皮膚藥物反應(yīng)課件精美版

藥源性皮膚病又稱藥疹，是指藥物通過各種途徑（口服、肌注、靜注、靜滴、灌腸等）進(jìn)入人體后所引起的皮膚、粘膜為主的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。嚴(yán)重者出現(xiàn)全身性綜合癥的并發(fā)癥，常伴有肝、腎、血液、胃腸功能異?；驌p害，甚至死亡；也可出現(xiàn)單純皮膚的局部反應(yīng)。藥源性皮膚病又稱藥疹，是指藥物通過各種途徑（口服、肌注、靜注1幾乎所有藥均可引起各種不同的藥疹。如：頭孢菌素類與青霉素類均可引起斑疹或斑丘類皮疹。細(xì)胞毒藥物引起脫發(fā)、蕁麻疹、毒性青皮壞死、光敏性皮炎及口腔炎等?？癸L(fēng)濕藥種類多均引起光敏性皮炎、蕁麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎。幾乎所有藥均可引起各種不同的藥疹。如：2利福平、硫甲丙脯酸可引起斑丘疹、蕁麻疹及紅斑性天皰瘡。β-阻滯劑普萘洛爾等長期用出現(xiàn)銀屑病樣皮疹，部分伴掌跖角化過度，還可引起濕疹、苔蘚樣疹等。利福平、硫甲丙脯酸可引起斑丘疹、蕁麻疹及紅斑性天皰瘡。3皮膚藥物反應(yīng)病因引起藥疹的藥主要有4類：磺胺藥（占21.6%）、解熱鎮(zhèn)痛藥(占14.3%)、抗生素(占12.3%)及鎮(zhèn)靜安眠藥（占11%），總計占致病藥物的近60%。近年發(fā)生率有變化，如磺胺藥藥疹明顯減少，僅復(fù)方SMZ一種；抗痛風(fēng)藥別嘌呤醇躍居首位；抗生素中以頭孢菌素類為主。皮膚藥物反應(yīng)病因引起藥疹的藥主要有4類：磺胺藥（占21.6%4皮膚藥物反應(yīng)病因近年，報導(dǎo)較多有噻嗪類藥物、非類固醇抗炎劑、氯丙嗪、卡馬西平、免疫抑制劑、抗癌藥物、生物制品以及中草藥特別是一些中成藥。皮膚藥物反應(yīng)病因近年，報導(dǎo)較多有噻嗪類藥物、非類固醇抗炎劑、5影響因素除直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機(jī)制外，以下幾方面的因素在藥物反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中也往往直到一定作用。1用藥情況⑴濫用：多數(shù)是由于醫(yī)師用藥原則掌握不嚴(yán)，隨意投藥。還有一部分是由于患者一知半解地應(yīng)用自備藥物或自購藥物服用而引起藥物反應(yīng)。影響因素除直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機(jī)制外，以下幾6⑵錯用：醫(yī)生開錯處方，或藥房發(fā)錯藥，或患者錯服藥物，屬偶然事件。⑶服藥自殺：這是極少見現(xiàn)象。⑷用藥劑量：用藥劑量過大，可引起嚴(yán)重甚至死亡。但有時正常劑量也可出現(xiàn)藥物反應(yīng)，這與不同個體對藥物的吸收、代謝和排泄速度不同有關(guān)，特別是老年患者更應(yīng)密切注意。⑵錯用：醫(yī)生開錯處方，或藥房發(fā)錯藥，或患者錯服藥物，屬偶然事7這類非多肽類分子主要包括脂質(zhì)體、粘多糖、金屬、藥物等。對無法進(jìn)食者可用鼻飼。在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中，細(xì)胞因子是原動力之一，可引起輔助性T細(xì)胞亞型TH1/TH2平衡改變，而TH亞群之間的比例將決定處于變態(tài)反應(yīng)發(fā)展過程中的患者的臨床表現(xiàn)。通過增加谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)可保護(hù)HIV感染患者的淋巴細(xì)胞免受藥物代謝產(chǎn)物的毒性作用、藥物氧化作用增強(qiáng)或抗氧化能力降低時可增加HIV患者藥物反應(yīng)發(fā)生率。⑽重用致敏藥物：如患者對某一種藥物已發(fā)生過敏而以后再重復(fù)應(yīng)用可發(fā)生更為嚴(yán)重的反應(yīng)。同時MHC-類分子表達(dá)上調(diào)，藥物被提呈，這表明藥物特異性CD4+T細(xì)胞可能通過殺死角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)藥疹發(fā)生?？谇患按讲空衬p害常妨礙進(jìn)食，可用復(fù)方硼砂液含漱，日數(shù)次，外搽粘膜潰瘍膏或珠黃散、錫類散等。有一定價值，但對預(yù)防藥疹的發(fā)生意義不大。①醫(yī)生的疏忽，未了解患者過去的藥物反應(yīng)史；需根據(jù)病情輕重采取不同措施。蕁麻疹型藥疹1多見中、老年男性。某一特定因素如接觸藥物或感染病毒，可能對疾病的發(fā)生是必須的，但仍需要蓄積達(dá)到一定閾值以及其他一些致病因素存在。紫癜型藥疹初次用藥4～20日，平均8～9日；60年代初期發(fā)現(xiàn)肼屈嗪引起紅斑狼瘡樣反應(yīng)后，迄今有50多種藥可引起。尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)6自限性病程，一般不超過4周。⑸用藥療程；急性病癥，用藥時間一般不長，即使所用藥物毒性較強(qiáng)，其危害性也可能較少。但慢性病癥，特別象癌腫患者，所用抗癌藥物療程較長，往往發(fā)生藥物的積蓄作用，產(chǎn)生毒性產(chǎn)生。當(dāng)然，也有些藥物如安眠藥、鎮(zhèn)靜劑等，在長期重復(fù)應(yīng)用可引起藥癮作用。這類非多肽類分子主要包括脂質(zhì)體、粘多糖、金屬、藥物等。⑸用藥8⑹用藥種類過多：對于有過敏體質(zhì)，一般用藥種類越多，發(fā)生反應(yīng)的機(jī)會亦越多。這可能是由于藥物之間的交叉反應(yīng)，或協(xié)同作用所致。⑺用藥途徑：一般認(rèn)為藥物通過注射比口服較易引起反應(yīng)。外用抗原性強(qiáng)的藥膏，如磺胺、四環(huán)素軟膏等吸收后藥物反應(yīng)率亦遠(yuǎn)高于口服者。外用硼酸溶液濕敷因藥物吸收過量引起嬰兒死亡的事例早有報告。孕婦或哺乳期婦女服用的藥物，可進(jìn)入胎兒或嬰兒體內(nèi)引起反應(yīng)。⑹用藥種類過多：對于有過敏體質(zhì)，一般用藥種類越多，發(fā)生反應(yīng)的9⑻交叉過敏：很多在結(jié)構(gòu)上有共同之處的藥物，例如含有共同苯胺核心的磺胺藥、普魯卡因、對氨水楊酸等均可引起相同的反應(yīng)，稱之為交叉過敏。這種反應(yīng)在第一次用藥10小時左右即可發(fā)生，而不需要經(jīng)過4～5日以上的潛伏期。⑼注射器不潔：不潔的注射器、針頭、針筒、藥瓶、皮管等均可能由于將某些致熱原帶入體內(nèi)引起不良反應(yīng)。⑻交叉過敏：很多在結(jié)構(gòu)上有共同之處的藥物，例如含有共同苯胺核10待體溫恢復(fù)正常皮疹大部分消退及血象正常時，逐漸遞減激素用量直至改用強(qiáng)的松或地塞米松口服。3以后皮疹增多擴(kuò)大，相互融合，可累及整個皮膚，酷似猩紅熱。特異性IgE抗體介導(dǎo)（Ⅰ型）或免疫復(fù)合物引起（Ⅲ型）；早期急性階段，皮損可用大量撲粉或爐甘石洗劑，以保護(hù)皮膚和消炎、消腫。對過敏體質(zhì)，特別是曾發(fā)生過某種藥物過敏者，在選擇治療藥物時，更要謹(jǐn)慎從事。麻疹樣/猩紅熱樣疹環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜但對患者隨機(jī)使用沙利度胺(TNF抑制劑)后患者死亡率增加，這可能是由于TNF的作用存在雙重性，一方面誘導(dǎo)損傷，另一方面啟動修復(fù)機(jī)制并促進(jìn)增生。除直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機(jī)制外，以下幾方面的因素在藥物反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中也往往直到一定作用。細(xì)胞因子在藥疹中的作用

細(xì)胞因子包括

多種白細(xì)胞介素(IL)因子

腫瘤壞死因子(TNF)以及IFN等①醫(yī)生的疏忽，未了解患者過去的藥物反應(yīng)史；由藥物反應(yīng)發(fā)病率高，嚴(yán)重者可致死亡，故重視預(yù)防有重要的意義，如醫(yī)生和病人不濫用藥，可顯著減少。4劃痕試驗(yàn)對變應(yīng)性患者有診斷價值。6自限性病程，一般不超過4周。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)：易激動、頭暈頭痛、失眠等；⑶服藥自殺：這是極少見現(xiàn)象。固定性紅斑（固定疹）臨床特點(diǎn)近來的研究發(fā)現(xiàn)HIV感染與非感染者，其細(xì)胞對藥物氧化代謝產(chǎn)物的毒性有較高的易感性；這可能是由于藥物之間的交叉反應(yīng)，或協(xié)同作用所致。這可能是由于藥物之間的交叉反應(yīng)，或協(xié)同作用所致。皮質(zhì)類固醇型反應(yīng)臨床特點(diǎn)（二）支持療法給患者以有利的條件，避免不利因素，以期順利地渡過其自限性的病程，如臥床休息、飲食富于營養(yǎng)，保持適宜冷暖環(huán)境，預(yù)防繼發(fā)感染等。⑽重用致敏藥物：如患者對某一種藥物已發(fā)生過敏而以后再重復(fù)應(yīng)用可發(fā)生更為嚴(yán)重的反應(yīng)。致敏藥物的重用通常是由于：①醫(yī)生的疏忽，未了解患者過去的藥物反應(yīng)史；②患者未主動告訴醫(yī)生藥物過敏史；③用了可發(fā)生交叉過敏的藥物；④個別處于高敏狀態(tài)的藥疹患者，容易對本來不敏感的藥發(fā)生過敏反應(yīng)。待體溫恢復(fù)正常皮疹大部分消退及血象正常時，逐漸遞減激素用量直112機(jī)體情況⑴性別：藥物反應(yīng)男女均可發(fā)生，但男略多于女（3∶2）。由于性別上的差異，雌性激素、灰黃霉素可引起男性乳房發(fā)育，而雄性激素會引起女性患者的男性化。⑵年齡：兒童除對麻醉劑較成人敏感外，對一般藥物有較大的耐受性。兒童對藥物的過敏反應(yīng)亦較少見。2機(jī)體情況12⑶特異質(zhì)反應(yīng)：即不是通過免疫機(jī)理發(fā)生的一種對藥物的異常反應(yīng)。發(fā)生原因不明。⑷遺傳因素：如具有遺傳過敏體質(zhì)的患者，對青霉素類藥物有發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的潛在危險性。⑸過敏或變應(yīng)性體質(zhì)：大多數(shù)藥物反應(yīng)是發(fā)生在具有一定的過敏性體質(zhì)的患者。⑶特異質(zhì)反應(yīng)：即不是通過免疫機(jī)理發(fā)生的一種對藥物的異常反應(yīng)。13藥疹發(fā)病機(jī)制概述藥疹發(fā)病機(jī)制概述141藥疹的影響因素

