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)肯定或極可能增高的疾病II型糖尿病血脂紊亂子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)可能增高的疾病高血壓心血管疾病妊娠糖尿病妊高癥風(fēng)險(xiǎn)不太可能增高的疾病乳腺癌卵巢癌PCOS診斷鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)

稀發(fā)排卵或無(wú)排卵高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥卵巢多囊性改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2-9mm的卵泡≥12個(gè)，和/或卵巢體積≥10ml上述3條中符合2條，并排除其他可能引起高雄激素的疾病及引起排卵異常的疾病歐洲胚胎與生殖協(xié)會(huì)/美國(guó)生殖協(xié)會(huì)2003

12高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥

1、高雄激素的臨床表現(xiàn)（1）痤瘡：特點(diǎn)為復(fù)發(fā)性痤瘡（2）多毛：上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現(xiàn)毛發(fā)。（3）其他：禿頂、出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂增大等2、高雄激素血癥：總睪酮、或游離睪酮、或脫氫表雄酮升高。高雄臨床及生化PCO診斷標(biāo)準(zhǔn)陰道超聲較準(zhǔn)確:一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2－9mm的卵泡≥12個(gè)，和/或卵巢體積≥10cm3早卵泡期或無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)超聲檢查卵巢體積計(jì)算：0.5×長(zhǎng)×寬×厚（cm3）卵泡數(shù)目測(cè)量應(yīng)包括橫面與縱面掃描卵泡直徑＜10mm：橫徑與縱徑的平均數(shù)無(wú)排卵不育婦女占75％月經(jīng)稀發(fā)占87％多毛而健康的育齡婦女占16～22%有規(guī)律的排卵性月經(jīng)占94%閉經(jīng)占30～40％超聲診斷PCO的其他人群PCO≠PCOSPCOS排除標(biāo)準(zhǔn)是診斷PCOS必須條件甲狀腺疾病高PRL血癥遲發(fā)型腎上腺皮脂增生，21羥化酶缺乏癥柯興氏綜合征原發(fā)性卵巢功能減退或POF卵巢或腎上腺分泌T腫瘤功能性下丘腦閉經(jīng)其他：藥物性高T,特發(fā)性多毛月經(jīng)異常：測(cè)定FSH和E2水平，排除卵巢早衰和中樞性閉經(jīng)等測(cè)定甲狀腺功能，排除由于甲低所致月經(jīng)稀發(fā)高雄激素血癥或明顯的高雄激素臨床表現(xiàn)：排除非典型腎上腺皮質(zhì)增生（NCAH）（由于21-羥化化酶缺乏，測(cè)定17-羥孕酮水平）、柯興氏綜合征、分泌雄激素的卵巢腫瘤等泌乳素水平明顯升高：排除垂體微腺瘤，注意20%~35％PCOS的患者可有泌乳素輕度升高〝排除〞方法篩查代謝并發(fā)癥血糖血脂肝腎功PCOS治療調(diào)整月經(jīng)治療高雄激素血癥治療不育治療代謝綜合征預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥子宮內(nèi)膜癌高血壓、高血脂、糖尿病PCOS治療目的23治療目的:促使無(wú)排卵的患者達(dá)到排卵及獲得正常妊娠基礎(chǔ)治療

(1)生活方式調(diào)整(2)高雄激素血癥的治療(目前首選達(dá)英235)(3)胰島素抵抗的治療(二甲雙胍)促排卵治療(1)一線促排卵治療是CC,但其有弱的抗雌激素作用:影響宮頸黏液,精子不宜生存與穿透影響輸卵管蠕動(dòng)及子宮內(nèi)膜發(fā)育不利于胚胎著床可于近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素(2)二線促排卵治療包括:促性腺激素和腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)(3)體外受精--胚胎移植(IVF-ET)有生育要求患者的治療中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2007年6月第23卷第6期郁琦24無(wú)生育要求患者的治療

治療目的

近期目標(biāo):調(diào)經(jīng)、治療多毛和痤瘡、控制體重遠(yuǎn)期目標(biāo):預(yù)防糖尿病、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病生活方式調(diào)整:控制飲食,運(yùn)動(dòng)，戒煙戒酒口服避孕藥(達(dá)英35為首選)孕激素胰島素抵抗的治療—二甲雙胍中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2007年6月第23卷第6期郁琦控制體重和調(diào)整生活方式方法調(diào)整生活方式，適當(dāng)節(jié)制飲食堅(jiān)持長(zhǎng)期有效的體育鍛煉藥物和手術(shù)不作為主要的減肥方法要求在6個(gè)月內(nèi)減少原有體重的5%～10%