藥疹是皮膚科常見急癥，多數(shù)起病較急，癥狀較重，伴有發(fā)熱、心、肺、肝、腎等內(nèi)臟的損害，甚至導(dǎo)致死亡；因此，了解藥疹的發(fā)病機(jī)制對于保護(hù)患者和促進(jìn)對這些有潛在生命危險的藥物反應(yīng)的控制是至關(guān)重要的。1藥疹的影響因素

藥疹是皮膚科常見急癥，多數(shù)起病較急，癥狀15影響藥疹發(fā)病機(jī)制的因素決定了藥疹的發(fā)生，臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸。影響藥物過敏反應(yīng)的因素主要是藥物的化學(xué)性質(zhì)，機(jī)體自身的過敏體質(zhì)或變應(yīng)性體質(zhì)，原有疾病作用，藥理遺傳學(xué)因素等。

上述諸多因素中沒有一個因素對每個個體均發(fā)生作用，僅一小部分接觸致敏藥物的患者會產(chǎn)生特異性反應(yīng)。影響藥疹發(fā)病機(jī)制的因素決定了藥疹的發(fā)生，臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸。影響16某一特定因素如接觸藥物或感染病毒，可能對疾病的發(fā)生是必須的，但仍需要蓄積達(dá)到一定閾值以及其他一些致病因素存在。因而，病因?qū)W的研究主要在于前因和后果之間關(guān)聯(lián)的概率問題。如在大多數(shù)人種中，50%個體為慢性乙酰化型，應(yīng)用與超敏綜合征相關(guān)的藥物如抗驚厥藥、磺胺類藥后，由于這些個體缺乏其他影響因子或有保護(hù)因子的存在，故該類疾病的發(fā)生較少。某一特定因素如接觸藥物或感染病毒，可能對疾病的發(fā)生是必須的，17影響因素的相互作用決定個體對藥物的耐受力和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。一些藥物能降低患者對藥物代謝產(chǎn)物的解毒功能，或增強(qiáng)患者對藥物代謝產(chǎn)物的易感性；營養(yǎng)缺乏或其他原因引起的抗氧化物質(zhì)喪失，可導(dǎo)致機(jī)體對藥物氧化代謝后產(chǎn)物的防御能力下降；藥理遺傳學(xué)改變引起一些酶缺乏，使機(jī)體對藥物代謝產(chǎn)物的解毒力下降；病毒感染以及其他一些疾病可改變機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，提高免疫系統(tǒng)的敏感性。影響因素的相互作用決定個體對藥物的耐受力和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。一18值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹，其發(fā)生率低，且臨床表現(xiàn)與激素治療的原發(fā)病表現(xiàn)相似，其機(jī)制為類固醇作為半抗原與其它大分子物質(zhì)結(jié)合成免疫復(fù)合體導(dǎo)致免疫應(yīng)答，有人認(rèn)為其大劑量快速注入，可直接作用心臟，導(dǎo)致心血管反應(yīng)。值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹，其發(fā)生率低192病毒對藥疹的影響

病毒感染與藥物的相互作用是一些醫(yī)源性疾病的主要發(fā)病機(jī)制之一。病毒感染可增加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率，感染性單核細(xì)胞增多癥患者使用阿莫西林常導(dǎo)致藥疹發(fā)作，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者使用磺胺類藥可引起皮膚過敏性疾病，而在非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒感染緩解后或人類免疫缺陷病毒(HIV)患者免疫狀態(tài)改善后，使用相同的藥物不會導(dǎo)致藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。2病毒對藥疹的影響

病毒感染與藥物的相互作用是一些醫(yī)源性疾病20其原因可能為病毒感染患者其免疫系統(tǒng)受到大量刺激而興奮性增高或r-干擾素(r-IFN)高水平表達(dá)使免疫調(diào)節(jié)失控，導(dǎo)致在專職的或非專職的抗原提呈細(xì)胞(如角質(zhì)細(xì)胞)中的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類分子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)藥物半抗原的遞呈，從而引起藥物變態(tài)反應(yīng)增加。此外病毒感染患者藥物代謝發(fā)生改變，氧化作用加強(qiáng)也是導(dǎo)致藥疹增多的重要因素。其原因可能為病毒感染患者其免疫系統(tǒng)受到大量刺激而興奮性增高或21在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中，細(xì)胞因子是原動力之一，可引起輔助性T細(xì)胞亞型TH1/TH2平衡改變，而TH亞群之間的比例將決定處于變態(tài)反應(yīng)發(fā)展過程中的患者的臨床表現(xiàn)。④局部外搽含有樟腦或薄荷的爐甘石洗劑或撲粉，一日多次，以止癢、散熱、消炎，一般一周左右可痊愈。改變前列腺素代謝，促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒。⑸過敏或變應(yīng)性體質(zhì)：大多數(shù)藥物反應(yīng)是發(fā)生在具有一定的過敏性體質(zhì)的患者。對無法進(jìn)食者可用鼻飼。2與紅斑狼瘡不同之處在于發(fā)熱、管型尿、血尿引起，在癥狀消失后，實(shí)驗(yàn)室陽性可持續(xù)存在數(shù)月以至數(shù)年。3皮疹重：剝脫性皮炎、大皰性表皮壞死松解、重癥多形紅斑(77%)。有滲液，可用生理鹽水或3%硼酸溶液濕敷，每日更換4～6次，待干燥后改用0.病毒感染可增加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率，感染性單核細(xì)胞增多癥患者使用阿莫西林常導(dǎo)致藥疹發(fā)作，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者使用磺胺類藥可引起皮膚過敏性疾病，而在非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒感染緩解后或人類免疫缺陷病毒(HIV)患者免疫狀態(tài)改善后，使用相同的藥物不會導(dǎo)致藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。1分變應(yīng)性及非變應(yīng)性兩類：藥疹的臨床表現(xiàn)多種多樣部分CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞以分泌r-IFN為主，表明其在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。1多見中、老年男性。類型較多，茲擇其要者分述如下：6自限性病程，一般不超過4周。非變應(yīng)性：阿斯匹林、顯影劑等。嚴(yán)重者出現(xiàn)全身性綜合癥的并發(fā)癥，常伴有肝、腎、血液、胃腸功能異?；驌p害，甚至死亡；因而，病因?qū)W的研究主要在于前因和后果之間關(guān)聯(lián)的概率問題。4復(fù)發(fā)，通常仍在原處發(fā)作，與前一次留下的色素斑完全或部分重疊，且常較前一次擴(kuò)大、增多。環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜由于性別上的差異，雌性激素、灰黃霉素可引起男性乳房發(fā)育，而雄性激素會引起女性患者的男性化。綜上，藥疹的形成是一個多因素。近來的研究發(fā)現(xiàn)HIV感染與非感染者，其細(xì)胞對藥物氧化代謝產(chǎn)物的毒性有較高的易感性；通過增加谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)可保護(hù)HIV感染患者的淋巴細(xì)胞免受藥物代謝產(chǎn)物的毒性作用、藥物氧化作用增強(qiáng)或抗氧化能力降低時可增加HIV患者藥物反應(yīng)發(fā)生率。在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中，細(xì)胞因子是原動力之一，可引起輔助性T細(xì)22近來的研究發(fā)現(xiàn)人皰疹病毒-6(HHV-6)時發(fā)現(xiàn)，感染HHV-6伴發(fā)藥物超敏反應(yīng)的患者，在皮疹發(fā)生過程中，外周血中HHV-6病毒IgG抗體效價升高，通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和原位雜交技術(shù)檢測可知患者皮損組織中有HHV-6病毒存在，提示HHV-6病毒感染可激活或促進(jìn)藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生；但其機(jī)制目前尚不清楚。近來的研究發(fā)現(xiàn)人皰疹病毒-6(HHV-6)時發(fā)現(xiàn)，感染HHV233T淋巴細(xì)胞在藥疹中的作用

特異性T淋巴細(xì)胞在藥物變態(tài)反應(yīng)中的作用一直是個有爭議的問題，一般認(rèn)為參與藥物變態(tài)反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞僅能識別蛋白多肽，而不識別藥物或半抗原；此外，盡管充分的資料證明T巴細(xì)胞在各種變態(tài)反應(yīng)的皮膚病灶中有浸潤，但病灶中T細(xì)胞的功能尚不明確。3T淋巴細(xì)胞在藥疹中的作用

特異性T淋巴細(xì)胞在藥物變態(tài)反應(yīng)24近來的研究發(fā)現(xiàn)自然產(chǎn)生或人工合成的低分子量非多肽類物質(zhì)也能被T細(xì)胞識別，AB+T細(xì)胞和CD+T細(xì)胞均參與對非多肽類抗原的識別；這類非多肽類分子主要包括脂質(zhì)體、粘多糖、金屬、藥物等。近來的研究發(fā)現(xiàn)自然產(chǎn)生或人工合成的低分子量非多肽類物質(zhì)也能被25近來的研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞能直接識別半抗原，他們將三硝基酚(TNP)偶合在免疫抗原肽上，由MHC或類分子提呈，TNP特異性T細(xì)胞可識別這些被多肽修飾的半抗原。一些化學(xué)活性藥物如B-內(nèi)酰胺類抗生素能通過共價鍵直接修飾蛋白質(zhì)和多肽，形成新的抗原決定簇，產(chǎn)生自體多肽免疫抗原。近來的研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞能直接識別半抗原，他們將三硝基酚(TNP26多數(shù)藥物有通過藥代反應(yīng)產(chǎn)生的代謝中間產(chǎn)物能起半抗原作用，從而具有免疫原性。還有部分藥物如利多卡因、磺胺能直接與MHC-多肽復(fù)合體和T細(xì)胞抗原受體TCR以非共價形式結(jié)合，雖然這種結(jié)合很不穩(wěn)定，但足以刺激T細(xì)胞克隆形成。多數(shù)藥物有通過藥代反應(yīng)產(chǎn)生的代謝中間產(chǎn)物能起半抗原作用，從而27近來的研究發(fā)現(xiàn)青霉素、頭孢菌素等藥物引起的藥疹患者外周血淋巴細(xì)胞，用相應(yīng)藥物刺激淋巴細(xì)胞增殖，而后對其克隆化，發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞克隆為CD4+和CD8+，還有少數(shù)為TCR，均表達(dá)HLA-DR抗原，并受MHC限制，其中大部分藥物特異性克隆為CD4+表現(xiàn)型，可分泌大量的IL-4、IL-5；部分CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞以分泌r-IFN為主，表明其在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，CD4T細(xì)胞通過INF作用使角質(zhì)細(xì)胞處于預(yù)激活狀態(tài)，而后殺死自身角質(zhì)細(xì)胞；同時MHC-類分子表達(dá)上調(diào)，藥物被提呈，這表明藥物特異性CD4+T細(xì)胞可能通過殺死角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)藥疹發(fā)生。近來的研究發(fā)現(xiàn)青霉素、頭孢菌素等藥物引起的藥疹患者外周血淋巴28細(xì)胞因子在藥疹中的作用

細(xì)胞因子包括

多種白細(xì)胞介素(IL)因子

腫瘤壞死因子(TNF)以及IFN等細(xì)胞因子在藥疹中的作用

細(xì)胞因子包括

多種白細(xì)胞介素(IL)29在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中，細(xì)胞因子是原動力之一，可引起輔助性T細(xì)胞亞型TH1/TH2平衡改變，而TH亞群之間的比例將決定處于變態(tài)反應(yīng)發(fā)展過程中的患者的臨床表現(xiàn)。反之，TH1/TH2也是通過分泌和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)來影響免疫應(yīng)答過程，TH1克隆可產(chǎn)生IL-2、r-IFN及TNF-B，TH2產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6和IL-13，兩者還共同表達(dá)一些細(xì)胞因子如TNF-A。在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中，細(xì)胞因子是原動力之一，可引起輔助性T細(xì)30TNF對T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞有刺激作用，使其功能增強(qiáng)，并與多種細(xì)胞因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等有協(xié)同作用。有人認(rèn)為TNF是細(xì)胞凋亡的主要中間介導(dǎo)物質(zhì)，可導(dǎo)致患者表皮壞死脫落。但對患者隨機(jī)使用沙利度胺(TNF抑制劑)后患者死亡率增加，這可能是由于TNF的作用存在雙重性，一方面誘導(dǎo)損傷，另一方面啟動修復(fù)機(jī)制并促進(jìn)增生。TNF在炎癥早期損傷組織，而在后期則起修復(fù)作用并抑制組織繼續(xù)壞死。TNF對T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)31因此，TNF抑制劑在疾病后期抑制了TNF的有益作用，導(dǎo)致患者死亡率升高。細(xì)胞因子在炎癥過程中釋放，有可能影響藥物氧化代謝反應(yīng)，使有毒性的代謝中間產(chǎn)物增多，誘發(fā)藥物變態(tài)反應(yīng)。r-IFN可誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物代謝酶黃嘌呤醇，從而改變P450酶水平。因此，TNF抑制劑在疾病后期抑制了TNF的有益作用，導(dǎo)致患者32在發(fā)生藥物變態(tài)反應(yīng)患者的皮損組織中有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，說明嗜酸性粒細(xì)胞在局部病灶具有直接毒性作用IL-5主要作用是發(fā)展、分化、聚集和激活、保存嗜酸性粒細(xì)胞。在變態(tài)反應(yīng)早期血清中IL-5于嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)高峰之前一過性升高，表明IL-5并非由嗜酸性粒細(xì)胞合成，其來自被激活的淋巴細(xì)胞，并能激活嗜酸性粒細(xì)胞，在病灶中則起趨化因子的作用。在發(fā)生藥物變態(tài)反應(yīng)患者的皮損組織中有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，說33嚴(yán)重者出現(xiàn)全身性綜合癥的并發(fā)癥，常伴有肝、腎、血液、胃腸功能異?；驌p害，甚至死亡；8個別病例可伴發(fā)多形紅斑樣、蕁麻疹樣或麻疹樣紅斑。8病死率25～40％。①前驅(qū)期，表現(xiàn)為短暫性皮疹，如局限于胸、腹或股部的對稱性紅斑，自覺瘙癢，或伴發(fā)熱，此為警告癥狀，若此時即停藥可能避免發(fā)病。7凡已發(fā)生過敏性藥物反應(yīng)者，都應(yīng)發(fā)給藥物禁忌卡，注明致敏藥物名稱及反應(yīng)類型，以供復(fù)診時參考。對無法進(jìn)食者可用鼻飼。②有一定的潛伏期環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜近來的研究發(fā)現(xiàn)HIV感染與非感染者，其細(xì)胞對藥物氧化代謝產(chǎn)物的毒性有較高的易感性；抗生素中以頭孢菌素類為主。部分CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞以分泌r-IFN為主，表明其在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。6紅斑消退后常留下紫褐色色素斑，多年不退盡，具有診斷價值。在處理重癥藥疹中存在的問題往往是出在激素的用量或用法不當(dāng)方面，如開始劑量太小或以后減量太快。4皮疹呈泛發(fā)、對稱分布(固定性紅斑例外)，其數(shù)量及色澤鮮艷。當(dāng)然，也有些藥物如安眠藥、鎮(zhèn)靜劑等，在長期重復(fù)應(yīng)用可引起藥癮作用。也可出現(xiàn)單純皮膚的局部反應(yīng)。尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)由于大量抗生素、皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑的應(yīng)用，常引起體內(nèi)環(huán)境平衡擾亂和菌群失調(diào)，出現(xiàn)真菌病例反應(yīng)，表現(xiàn)為白念珠菌、麯菌或皮膚癬菌感染，前兩者可有胃腸道、肺或其他內(nèi)臟感染，可同時累及多個臟器。值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹，其發(fā)生率低，且臨床表現(xiàn)與激素治療的原發(fā)病表現(xiàn)相似，其機(jī)制為類固醇作為半抗原與其它大分子物質(zhì)結(jié)合成免疫復(fù)合體導(dǎo)致免疫應(yīng)答，有人認(rèn)為其大劑量快速注入，可直接作用心臟，導(dǎo)致心血管反應(yīng)。值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹，其發(fā)生率低，且臨床表現(xiàn)與激素治療的原發(fā)病表現(xiàn)相似，其機(jī)制為類固醇作為半抗原與其它大分子物質(zhì)結(jié)合成免疫復(fù)合體導(dǎo)致免疫應(yīng)答，有人認(rèn)為其大劑量快速注入，可直接作用心臟，導(dǎo)致心血管反應(yīng)。（二）其他類型藥疹及藥物反應(yīng)5不同程度的局部及全身癥狀。綜上，藥疹的形成是一個多因素。多途徑的復(fù)雜過程，通過對其發(fā)病機(jī)制的逐步了解，可為藥疹的臨床診斷、治療以及預(yù)防提供思路。嚴(yán)重者出現(xiàn)全身性綜合癥的并發(fā)癥，常伴有肝、腎、血液、胃腸功能34皮膚藥物反應(yīng)(CDR)的類型

類型多。幾無特異性，同一種藥物可致不同表現(xiàn)，同一型表現(xiàn)可因不同藥物所致。CDR的類型眾多，比較常見或重要的如下：皮膚藥物反應(yīng)(CDR)的類型35CDR（1）固定性紅斑麻疹樣/猩紅熱樣疹蕁麻疹/血管性水腫多形紅斑環(huán)形紅斑結(jié)節(jié)紅斑紫癜玫瑰糠疹樣疹濕疹樣疹重癥多形紅斑大皰性表皮壞死松解剝脫性皮炎/紅皮病光敏性藥疹苔蘚樣疹CDR（1）固定性紅斑玫瑰糠疹樣疹36CDR（2）痤瘡樣疹溴疹碘疹膿皰疹血管炎血清病型反應(yīng)過敏綜合征嗜酸粒細(xì)胞增高肌痛綜合征注射局部反應(yīng)藥物性色素異常藥物性毛發(fā)變化藥物性甲變化皮質(zhì)激素反應(yīng)細(xì)胞因子反應(yīng)治療休克型反應(yīng)治療矛盾型反應(yīng)藥物誘發(fā)某些皮膚病樣反應(yīng)（天皰瘡及類天皰瘡、假性淋巴瘤、假性卟啉?。┛谇徽衬げ∽僀DR（2）痤瘡樣疹皮質(zhì)激素反應(yīng)37皮膚藥物反應(yīng)診斷鑒于藥物反應(yīng)范圍廣泛，表現(xiàn)復(fù)雜，且多于特異性，要確定診斷有時比較困難。對于藥疹的診斷，目前仍以臨床病史為主要依據(jù)，再結(jié)合皮疹表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，并除外其他疾病的可能性，進(jìn)行綜合分析判斷。皮膚藥物反應(yīng)診斷鑒于藥物反應(yīng)范圍廣泛，表現(xiàn)復(fù)雜，且多于特異性38皮膚藥物反應(yīng)診斷實(shí)驗(yàn)室檢查方面，發(fā)皮膚劃痕、皮內(nèi)試驗(yàn)常以檢測患者對青霉素或碘化物有無敏感性，對防止過敏性休克反應(yīng)有一定價值，但對預(yù)防藥疹的發(fā)生意義不大。體外試驗(yàn)以淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)及放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)等已用于致敏原的檢測，但僅對部分藥物可靠，在有條件情況下可采用，有一定參考價值。皮膚藥物反應(yīng)診斷實(shí)驗(yàn)室檢查方面，發(fā)皮膚劃痕、皮內(nèi)試驗(yàn)常以檢測39皮膚藥物反應(yīng)診斷診斷依據(jù)①有明確的用藥史②有一定的潛伏期③除固定型藥疹外，皮疹多對稱分布，顏色鮮紅④瘙癢明顯⑤排除與皮疹相似的其他皮膚病及發(fā)疹性傳染病皮膚藥物反應(yīng)診斷診斷依據(jù)40研究還發(fā)現(xiàn)，CD4T細(xì)胞通過INF作用使角質(zhì)細(xì)胞處于預(yù)激活狀態(tài)，而后殺死自身角質(zhì)細(xì)胞；表皮極細(xì)薄，稍擦即破，顯示明顯的棘層松解現(xiàn)象。影響藥物過敏反應(yīng)的因素主要是藥物的化學(xué)性質(zhì)，機(jī)體自身的過敏體質(zhì)或變應(yīng)性體質(zhì)，原有疾病作用，藥理遺傳學(xué)因素等。環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜②維生素C1g靜注，日1次；綜上，藥疹的形成是一個多因素。8病死率25～40％。1分變應(yīng)性及非變應(yīng)性兩類：有一定價值，但對預(yù)防藥疹的發(fā)生意義不大。1分變應(yīng)性及非變應(yīng)性兩類：6病理示真皮炎癥顯著，表皮壞死(+)。治療妊娠反應(yīng)導(dǎo)致海豹樣畸胎1萬多例，死亡5000多人。②有一定的潛伏期③除固定型藥疹外，皮疹多對稱分布，顏色鮮紅一些藥物能降低患者對藥物代謝產(chǎn)物的解毒功能，或增強(qiáng)患者對藥物代謝產(chǎn)物的易感性；⑹如伴發(fā)心、肺、肝、腎及腦等臟器損害以及造血機(jī)能障礙等需及時作用應(yīng)處理。4劃痕試驗(yàn)對變應(yīng)性患者有診斷價值。2與紅斑狼瘡不同之處在于發(fā)熱、管型尿、血尿引起，在癥狀消失后，實(shí)驗(yàn)室陽性可持續(xù)存在數(shù)月以至數(shù)年。7除在皰性表皮壞死松解預(yù)后嚴(yán)重外，余均較好。藥物誘發(fā)某些皮膚病樣反應(yīng)（天皰瘡及類天皰瘡、假性淋巴瘤、假性卟啉病）值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹，其發(fā)生率低，且臨床表現(xiàn)與激素治療的原發(fā)病表現(xiàn)相似，其機(jī)制為類固醇作為半抗原與其它大分子物質(zhì)結(jié)合成免疫復(fù)合體導(dǎo)致免疫應(yīng)答，有人認(rèn)為其大劑量快速注入，可直接作用心臟，導(dǎo)致心血管反應(yīng)。改變前列腺素代謝，促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒。臨床表現(xiàn)由于藥物反應(yīng)可累及到各個系統(tǒng)和器官，范圍廣，有全身的亦有局部的。典型的藥疹和少數(shù)特殊類型的藥物反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，CD4T細(xì)胞通過INF作用使角質(zhì)細(xì)胞處于預(yù)激活狀41（一）變應(yīng)性藥疹這是藥疹中種類最多且最常見的一種類型。根據(jù)其潛伏期、發(fā)生發(fā)展情況、皮疹表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等，至少可分為10多個亞型，如固定性紅斑、猩紅熱樣紅斑、麻疹樣紅斑、蕁麻疹樣、多形紅斑樣、結(jié)節(jié)紅斑要、玫瑰糠疹樣、紫癜形及大皰性表皮壞死松解等。它們具有下列一些共同點(diǎn)：（一）變應(yīng)性藥疹42發(fā)疹型藥疹臨床特點(diǎn)1發(fā)疹前有近期用藥史。2有一定規(guī)律性潛伏期：初次用藥4～20日，平均8～9日；再次用藥(已致敏)，<24小時。3起病突然或有前驅(qū)癥狀。可先有畏寒、不適、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀；發(fā)疹型藥疹臨床特點(diǎn)1發(fā)疹前有近期用藥史。434皮疹呈泛發(fā)、對稱分布(固定性紅斑例外)，其數(shù)量及色澤鮮艷。5不同程度的局部及全身癥狀。6自限性病程，一般不超過4周。輕者在一周左右，重者亦不超過一月7除在皰性表皮壞死松解預(yù)后嚴(yán)重外，余均較好。8實(shí)驗(yàn)室檢查多無特異性，皮試價值有限，再暴露試驗(yàn)危險。4皮疹呈泛發(fā)、對稱分布(固定性紅斑例外)，其數(shù)量及色澤鮮艷。44固定藥疹