抗高雄治療地塞米松GnRH激動(dòng)劑

安體舒通醋酸環(huán)丙孕酮CPA非那甾胺

氟他胺

治療高雄:達(dá)英-35?更具優(yōu)勢(shì)卵巢來(lái)源的雄激素過多腎上腺來(lái)源的雄激素過多靶器官敏感性增加達(dá)英35?+++其他OC+--GnRH-a+--地塞米松-+-安體舒通--+1.LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,7:922.DavidA.Ehrmann,PolycysticOvarySyndrome,ThenewEnglandjournalofmedicine2005;352:1223-36達(dá)英-35?的多環(huán)節(jié)抗雄作用改善高雄激素血癥/體征建立規(guī)律月經(jīng)提高促排卵的效果EECPA目前具有最強(qiáng)抗雄激素作用的孕激素升高SHBG，降低游離睪酮水平抑制LH的釋放而減少雄激素分泌抑制p450c17/17-20裂解酶活性，減少雄激素合成在靶器官競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，阻斷外周雄激素的作用降低5a還原酶活性，減少雙氫睪酮的產(chǎn)生FalsettiL,GamberaA,TisiG.Efficacyofthecombinationethinyloestradiolandcyproteroneacetateonendocrine,clinicalandultrasonographicpropolycysticovariansyndrome.HumanReproduction,2001,16(1):36-42.達(dá)英-35?用法自然月經(jīng)或撤退出血的第1～5天服用如從第2－5天開始服用，有避孕需求的，需要在服藥的前7天內(nèi)加用屏障避孕法每日1片，連續(xù)服用21日停藥7日后重新開始用藥至少3～6個(gè)月，可重復(fù)使用達(dá)英35治療效果對(duì)內(nèi)分泌的療效

療程LH/FSHTA游離TDHTDHEADHEAS3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月及更長(zhǎng)達(dá)英35治療效果對(duì)臨床表現(xiàn)的療效

療程BMIWHR痤瘡F-G評(píng)分月經(jīng)周期3個(gè)月正常6個(gè)月正常9個(gè)月正常12個(gè)月及更長(zhǎng)幾乎治愈正常達(dá)英35治療效果對(duì)糖脂代謝的影響療程TCTGHDL-CLDL-CSHBGIGFBP-1APOaAPOb瘦素胰島素血糖3個(gè)月

6個(gè)月9個(gè)月達(dá)最大值12個(gè)月及更長(zhǎng)達(dá)英35治療效果對(duì)卵巢的療效療程卵巢體積卵泡數(shù)卵泡體積間質(zhì)密度

3個(gè)月

6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月恢復(fù)至正常大小及更長(zhǎng)達(dá)英35療效總結(jié)月經(jīng)周期、多毛、痤瘡LH、T、A、DHEA、DHEASSHBG、IGFBP-1及HDL-C

明顯改善

明顯降低副作用：TC、TG、WHR、BMI，胰島素升高

明顯升高胰島素增敏劑機(jī)制增強(qiáng)周圍組織對(duì)葡萄糖的攝入抑制肝糖產(chǎn)生并在受體后水平增強(qiáng)胰島素敏感性減少餐后胰島素分泌改善胰島素抵抗預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生胰島素增敏劑1994年:二甲雙胍

PCOS胰島素敏感性胰島素水平LH和TT和FTFSH和SHBG增進(jìn)自發(fā)排卵,促進(jìn)受孕胰島素增敏劑:二甲雙胍

肥胖高胰島素水平的PCOS瘦型或胰島素抵抗指數(shù)正常的PCOS二甲雙胍:增加排卵頻率劑量:1500mg/天PCOS高雄激素血癥我們推薦：聯(lián)合使用達(dá)英35+二甲雙胍有生育要求:推薦療程為3～6個(gè)月暫無(wú)生育要求:推薦療程為12個(gè)月甚至更長(zhǎng)有生育要求者開始促排卵治療時(shí)間無(wú)高雄，無(wú)IR:直接促排卵高雄：抗高雄后促排卵高INS:抗高INS后促排卵CC抵抗：二線促排卵42促排卵治療誘導(dǎo)排卵的方案超促排卵的方案43獲得單一成熟卵泡

無(wú)排卵病人

PCO(WHOtypeII)

WHOtypeIIUI獲得多個(gè)成熟卵泡

IVF誘導(dǎo)排卵OI控制性超促排卵方案(COH)最大限度避免多胎妊娠、OHSS當(dāng)?shù)玫?個(gè)以上優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)，應(yīng)取消周期當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑>18mm時(shí)，注射HCG避免OHSS當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑>18mm時(shí)，注射HCG促排卵方案主要目的及原則：44促排卵治療（1）--CC枸櫞酸氯米芬（clomiphenecitrate,CC)1957年合成1960年臨床試驗(yàn)1967年美國(guó)應(yīng)用類雌激素作用抗雌激素作用

CC藥物特點(diǎn)非甾體三苯乙烯衍生物結(jié)構(gòu)與乙烯雌酚相似兩種同分異構(gòu)體:順式（zuclomiphene）t1/25-7d反式（enclomiphene）t1/2<24h中國(guó)市售CC為順、反式異構(gòu)體混合物t1/25den是主要具有生物活性的異構(gòu)體