固定藥疹45皮膚藥物反應(yīng)課件精美版46皮膚藥物反應(yīng)課件精美版47皮膚藥物反應(yīng)課件精美版48皮膚藥物反應(yīng)課件精美版49皮膚藥物反應(yīng)課件精美版50皮膚藥物反應(yīng)課件精美版51皮膚藥物反應(yīng)課件精美版52⑦眼：眼壓增高、白內(nèi)障及青光眼等。7少數(shù)不帶紫色的水腫性紅斑，則消退快，且可不留痕跡。周圍血象白細(xì)胞總數(shù)多增高。當(dāng)然，也有些藥物如安眠藥、鎮(zhèn)靜劑等，在長期重復(fù)應(yīng)用可引起藥癮作用。藥理遺傳學(xué)改變引起一些酶缺乏，使機(jī)體對藥物代謝產(chǎn)物的解毒力下降；皮膚藥物反應(yīng)(CDR)的類型這可能是由于藥物之間的交叉反應(yīng)，或協(xié)同作用所致。部分CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞以分泌r-IFN為主，表明其在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜在發(fā)生藥物變態(tài)反應(yīng)患者的皮損組織中有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，說明嗜酸性粒細(xì)胞在局部病灶具有直接毒性作用IL-5主要作用是發(fā)展、分化、聚集和激活、保存嗜酸性粒細(xì)胞。但對患者隨機(jī)使用沙利度胺(TNF抑制劑)后患者死亡率增加，這可能是由于TNF的作用存在雙重性，一方面誘導(dǎo)損傷，另一方面啟動修復(fù)機(jī)制并促進(jìn)增生。②胃腸道：類固醇潰瘍，甚至并發(fā)出血、穿孔；但其機(jī)制目前尚不清楚。這可能是由于藥物之間的交叉反應(yīng)，或協(xié)同作用所致。5全病程不超過一個月，一般無內(nèi)臟損害。近來的研究發(fā)現(xiàn)HIV感染與非感染者，其細(xì)胞對藥物氧化代謝產(chǎn)物的毒性有較高的易感性；待體溫恢復(fù)正常皮疹大部分消退及血象正常時，逐漸遞減激素用量直至改用強(qiáng)的松或地塞米松口服。尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)多數(shù)藥物有通過藥代反應(yīng)產(chǎn)生的代謝中間產(chǎn)物能起半抗原作用，從而具有免疫原性。但其機(jī)制目前尚不清楚。7凡已發(fā)生過敏性藥物反應(yīng)者，都應(yīng)發(fā)給藥物禁忌卡，注明致敏藥物名稱及反應(yīng)類型，以供復(fù)診時參考。兒童對藥物的過敏反應(yīng)亦較少見。⑦眼：眼壓增高、白內(nèi)障及青光眼等。53皮膚藥物反應(yīng)課件精美版54鑒別診斷麻疹、猩紅熱金葡菌性燙傷樣皮膚綜合征生殖器皰疹、硬下疳鑒別診斷55麻疹麻疹56金葡菌性燙傷樣皮膚綜合征金葡菌性燙傷樣皮膚綜合征57硬下疳硬下疳58生殖器皰疹生殖器皰疹59藥疹的臨床表現(xiàn)多種多樣固定型藥疹發(fā)疹型藥疹蕁麻疹型藥疹紫癜型藥疹多形紅斑型藥疹大皰性表皮松解型藥疹剝脫性皮炎型藥疹藥疹的臨床表現(xiàn)多種多樣60固定性紅斑（固定疹）臨床特點(diǎn)1最常見，據(jù)統(tǒng)計占藥疹的22%～44%。2水腫性斑片，圓形或橢圓形，邊緣清楚，重者斑上有一至數(shù)個水皰或大皰。紅斑數(shù)一至數(shù)片不等，分布不對稱。3可發(fā)生在任何部位，常好發(fā)于口唇及外生殖器等皮膚粘膜交界處，常因磨擦引起糜爛。固定性紅斑（固定疹）臨床特點(diǎn)61①有明確的用藥史如在大多數(shù)人種中，50%個體為慢性乙?；?，應(yīng)用與超敏綜合征相關(guān)的藥物如抗驚厥藥、磺胺類藥后，由于這些個體缺乏其他影響因子或有保護(hù)因子的存在，故該類疾病的發(fā)生較少。4皮疹呈泛發(fā)、對稱分布(固定性紅斑例外)，其數(shù)量及色澤鮮艷。r-IFN可誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物代謝酶黃嘌呤醇，從而改變P450酶水平。治療妊娠反應(yīng)導(dǎo)致海豹樣畸胎1萬多例，死亡5000多人。部分可出現(xiàn)肝、腎、心等內(nèi)臟損害。③剝脫期，這是本癥的特征性表現(xiàn)。⑶服藥自殺：這是極少見現(xiàn)象。在變態(tài)反應(yīng)早期血清中IL-5于嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)高峰之前一過性升高，表明IL-5并非由嗜酸性粒細(xì)胞合成，其來自被激活的淋巴細(xì)胞，并能激活嗜酸性粒細(xì)胞，在病灶中則起趨化因子的作用。有一定價值，但對預(yù)防藥疹的發(fā)生意義不大。但其機(jī)制目前尚不清楚。②發(fā)疹期，可緩慢地逐漸從面部向下發(fā)展，或開始為急性發(fā)作，以后以疹或快或慢地波及全身。60年代初期發(fā)現(xiàn)肼屈嗪引起紅斑狼瘡樣反應(yīng)后，迄今有50多種藥可引起。特異性IgE抗體介導(dǎo)（Ⅰ型）或免疫復(fù)合物引起（Ⅲ型）；病毒感染以及其他一些疾病可改變機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，提高免疫系統(tǒng)的敏感性。因此，TNF抑制劑在疾病后期抑制了TNF的有益作用，導(dǎo)致患者死亡率升高。⑵錯用：醫(yī)生開錯處方，或藥房發(fā)錯藥，或患者錯服藥物，屬偶然事件。5%新霉素、3%糖？餾油糊劑，每日1～2次。病毒感染以及其他一些疾病可改變機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，提高免疫系統(tǒng)的敏感性。在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中，細(xì)胞因子是原動力之一，可引起輔助性T細(xì)胞亞型TH1/TH2平衡改變，而TH亞群之間的比例將決定處于變態(tài)反應(yīng)發(fā)展過程中的患者的臨床表現(xiàn)。嚴(yán)重者出現(xiàn)全身性綜合癥的并發(fā)癥，常伴有肝、腎、血液、胃腸功能異?；驌p害，甚至死亡；對有過藥物過敏反應(yīng)者，應(yīng)注意交叉敏感或多敏感反應(yīng)的發(fā)生。固定性紅斑（固定疹）臨床特點(diǎn)4復(fù)發(fā)，通常仍在原處發(fā)作，與前一次留下的色素斑完全或部分重疊，且常較前一次擴(kuò)大、增多。5皮損局部可伴瘙癢，皮損廣泛者間有不同程度的發(fā)熱。6紅斑消退后常留下紫褐色色素斑，多年不退盡，具有診斷價值。①有明確的用藥史固定性紅斑（固定疹）臨床特點(diǎn)62固定性紅斑（固定疹）臨床特點(diǎn)7少數(shù)不帶紫色的水腫性紅斑，則消退快，且可不留痕跡。8個別病例可伴發(fā)多形紅斑樣、蕁麻疹樣或麻疹樣紅斑。9常見的致病藥物為磺胺類（以長效磺胺占首位）、解熱鎮(zhèn)痛藥、四環(huán)素類等。固定性紅斑（固定疹）臨床特點(diǎn)63固定性紅斑（固定疹）固定性紅斑（固定疹）64猩紅熱樣紅斑臨床特點(diǎn)1皮疹發(fā)生突然，常伴以寒戰(zhàn)、發(fā)熱（38℃以上）、頭痛、全身不適等。2皮疹開始為大、小片紅斑，從面頸、軀干、上肢向下肢發(fā)展，24小時即可遍布全身，分布對稱，呈水腫性、鮮紅色，壓之可退色。3以后皮疹增多擴(kuò)大，相互融合，可累及整個皮膚，酷似猩紅熱。但患者一般情況良好，而無猩紅熱的其他表現(xiàn)。猩紅熱樣紅斑臨床特點(diǎn)65猩紅熱樣紅斑臨床特點(diǎn)4皮疹發(fā)展至高潮后，紅腫漸消，繼以大片脫屑，體溫之后鱗屑即逐漸變薄變細(xì)變少，似糠秕狀，皮膚恢復(fù)正常。若皮疹象麻疹，則稱玫瑰糠疹形藥疹。5全病程不超過一個月，一般無內(nèi)臟損害。猩紅熱樣紅斑臨床特點(diǎn)66重癥多形紅斑臨床特點(diǎn)1藥物引起占10％，多與皰疹病毒或支原體感染有關(guān)。本癥候群有時并非藥物所引起。2兒童多見。中青年易患；男>女。3皮損具典型靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮疹。4肢端>軀干。重癥多形紅斑臨床特點(diǎn)67重癥多形紅斑臨床特點(diǎn)5伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜損害，有明顯糜、滲出。常伴寒戰(zhàn)、高熱。亦可并發(fā)支氣管炎、肺炎、胸腔積液及腎臟損害。6病理示真皮炎癥顯著，表皮壞死(+)。重癥多形紅斑臨床特點(diǎn)68重癥多形紅斑重癥多形紅斑69重癥多形紅斑重癥多形紅斑70重癥多形紅斑重癥多形紅斑71一些化學(xué)活性藥物如B-內(nèi)酰胺類抗生素能通過共價鍵直接修飾蛋白質(zhì)和多肽，形成新的抗原決定簇，產(chǎn)生自體多肽免疫抗原。影響藥物過敏反應(yīng)的因素主要是藥物的化學(xué)性質(zhì)，機(jī)體自身的過敏體質(zhì)或變應(yīng)性體質(zhì)，原有疾病作用，藥理遺傳學(xué)因素等。部分CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞以分泌r-IFN為主，表明其在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，CD4T細(xì)胞通過INF作用使角質(zhì)細(xì)胞處于預(yù)激活狀態(tài)，而后殺死自身角質(zhì)細(xì)胞；多形紅斑型藥疹孕婦或哺乳期婦女服用的藥物，可進(jìn)入胎兒或嬰兒體內(nèi)引起反應(yīng)。6%）、解熱鎮(zhèn)痛藥(占14.②胃腸道：類固醇潰瘍，甚至并發(fā)出血、穿孔；①抗組胺藥物1～2種口服；③除固定型藥疹外，皮疹多對稱分布，顏色鮮紅多途徑的復(fù)雜過程，通過對其發(fā)病機(jī)制的逐步了解，可為藥疹的臨床診斷、治療以及預(yù)防提供思路。需根據(jù)病情輕重采取不同措施。⑷用藥劑量：用藥劑量過大，可引起嚴(yán)重甚至死亡?？谇患按讲空衬p害常妨礙進(jìn)食，可用復(fù)方硼砂液含漱，日數(shù)次，外搽粘膜潰瘍膏或珠黃散、錫類散等。1發(fā)疹前有近期用藥史。⑴濫用：多數(shù)是由于醫(yī)師用藥原則掌握不嚴(yán)，隨意投藥。環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜病毒感染以及其他一些疾病可改變機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，提高免疫系統(tǒng)的敏感性。同時MHC-類分子表達(dá)上調(diào)，藥物被提呈，這表明藥物特異性CD4+T細(xì)胞可能通過殺死角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)藥疹發(fā)生。⑸局部治療：在重癥藥疹患者，對皮膚及粘膜損害的局部治療和護(hù)理非常重要，往往成為治療成敗的關(guān)鍵。2病情稍重的病例指皮疹比較廣泛，且伴發(fā)熱者。2對所用藥物的成分、性能、適應(yīng)證、禁忌證、副作用、配伍禁忌等應(yīng)全面熟習(xí)掌握，做到不濫用、錯用、多用藥物。重癥多形紅斑一些化學(xué)活性藥物如B-內(nèi)酰胺類抗生素能通過共價鍵直接修飾蛋白72大皰性表皮壞死松解型藥疹臨床特點(diǎn)1藥物因素占90％以上，少見，但嚴(yán)重。2中年以上患者占75％；女>男。3皮損以彌漫性紫癜性斑片及松弛性大皰為主；伴灼痛及觸痛。4皮損分布泛發(fā)全身。表皮極細(xì)薄，稍擦即破，顯示明顯的棘層松解現(xiàn)象。5口腔粘膜受累占90％。大皰性表皮壞死松解型藥疹臨床特點(diǎn)1藥物因素占90％以上，少見73大皰性表皮壞死松解型藥疹臨床特點(diǎn)6常伴發(fā)熱（100％）及內(nèi)臟（腎、肝、心）損害。7病理示表皮下皰，表皮全層壞死(+++)。8病死率25～40％。大皰性表皮壞死松解型藥疹臨床特點(diǎn)6常伴發(fā)熱（100％）及內(nèi)臟74大皰性表皮壞死松解大皰性表皮壞死松解75大皰性表皮壞死松解大皰性表皮壞死松解76大皰性表皮壞死松解大皰性表皮壞死松解77大皰性表皮壞死松解大皰性表皮壞死松解78別嘌呤醇藥疹臨床特點(diǎn)

1多見中、老年男性。

2潛伏期長：14～36日。病程長，易反復(fù)。

3皮疹重：剝脫性皮炎、大皰性表皮壞死松解、重癥多形紅斑(77%)。

4全身癥狀重：損害肝、腎多(70%)。別嘌呤醇藥疹臨床特點(diǎn)79別嘌呤醇藥疹別嘌呤醇藥疹80蕁麻疹/血管性水腫型藥疹臨床特點(diǎn)1分變應(yīng)性及非變應(yīng)性兩類：變應(yīng)性：青霉素、β-內(nèi)酰胺類抗生素、普魯卡因、生物制品等。特異性IgE抗體介導(dǎo)（Ⅰ型）或免疫復(fù)合物引起（Ⅲ型）；非變應(yīng)性：阿斯匹林、顯影劑等。改變前列腺素代謝，促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒。蕁麻疹/血管性水腫型藥疹臨床特點(diǎn)81蕁麻疹/血管性水腫型藥疹臨床特點(diǎn)2皮疹以風(fēng)團(tuán)樣損害為主，量多色紅，可持續(xù)數(shù)小時或24小時以上。3常伴發(fā)熱等全身癥狀。4劃痕試驗(yàn)對變應(yīng)性患者有診斷價值。蕁麻疹/血管性水腫型藥疹臨床特點(diǎn)82蕁麻疹蕁麻疹837除在皰性表皮壞死松解預(yù)后嚴(yán)重外，余均較好。但其機(jī)制目前尚不清楚。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，發(fā)皮膚劃痕、皮內(nèi)試驗(yàn)常以檢測患者對青霉素或碘化物有無敏感性，對防止過敏性休克反應(yīng)⑸局部治療：在重癥藥疹患者，對皮膚及粘膜損害的局部治療和護(hù)理非常重要，往往成為治療成敗的關(guān)鍵。細(xì)胞因子在炎癥過程中釋放，有可能影響藥物氧化代謝反應(yīng)，使有毒性的代謝中間產(chǎn)物增多，誘發(fā)藥物變態(tài)反應(yīng)。外用抗原性強(qiáng)的藥膏，如磺胺、四環(huán)素軟膏等吸收后藥物反應(yīng)率亦遠(yuǎn)高于口服者。2病情稍重的病例指皮疹比較廣泛，且伴發(fā)熱者。2中年以上患者占75％；非變應(yīng)性：阿斯匹林、顯影劑等。⑺用藥途徑：一般認(rèn)為藥物通過注射比口服較易引起反應(yīng)?？上扔形泛?、不適、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀；⑶服藥自殺：這是極少見現(xiàn)象。環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎抗風(fēng)濕藥種類多均引起光敏性皮炎、蕁麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎。皮質(zhì)類固醇型反應(yīng)臨床特點(diǎn)細(xì)胞因子在藥疹中的作用

細(xì)胞因子包括

多種白細(xì)胞介素(IL)因子

腫瘤壞死因子(TNF)以及IFN等大皰性表皮壞死松解型藥疹臨床特點(diǎn)5常伴發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟損害。2有一定規(guī)律性潛伏期：1分變應(yīng)性及非變應(yīng)性兩類：對有過藥物過敏反應(yīng)者，應(yīng)注意交叉敏感或多敏感反應(yīng)的發(fā)生。表皮極細(xì)薄，稍擦即破，顯示明顯的棘層松解現(xiàn)象。蕁麻疹7除在皰性表皮壞死松解預(yù)后嚴(yán)重外，余均較好。蕁麻疹84（二）其他類型藥疹及藥物反應(yīng)

病因尚未完全明確。類型較多，茲擇其要者分述如下：（二）其他類型藥疹及藥物反應(yīng)85剝脫性皮炎型藥疹臨床特點(diǎn)