CCCC作用機(jī)理CC與雌激素受體結(jié)合具有弱雌和抗雌作用主要作用部位：下丘腦。阻斷雌激素對(duì)下丘腦—垂體軸的負(fù)反饋?zhàn)饔谩鶪nRH釋放頻率↑→FSH和LH脈沖頻率↑→排卵CC對(duì)垂體呈弱雌活性：可直接增加Gn分泌；增強(qiáng)垂體對(duì)GnRH反應(yīng)性CC直接作用于卵巢，在雌激素缺乏時(shí)，增強(qiáng)顆粒細(xì)胞FSH誘導(dǎo)的LH受體生成;相反，在雌激素存在時(shí)，干擾LH受體生成→抑制顆粒細(xì)胞P生成CC對(duì)子宮、宮頸、陰道產(chǎn)生抗雌作用，干擾孕卵的植入和精子輸送CC用法

月經(jīng)第2-5天起CC50mg/d×5天

每一劑量確實(shí)無(wú)效才可以加量需逐漸加量100mg或150mg

如果仍無(wú)效可應(yīng)用克羅米酚延長(zhǎng)法即月經(jīng)第2-5天起服用克羅米酚150mg×7或9天48CC促排卵效果當(dāng)出現(xiàn)LH峰，或優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)到18～20mm時(shí)，加用HCG5000-10000IU肌肉注射排卵率高60～80％妊娠率低11～56％連用4-6周期？使用多個(gè)周期的CC促排卵后，再使用FSH促排卵，妊娠率顯著低于前幾個(gè)周期直接使用FSH促排卵的病人，建議CC周期不要超過3個(gè)FERTILITYANDSTERILITYVOL.81,NO.3,MARCH200449CC高排卵率低妊娠率的原因可致宮頸粘液分泌減少，影響精子通過解決方法：人工授精（IUI）子宮內(nèi)膜發(fā)育不良而影響受孕解決方法：加用雌激素使用促性腺激素或芳香化酶抑制劑減少CC用量加用阿司匹林導(dǎo)致部分PCOS病人黃體功能不全（5%）解決方法：黃體支持

50促排卵治療（2）--來(lái)曲唑芳香化酶抑制劑（Aromataseinhibitors，AI）芳香化酶抑制劑用于絕經(jīng)期婦女乳腺癌治療第一次用于促排卵的報(bào)道是2001年芳香化酶抑制效應(yīng)Letrozole作用機(jī)理卵巢顆粒細(xì)胞T分泌增加卵泡對(duì)FSH敏感性增加卵巢顆粒細(xì)胞E2分泌減少垂體負(fù)反饋抑制減弱Gn分泌增加CCLetrozole作用部位下丘腦垂體ER受體耗竭抑制周圍組織雄激素轉(zhuǎn)換成雌激素臨床應(yīng)用時(shí)間1961年2001年作用時(shí)間30d48~78h抗雌效應(yīng)有無(wú)CC與來(lái)曲唑特點(diǎn)比較53用法：D3-5天起2.5-5mg/d×5d，或加HMG75IU/d優(yōu)勢(shì)：對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)及宮頸粘液無(wú)明顯影響安全性：超適應(yīng)癥用藥致畸的風(fēng)險(xiǎn)在小鼠促排卵試驗(yàn)得到證實(shí)用于人體孕期的致畸效果也是明確的孕期禁用來(lái)曲唑用法生殖與避孕第29卷第9期Vol.29,No.92009年9月54促排卵治療（3）--促性腺激素二線促排卵治療—hMG或FSH適應(yīng)征:CC抵抗具備超聲和激素的監(jiān)測(cè)條件具有治療OHSS和減胎技術(shù)的醫(yī)院55閾值理論強(qiáng)調(diào)了FSH水平短暫地超越某特定濃度(閾值)之上的重要意義。對(duì)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇而言，時(shí)間(FSH水平升高的時(shí)間段)和劑量(FSH水平升高的幅度)同等重要！1.BartC.J.M.Fauser&ArneM.VanHeusden.1997，Manipulationofhumanovarianfunction:physiologicalconceptsandclinicalconsequences.EndocrineReviews.18（1）:71-105

在臨床上可以通過調(diào)整FSH起始劑量、維持劑量及用藥時(shí)間來(lái)控制卵泡發(fā)育成熟的數(shù)量，達(dá)到促單個(gè)或多個(gè)卵泡成熟的目的。正常排卵機(jī)制

需要不超過閾值的外源性FSH觸發(fā)和維持卵泡發(fā)育促性腺激素給藥天數(shù)FSH水平閾值FSH窗FSH劑量37.5-75IU/d+37.5IU/d劑量增加直至卵巢反應(yīng)低劑量FSH方案理論基礎(chǔ)——閾值理論緩慢低劑量FSH遞增方案3172475IU/d+37.5IU/d+37.5IU/d開始注射FSH周期天數(shù)依據(jù)卵泡發(fā)育情況每7天劑量遞增37.5IU/d經(jīng)B超監(jiān)測(cè)若卵泡<10mm則當(dāng)日增加劑量當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡≥16mm時(shí)注射hCGOHSS降至接近“0”水平，多胎妊娠率降至最低6%

PCOS低劑量FSH方案誘導(dǎo)排卵80706050403020100發(fā)生率(%)69.0%單卵泡發(fā)生率OHSS發(fā)生率多胎率0.14%5.7%59PCOS促排卵的特點(diǎn)

長(zhǎng)期卵泡選擇（selection