1發(fā)疹前有近期用藥史。

2潛伏期長，多在20日以上。

3起病呈進(jìn)行性加劇。

4皮損全身性，前期以彌漫性紅腫、滲出為主；后期以反復(fù)脫屑為主。剝脫性皮炎型藥疹臨床特點(diǎn)865常伴發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟損害。6病程遷延，多在1～3月或更長。7致敏藥物以青霉素、頭孢菌素、別嘌呤醇、氯丙嗪、巴比妥類、保太松、對氨基水楊酸等多見。5常伴發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟損害。87整個病程發(fā)展可分為4個階段：①前驅(qū)期，表現(xiàn)為短暫性皮疹，如局限于胸、腹或股部的對稱性紅斑，自覺瘙癢，或伴發(fā)熱，此為警告癥狀，若此時即停藥可能避免發(fā)病。②發(fā)疹期，可緩慢地逐漸從面部向下發(fā)展，或開始為急性發(fā)作，以后以疹或快或慢地波及全身。在皮疹發(fā)作處于高潮時，全身皮膚鮮紅腫脹，面部水腫顯著，常有溢液結(jié)痂，伴畏寒與發(fā)熱。部分可出現(xiàn)肝、腎、心等內(nèi)臟損害。周圍血象白細(xì)胞總數(shù)多增高。整個病程發(fā)展可分為4個階段：88整個病程發(fā)展可分為4個階段：③剝脫期，這是本癥的特征性表現(xiàn)。皮疹紅腫開始消退，繼而呈魚鱗狀至大片形脫屑，鱗屑晨可布滿床單、手如戴破手套，足如穿破襪子，并且反復(fù)脫落，持續(xù)可達(dá)一至數(shù)月之久。頭發(fā)、指（趾）甲亦常同時脫落。④恢復(fù)期，魚鱗狀脫屑變或糠秕狀，繼而逐漸消失，皮膚恢復(fù)正常。自應(yīng)用皮質(zhì)類固醇后，病程可以顯著縮短，預(yù)后亦大大改觀。整個病程發(fā)展可分為4個階段：89剝脫性皮炎剝脫性皮炎90剝脫性皮炎剝脫性皮炎91剝脫性皮炎剝脫性皮炎92乳頭狀增生型臨床特點(diǎn)1多由于長期服用碘、溴劑等引起。2潛伏期常大一月左右。3主要發(fā)生于軀干，在全身紅斑形藥疹的基礎(chǔ)上出現(xiàn)散在分布，不甚規(guī)則，顯著高出皮面，約3～4cm，蕈樣乳頭狀增殖性肉芽腫，觸之堅實(shí)。4對癥治療后逐漸消退，全程約3周。乳頭狀增生型臨床特點(diǎn)93紅斑狼瘡樣反應(yīng)臨床特點(diǎn)60年代初期發(fā)現(xiàn)肼屈嗪引起紅斑狼瘡樣反應(yīng)后，迄今有50多種藥可引起。1多關(guān)節(jié)痛、肌痛、多漿膜炎、肺部癥狀、發(fā)熱、肝脾和淋巴結(jié)腫大、肢端發(fā)紺和皮疹等。2與紅斑狼瘡不同之處在于發(fā)熱、管型尿、血尿引起，在癥狀消失后，實(shí)驗(yàn)室陽性可持續(xù)存在數(shù)月以至數(shù)年。紅斑狼瘡樣反應(yīng)臨床特點(diǎn)94真菌病型反應(yīng)臨床特點(diǎn)由于大量抗生素、皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑的應(yīng)用，常引起體內(nèi)環(huán)境平衡擾亂和菌群失調(diào)，出現(xiàn)真菌病例反應(yīng)，表現(xiàn)為白念珠菌、麯菌或皮膚癬菌感染，前兩者可有胃腸道、肺或其他內(nèi)臟感染，可同時累及多個臟器。生前應(yīng)用免疫抑制劑者尸解中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的全身性真菌感染并非少見。真菌病型反應(yīng)臨床特點(diǎn)95真菌病型反應(yīng)臨床特點(diǎn)值得注意的是一部分患皮膚癬菌病者，由于上述藥物的應(yīng)用，癬病皮損范圍變得更加廣泛，且不易治療，即使治愈亦易復(fù)發(fā)，造成癬病防治上的困難。真菌病型反應(yīng)臨床特點(diǎn)96皮質(zhì)類固醇型反應(yīng)臨床特點(diǎn)①繼發(fā)性細(xì)菌或真菌感染：最多見；②胃腸道：類固醇潰瘍，甚至并發(fā)出血、穿孔；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)：易激動、頭暈頭痛、失眠等；④心血管系統(tǒng)：心悸、血壓升高、血栓形成等；皮質(zhì)類固醇型反應(yīng)臨床特點(diǎn)97皮質(zhì)類固醇型反應(yīng)臨床特點(diǎn)⑤內(nèi)分泌系統(tǒng)：柯興樣癥候群、骨質(zhì)疏松、糖尿癥、皮質(zhì)功能減退及兒童生長發(fā)育抑制等；⑥皮膚：痤瘡、多毛、毛細(xì)血管擴(kuò)張、瘀斑、皮膚萎縮等；⑦眼：眼壓增高、白內(nèi)障及青光眼等。皮質(zhì)類固醇型反應(yīng)臨床特點(diǎn)98預(yù)防與治療措施由藥物反應(yīng)發(fā)病率高，嚴(yán)重者可致死亡，故重視預(yù)防有重要的意義，如醫(yī)生和病人不濫用藥，可顯著減少。

1在用藥前，首先明確診斷，不要在病情未搞清前，采用多種藥物圍攻，以為總有一種藥物會產(chǎn)生效用，這樣易出現(xiàn)不必要的藥物反應(yīng)。2對所用藥物的成分、性能、適應(yīng)證、禁忌證、副作用、配伍禁忌等應(yīng)全面熟習(xí)掌握，做到不濫用、錯用、多用藥物。預(yù)防與治療措施由藥物反應(yīng)發(fā)病率高，嚴(yán)重者可致死亡，故重視預(yù)防993用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者有無藥物過敏史，特別是對有過敏性體質(zhì)者更不可忽視。對有過藥物過敏反應(yīng)者，應(yīng)注意交叉敏感或多敏感反應(yīng)的發(fā)生。4用藥應(yīng)有計劃性，劑量不宜過大，種類不宜過多，時間不宜過久，并定期觀察，特別是應(yīng)用有一定毒性的藥物，如免疫抑制劑、抗癌藥物等，更應(yīng)嚴(yán)密觀察，經(jīng)常檢查血象等。3用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者有無藥物過敏史，特別是對有過敏性體質(zhì)者1005某些器官有功能障礙時，常對某些藥物不能耐受，如患腎病者需慎用重金屬藥物。6在用藥期間應(yīng)注意一些警告癥狀或不耐受現(xiàn)象，如皮膚瘙癢、紅斑或發(fā)熱等，一旦出現(xiàn)應(yīng)考慮立即停藥。7凡已發(fā)生過敏性藥物反應(yīng)者，都應(yīng)發(fā)給藥物禁忌卡，注明致敏藥物名稱及反應(yīng)類型，以供復(fù)診時參考。8藥品在出廠投放市場前，必須經(jīng)過嚴(yán)格的檢查，把好的藥品質(zhì)量關(guān)。5某些器官有功能障礙時，常對某些藥物不能耐受，如患腎病者需慎101治療措施（一）去除病因停用一切可疑的致病藥物是必須首先采取的步驟，切忌在已經(jīng)出現(xiàn)藥物反應(yīng)的先兆表現(xiàn)時不停藥的作法。（二）支持療法給患者以有利的條件，避免不利因素，以期順利地渡過其自限性的病程，如臥床休息、飲食富于營養(yǎng)，保持適宜冷暖環(huán)境，預(yù)防繼發(fā)感染等。治療措施102（三）加強(qiáng)排泄酌情采用瀉劑、利尿劑，以期促進(jìn)體內(nèi)藥物的排出。（四）藥物治療需根據(jù)病情輕重采取不同措施。1輕癥病例①抗組胺藥物1～2種口服；②維生素C1g靜注，日1次；③10%葡萄糖酸鈣或10%硫代硫酸鈉10ml靜注，日1～2日；（三）加強(qiáng)排泄酌情采用瀉劑、利尿劑，以期促進(jìn)體內(nèi)藥物的排103④局部外搽含有樟腦或薄荷的爐甘石洗劑或撲粉，一日多次，以止癢、散熱、消炎，一般一周左右可痊愈。2病情稍重的病例指皮疹比較廣泛，且伴發(fā)熱者。①臥床休息；②涂上述藥物；③強(qiáng)的松20～30mg、每日一次，一般2周左右可完全恢復(fù)。④局部外搽含有樟腦或薄荷的爐甘石洗劑或撲粉，一日多次，以止癢1043嚴(yán)重病例包括重癥多形紅斑、大皰性表皮壞死松解形和全身剝脫性皮炎型藥疹。應(yīng)立即采取下列措施：3嚴(yán)重病例105⑴皮質(zhì)類固醇：氫化可的松300～500mg，維生素C3g，10%氯化鉀20～30ml加入5～10%葡萄糖液1000～2000ml緩慢滴注，日1次，宜保持24小時連續(xù)滴注。待體溫恢復(fù)正常皮疹大部分消退及血象正常時，逐漸遞減激素用量直至改用強(qiáng)的松或地塞米松口服。⑴皮質(zhì)類固醇：106⑴皮質(zhì)類固醇：皮疹消退，全身情況進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，再逐步減少激素口服量，原則是每次減量為當(dāng)時日量的1/6～1/10，每減一次，需觀察3～5日，注意減量中的反跳現(xiàn)象。在處理重癥藥疹中存在的問題往往是出在激素的用量或用法不當(dāng)方面，如開始劑量太小或以后減量太快。⑴皮質(zhì)類固醇：107⑵抗組胺藥物：選用二種同時口服。⑶輸新鮮血液或血漿：每次200～400ml，每周2～3次，一般4～5次即可。⑷抗生素：選用適當(dāng)抗生素以預(yù)防感染，但必須慎重，因嚴(yán)重藥疹患者，常處于高度過敏狀態(tài)，不但容易發(fā)生藥物的交叉過敏，而且可能出現(xiàn)多原性敏感，即對與原來致敏藥物在結(jié)構(gòu)上完全無關(guān)的藥物產(chǎn)生過敏，引起新的藥疹。⑵抗組胺藥物：選用二種同時口服。108⑸局部治療：在重癥藥疹患者，對皮膚及粘膜損害的局部治療和護(hù)理非常重要，往往成為治療成敗的關(guān)鍵。早期急性階段，皮損可用大量撲粉或爐甘石洗劑，以保護(hù)皮膚和消炎、消腫。有滲液，可用生理鹽水或3%硼酸溶液濕敷，每日更換4～6次，待干燥后改用0.5%新霉素、3%糖？餾油糊劑，每日1～2次。⑸局部治療：在重癥藥疹患者，對皮膚及粘膜損害的局部治療和護(hù)理109眼結(jié)膜及角膜常受累，必須及時處理，可用生理鹽水或3%硼酸沖洗，清除分泌物，滴醋酸去炎松或氫化可的松眼液，每3～4小時一次，每晚擦硼酸或氫化可的松眼膏，以防角膜剝脫導(dǎo)致失明及結(jié)膜粘連?？谇患按讲空衬p害常妨礙進(jìn)食，可用復(fù)方硼砂液含漱，日數(shù)次，外搽粘膜潰瘍膏或珠黃散、錫類散等。對無法進(jìn)食者可用鼻飼。眼結(jié)膜及角膜常受累，必須及時處理，可用生理鹽水或3%硼酸沖洗110⑹如伴發(fā)心、肺、肝、腎及腦等臟器損害以及造血機(jī)能障礙等需及時作用應(yīng)處理。⑺密切注意水與電解質(zhì)的平衡；并酌情給予三磷酸腺苷、輔酶A、肌苷及維生素B6等藥物。⑹如伴發(fā)心、肺、肝、腎及腦等臟器損害以及造血機(jī)能障礙等需及時111ADR實(shí)例圖片ADR實(shí)例圖片1121956-1961年，歐日等國使用。反應(yīng)停。治療妊娠反應(yīng)導(dǎo)致海豹樣畸胎1萬多例，死亡5000多人。

1956-1961年，歐日等國使用。反應(yīng)停。治療妊娠反應(yīng)導(dǎo)致113海豹樣畸胎海豹樣畸胎114被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們115環(huán)丙沙星致皮下出血環(huán)丙沙星致皮下出血116蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血117蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血118環(huán)丙沙星致光敏性皮炎環(huán)丙沙星致光敏性皮炎119環(huán)丙沙星致光敏性皮炎環(huán)丙沙星致光敏性皮炎120尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)121環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜122環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜123環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜124環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎125注射局部藥疹注射局部藥疹126塑料拖鞋帶引起松緊帶引起氯霉素眼藥水引起

塑料拖鞋帶引起松緊帶引起氯霉素眼藥水引起127紅花油引起接觸性皮炎紅花油引起接觸性皮炎128化妝品皮炎化妝品皮炎129對過敏體質(zhì)，特別是曾發(fā)生過某種藥物過敏者，在選擇治療藥物時，更要謹(jǐn)慎從事。ADR的預(yù)防與合理用藥非常重要！對過敏體質(zhì)，特別是曾發(fā)生過某種藥物過敏者，在選擇治療藥物時，130

關(guān)注生命關(guān)注ADR

謝謝各位！關(guān)注生命131影響因素除直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機(jī)制外，以下幾方面的因素在藥物反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中也往往直到一定作用。1用藥情況⑴濫用：多數(shù)是由于醫(yī)師用藥原則掌握不嚴(yán)，隨意投藥。還有一部分是由于患者一知半解地應(yīng)用自備藥物或自購藥物服用而引起藥物反應(yīng)。影響因素除直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機(jī)制外，以下幾132⑻交叉過敏：很多在結(jié)構(gòu)上有共同之處的藥物，例如含有共同苯胺核心的磺胺藥、普魯卡因、對氨水楊酸等均可引起相同的反應(yīng)，稱之為交叉過敏。這種反應(yīng)在第一次用藥10小時左右即可發(fā)生，而不需要經(jīng)過4～5日以上的潛伏期。⑼注射器不潔：不潔的注射器、針頭、針筒、藥瓶、皮管等均可能由于將某些致熱原帶入體內(nèi)引起不良反應(yīng)。⑻交叉過敏：很多在結(jié)構(gòu)上有共同之處的藥物，例如含有共同苯胺核1331藥疹的影響因素

藥疹是皮膚科常見急癥，多數(shù)起病較急，癥狀較重，伴有發(fā)熱、心、肺、肝、腎等內(nèi)臟的損害，甚至導(dǎo)致死亡；因此，了解藥疹的發(fā)病機(jī)制對于保護(hù)患者和促進(jìn)對這些有潛在生命危險的藥物反應(yīng)的控制是至關(guān)重要的。1藥疹的影響因素

藥疹是皮膚科常見急癥，多數(shù)起病較急，癥狀134皮膚藥物反應(yīng)診斷診斷依據(jù)①有明確的用藥史②有一定的潛伏期③除固定型藥疹外，皮疹多對稱分布，顏色鮮紅④瘙癢明顯⑤排除與皮疹相似的其他皮膚病及發(fā)疹性傳染病皮膚藥物反應(yīng)診斷診斷依據(jù)1354皮疹呈泛發(fā)、對稱分布(固定性紅斑例外)，其數(shù)量及色澤鮮艷。5不同程度的局部及全身癥狀。6自限性病程，一般不超過4周。輕者在一周左右，重者亦不超過一月7除在皰性表皮壞死松解預(yù)后嚴(yán)重外，余均較好。8實(shí)驗(yàn)室檢查多無特異性，皮試價值有限，再暴露試驗(yàn)危險。4皮疹呈泛發(fā)、對稱分布(固定性紅斑例外)，其數(shù)量及色澤鮮艷。136藥疹的臨床表現(xiàn)多種多樣固定型藥疹發(fā)疹型藥疹蕁麻疹型藥疹紫癜型藥疹多形紅斑型藥疹大皰性表皮松解型藥疹剝脫性皮炎型藥疹藥疹的臨床表現(xiàn)多種多樣137猩紅熱樣紅斑臨床特點(diǎn)1皮疹發(fā)生突然，常伴以寒戰(zhàn)、發(fā)熱（38℃以上）、頭痛、全身不適等。2皮疹開始為大、小片紅斑，從面頸、軀干、上肢向下肢發(fā)展，24小時即可遍布全身，分布對稱，呈水腫性、鮮紅色，壓之可退色。3以后皮疹增多擴(kuò)大，相互融合，可累及整個皮膚，酷似猩紅熱。但患者一般情況良好，而無猩紅熱的其他表現(xiàn)。猩紅熱樣紅斑臨床特點(diǎn)138大皰性表皮壞死松解大皰性表皮壞死松解139藥源性皮膚病又稱藥疹，是指藥物通過各種途徑（口服、肌注、靜注、靜滴、灌腸等）進(jìn)入人體后所引起的皮膚、粘膜為主的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。嚴(yán)重者出現(xiàn)全身性綜合癥的并發(fā)癥，常伴有肝、腎、血液、胃腸功能異常或損害，甚至死亡；也可出現(xiàn)單純皮膚的局部反應(yīng)。藥源性皮膚病又稱藥疹，是指藥物通過各種途徑（口服、肌注、靜注140幾乎所有藥均可引起各種不同的藥疹。如：頭孢菌素類與青霉素類均可引起斑疹或斑丘類皮疹。細(xì)胞毒藥物引起脫發(fā)、蕁麻疹、毒性青皮壞死、光敏性皮炎及口腔炎等?？癸L(fēng)濕藥種類多均引起光敏性皮炎、蕁麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎。幾乎所有藥均可引起各種不同的藥疹。如：141利福平、硫甲丙脯酸可引起斑丘疹、蕁麻疹及紅斑性天皰瘡。β-阻滯劑普萘洛爾等長期用出現(xiàn)銀屑病樣皮疹，部分伴掌跖角化過度，還可引起濕疹、苔蘚樣疹等。利福平、硫甲丙脯酸可引起斑丘疹、蕁麻疹及紅斑性天皰瘡。142皮膚藥物反應(yīng)病因引起藥疹的藥主要有4類：磺胺藥（占21.6%）、解熱鎮(zhèn)痛藥(占14.3%)、抗生素(占12.3%)及鎮(zhèn)靜安眠藥（占11%），總計占致病藥物的近60%。近年發(fā)生率有變化，如磺胺藥藥疹明顯減少，僅復(fù)方SMZ一種；抗痛風(fēng)藥別嘌呤醇躍居首位；抗生素中以頭孢菌素類為主。皮膚藥物反應(yīng)病因引起藥疹的藥主要有4類：磺胺藥（占21.6%143皮膚藥物反應(yīng)病因近年，報導(dǎo)較多有噻嗪類藥物、非類固醇抗炎劑、氯丙嗪、卡馬西平、免疫抑制劑、抗癌藥物、生物制品以及中草藥特別是一些中成藥。皮膚藥物反應(yīng)病因近年，報導(dǎo)較多有噻嗪類藥物、非類固醇抗炎劑、144影響因素除直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機(jī)制外，以下幾方面的因素在藥物反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中也往往直到一定作用。1用藥情況⑴濫用：多數(shù)是由于醫(yī)師用藥原則掌握不嚴(yán)，隨意投藥。還有一部分是由于患者一知半解地應(yīng)用自備藥物或自購藥物服用而引起藥物反應(yīng)。影響因素除直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機(jī)制外，以下幾145⑵錯用：醫(yī)生開錯處方，或藥房發(fā)錯藥，或患者錯服藥物，屬偶然事件。⑶服藥自殺：這是極少見現(xiàn)象。⑷用藥劑量：用藥劑量過大，可引起嚴(yán)重甚至死亡。但有時正常劑量也可出現(xiàn)藥物反應(yīng)，這與不同個體對藥物的吸收、代謝和排泄速度不同有關(guān)，特別是老年患者更應(yīng)密切注意。⑵錯用：醫(yī)生開錯處方，或藥房發(fā)錯藥，或患者錯服藥物，屬偶然事146這類非多肽類分子主要包括脂質(zhì)體、粘多糖、金屬、藥物等。對無法進(jìn)食者可用鼻飼。在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中，細(xì)胞因子是原動力之一，可引起輔助性T細(xì)胞亞型TH1/TH2平衡改變，而TH亞群之間的比例將決定處于變態(tài)反應(yīng)發(fā)展過程中的患者的臨床表現(xiàn)。通過增加谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)可保護(hù)HIV感染患者的淋巴細(xì)胞免受藥物代謝產(chǎn)物的毒性作用、藥物氧化作用增強(qiáng)或抗氧化能力降低時可增加HIV患者藥物反應(yīng)發(fā)生率。⑽重用致敏藥物：如患者對某一種藥物已發(fā)生過敏而以后再重復(fù)應(yīng)用可發(fā)生更為嚴(yán)重的反應(yīng)。同時MHC-類分子表達(dá)上調(diào)，藥物被提呈，這表明藥物特異性CD4+T細(xì)胞可能通過殺死角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)藥疹發(fā)生?？谇患按讲空衬p害常妨礙進(jìn)食，可用復(fù)方硼砂液含漱，日數(shù)次，外搽粘膜潰瘍膏或珠黃散、錫類散等。有一定價值，但對預(yù)防藥疹的發(fā)生意義不大。①醫(yī)生的疏忽，未了解患者過去的藥物反應(yīng)史；需根據(jù)病情輕重采取不同措施。蕁麻疹型藥疹1多見中、老年男性。某一特定因素如接觸藥物或感染病毒，可能對疾病的發(fā)生是必須的，但仍需要蓄積達(dá)到一定閾值以及其他一些致病因素存在。紫癜型藥疹初次用藥4～20日，平均8～9日；60年代初期發(fā)現(xiàn)肼屈嗪引起紅斑狼瘡樣反應(yīng)后，迄今有50多種藥可引起。尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)6自限性病程，一般不超過4周。⑸用藥療程；急性病癥，用藥時間一般不長，即使所用藥物毒性較強(qiáng)，其危害性也可能較少。但慢性病癥，特別象癌腫患者，所用抗癌藥物療程較長，往往發(fā)生藥物的積蓄作用，產(chǎn)生毒性產(chǎn)生。當(dāng)然，也有些藥物如安眠藥、鎮(zhèn)靜劑等，在長期重復(fù)應(yīng)用可引起藥癮作用。這類非多肽類分子主要包括脂質(zhì)體、粘多糖、金屬、藥物等。⑸用藥147⑹用藥種類過多：對于有過敏體質(zhì)，一般用藥種類越多，發(fā)生反應(yīng)的機(jī)會亦越多。這可能是由于藥物之間的交叉反應(yīng)，或協(xié)同作用所致。⑺用藥途徑：一般認(rèn)為藥物通過注射比口服較易引起反應(yīng)。外用抗原性強(qiáng)的藥膏，如磺胺、四環(huán)素軟膏等吸收后藥物反應(yīng)率亦遠(yuǎn)高于口服者。外用硼酸溶液濕敷因藥物吸收過量引起嬰兒死亡的事例早有報告。孕婦或哺乳期婦女服用的藥物，可進(jìn)入胎兒或嬰兒體內(nèi)引起反應(yīng)。⑹用藥種類過多：對于有過敏體質(zhì)，一般用藥種類越多，發(fā)生反應(yīng)的148⑻交叉過敏：很多在結(jié)構(gòu)上有共同之處的藥物，例如含有共同苯胺核心的磺胺藥、普魯卡因、對氨水楊酸等均可引起相同的反應(yīng)，稱之為交叉過敏。這種反應(yīng)在第一次用藥10小時左右即可發(fā)生，而不需要經(jīng)過4～5日以上的潛伏期。⑼注射器不潔：不潔的注射器、針頭、針筒、藥瓶、皮管等均可能由于將某些致熱原帶入體內(nèi)引起不良反應(yīng)。⑻交叉過敏：很多在結(jié)構(gòu)上有共同之處的藥物，例如含有共同苯胺核149待體溫恢復(fù)正常皮疹大部分消退及血象正常時，逐漸遞減激素用量直至改用強(qiáng)的松或地塞米松口服。3以后皮疹增多擴(kuò)大，相互融合，可累及整個皮膚，酷似猩紅熱。特異性IgE抗體介導(dǎo)（Ⅰ型）或免疫復(fù)合物引起（Ⅲ型）；早期急性階段，皮損可用大量撲粉或爐甘石洗劑，以保護(hù)皮膚和消炎、消腫。對過敏體質(zhì)，特別是曾發(fā)生過某種藥物過敏者，在選擇治療藥物時，更要謹(jǐn)慎從事。麻疹樣/猩紅熱樣疹環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜但對患者隨機(jī)使用沙利度胺(TNF抑制劑)后患者死亡率增加，這可能是由于TNF的作用存在雙重性，一方面誘導(dǎo)損傷，另一方面啟動修復(fù)機(jī)制并促進(jìn)增生。除直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機(jī)制外，以下幾方面的因素在藥物反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中也往往直到一定作用。細(xì)胞因子在藥疹中的作用

細(xì)胞因子包括

多種白細(xì)胞介素(IL)因子

腫瘤壞死因子(TNF)以及IFN等①醫(yī)生的疏忽，未了解患者過去的藥物反應(yīng)史；由藥物反應(yīng)發(fā)病率高，嚴(yán)重者可致死亡，故重視預(yù)防有重要的意義，如醫(yī)生和病人不濫用藥，可顯著減少。4劃痕試驗(yàn)對變應(yīng)性患者有診斷價值。6自限性病程，一般不超過4周。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)：易激動、頭暈頭痛、失眠等；⑶服藥自殺：這是極少見現(xiàn)象。固定性紅斑（固定疹）臨床特點(diǎn)近來的研究發(fā)現(xiàn)HIV感染與非感染者，其細(xì)胞對藥物氧化代謝產(chǎn)物的毒性有較高的易感性；這可能是由于藥物之間的交叉反應(yīng)，或協(xié)同作用所致。這可能是由于藥物之間的交叉反應(yīng)，或協(xié)同作用所致。皮質(zhì)類固醇型反應(yīng)臨床特點(diǎn)（二）支持療法給患者以有利的條件，避免不利因素，以期順利地渡過其自限性的病程，如臥床休息、飲食富于營養(yǎng)，保持適宜冷暖環(huán)境，預(yù)防繼發(fā)感染等。⑽重用致敏藥物：如患者對某一種藥物已發(fā)生過敏而以后再重復(fù)應(yīng)用可發(fā)生更為嚴(yán)重的反應(yīng)。致敏藥物的重用通常是由于：①醫(yī)生的疏忽，未了解患者過去的藥物反應(yīng)史；②患者未主動告訴醫(yī)生藥物過敏史；③用了可發(fā)生交叉過敏的藥物；④個別處于高敏狀態(tài)的藥疹患者，容易對本來不敏感的藥發(fā)生過敏反應(yīng)。待體溫恢復(fù)正常皮疹大部分消退及血象正常時，逐漸遞減激素用量直1502機(jī)體情況⑴性別：藥物反應(yīng)男女均可發(fā)生，但男略多于女（3∶2）。由于性別上的差異，雌性激素、灰黃霉素可引起男性乳房發(fā)育，而雄性激素會引起女性患者的男性化。⑵年齡：兒童除對麻醉劑較成人敏感外，對一般藥物有較大的耐受性。兒童對藥物的過敏反應(yīng)亦較少見。2機(jī)體情況151⑶特異質(zhì)反應(yīng)：即不是通過免疫機(jī)理發(fā)生的一種對藥物的異常反應(yīng)。發(fā)生原因不明。⑷遺傳因素：如具有遺傳過敏體質(zhì)的患者，對青霉素類藥物有發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的潛在危險性。⑸過敏或變應(yīng)性體質(zhì)：大多數(shù)藥物反應(yīng)是發(fā)生在具有一定的過敏性體質(zhì)的患者。⑶特異質(zhì)反應(yīng)：即不是通過免疫機(jī)理發(fā)生的一種對藥物的異常反應(yīng)。152藥疹發(fā)病機(jī)制概述藥疹發(fā)病機(jī)制概述1531藥疹的影響因素

藥疹是皮膚科常見急癥，多數(shù)起病較急，癥狀較重，伴有發(fā)熱、心、肺、肝、腎等內(nèi)臟的損害，甚至導(dǎo)致死亡；因此，了解藥疹的發(fā)病機(jī)制對于保護(hù)患者和促進(jìn)對這些有潛在生命危險的藥物反應(yīng)的控制是至關(guān)重要的。1藥疹的影響因素

藥疹是皮膚科常見急癥，多數(shù)起病較急，癥狀154影響藥疹發(fā)病機(jī)制的因素決定了藥疹的發(fā)生，臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸。影響藥物過敏反應(yīng)的因素主要是藥物的化學(xué)性質(zhì)，機(jī)體自身的過敏體質(zhì)或變應(yīng)性體質(zhì)，原有疾病作用，藥理遺傳學(xué)因素等。

上述諸多因素中沒有一個因素對每個個體均發(fā)生作用，僅一小部分接觸致敏藥物的患者會產(chǎn)生特異性反應(yīng)。影響藥疹發(fā)病機(jī)制的因素決定了藥疹的發(fā)生，臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸。影響155某一特定因素如接觸藥物或感染病毒，可能對疾病的發(fā)生是必須的，但仍需要蓄積達(dá)到一定閾值以及其他一些致病因素存在。因而，病因?qū)W的研究主要在于前因和后果之間關(guān)聯(lián)的概率問題。如在大多數(shù)人種中，50%個體為慢性乙?；停瑧?yīng)用與超敏綜合征相關(guān)的藥物如抗驚厥藥、磺胺類藥后，由于這些個體缺乏其他影響因子或有保護(hù)因子的存在，故該類疾病的發(fā)生較少。某一特定因素如接觸藥物或感染病毒，可能對疾病的發(fā)生是必須的，156影響因素的相互作用決定個體對藥物的耐受力和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。一些藥物能降低患者對藥物代謝產(chǎn)物的解毒功能，或增強(qiáng)患者對藥物代謝產(chǎn)物的易感性；營養(yǎng)缺乏或其他原因引起的抗氧化物質(zhì)喪失，可導(dǎo)致機(jī)體對藥物氧化代謝后產(chǎn)物的防御能力下降；藥理遺傳學(xué)改變引起一些酶缺乏，使機(jī)體對藥物代謝產(chǎn)物的解毒力下降；病毒感染以及其他一些疾病可改變機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，提高免疫系統(tǒng)的敏感性。影響因素的相互作用決定個體對藥物的耐受力和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。一157值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹，其發(fā)生率低，且臨床表現(xiàn)與激素治療的原發(fā)病表現(xiàn)相似，其機(jī)制為類固醇作為半抗原與其它大分子物質(zhì)結(jié)合成免疫復(fù)合體導(dǎo)致免疫應(yīng)答，有人認(rèn)為其大劑量快速注入，可直接作用心臟，導(dǎo)致心血管反應(yīng)。值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹，其發(fā)生率低1582病毒對藥疹的影響

病毒感染與藥物的相互作用是一些醫(yī)源性疾病的主要發(fā)病機(jī)制之一。病毒感染可增加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率，感染性單核細(xì)胞增多癥患者使用阿莫西林常導(dǎo)致藥疹發(fā)作，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者使用磺胺類藥可引起皮膚過敏性疾病，而在非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒感染緩解后或人類免疫缺陷病毒(HIV)患者免疫狀態(tài)改善后，使用相同的藥物不會導(dǎo)致藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。2病毒對藥疹的影響

病毒感染與藥物的相互作用是一些醫(yī)源性疾病159其原因可能為病毒感染患者其免疫系統(tǒng)受到大量刺激而興奮性增高或r-干擾素(r-IFN)高水平表達(dá)使免疫調(diào)節(jié)失控，導(dǎo)致在專職的或非專職的抗原提呈細(xì)胞(如角質(zhì)細(xì)胞)中的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類分子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)藥物半抗原的遞呈，從而引起藥物變態(tài)反應(yīng)增加。此外病毒感染患者藥物代謝發(fā)生改變，氧化作用加強(qiáng)也是導(dǎo)致藥疹增多的重要因素。其原因可能為病毒感染患者其免疫系統(tǒng)受到大量刺激而興奮性增高或160在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中，細(xì)胞因子是原動力之一，可引起輔助性T細(xì)胞亞型TH1/TH2平衡改變，而TH亞群之間的比例將決定處于變態(tài)反應(yīng)發(fā)展過程中的患者的臨床表現(xiàn)。④局部外搽含有樟腦或薄荷的爐甘石洗劑或撲粉，一日多次，以止癢、散熱、消炎，一般一周左右可痊愈。改變前列腺素代謝，促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒。⑸過敏或變應(yīng)性體質(zhì)：大多數(shù)藥物反應(yīng)是發(fā)生在具有一定的過敏性體質(zhì)的患者。對無法進(jìn)食者可用鼻飼。2與紅斑狼瘡不同之處在于發(fā)熱、管型尿、血尿引起，在癥狀消失后，實(shí)驗(yàn)室陽性可持續(xù)存在數(shù)月以至數(shù)年。3皮疹重：剝脫性皮炎、大皰性表皮壞死松解、重癥多形紅斑(77%)。有滲液，可用生理鹽水或3%硼酸溶液濕敷，每日更換4～6次，待干燥后改用0.病毒感染可增加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率，感染性單核細(xì)胞增多癥患者使用阿莫西林常導(dǎo)致藥疹發(fā)作，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者使用磺胺類藥可引起皮膚過敏性疾病，而在非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒感染緩解后或人類免疫缺陷病毒(HIV)患者免疫狀態(tài)改善后，使用相同的藥物不會導(dǎo)致藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。1分變應(yīng)性及非變應(yīng)性兩類：藥疹的臨床表現(xiàn)多種多樣部分CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞以分泌r-IFN為主，表明其在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。1多見中、老年男性。類型較多，茲擇其要者分述如下：6自限性病程，一般不超過4周。非變應(yīng)性：阿斯匹林、顯影劑等。嚴(yán)重者出現(xiàn)全身性綜合癥的并發(fā)癥，常伴有肝、腎、血液、胃腸功能異?；驌p害，甚至死亡；因而，病因?qū)W的研究主要在于前因和后果之間關(guān)聯(lián)的概率問題。4復(fù)發(fā)，通常仍在原處發(fā)作，與前一次留下的色素斑完全或部分重疊，且常較前一次擴(kuò)大、增多。環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜由于性別上的差異，雌性激素、灰黃霉素可引起男性乳房發(fā)育，而雄性激素會引起女性患者的男性化。綜上，藥疹的形成是一個多因素。近來的研究發(fā)現(xiàn)HIV感染與非感染者，其細(xì)胞對藥物氧化代謝產(chǎn)物的毒性有較高的易感性；通過增加谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)可