甲亢治療中的相關(guān)問題課件

1主要內(nèi)容1.PTU與ANCA血管炎2.ATD與粒細(xì)胞缺乏3.甲亢性肝損害1主要內(nèi)容1.PTU與ANCA血管炎2一、PTU與ANCA相關(guān)小血管炎

(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)是一種以中性粒細(xì)胞為靶抗原的自身抗體。是血管炎的特異性標(biāo)志抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體2一、PTU與ANCA相關(guān)小血管炎(Antineutroph3研究背景1992年Stankus報導(dǎo)一例72歲女性Graves病患者服PTU出現(xiàn)小血管炎,表現(xiàn)為咯血及呼吸衰竭1993年

Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)自1993年至今Medline共有37篇有關(guān)文獻(xiàn)，多以個案報道為主，其主要內(nèi)容綜述如下3研究背景1992年1993年自1993年至今Medli4臨床表現(xiàn)年齡：各年齡段均有服藥時間：PTU后數(shù)天~數(shù)年(9天~9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥4臨床表現(xiàn)年齡：各年齡段均有5腎臟60%的病例，表現(xiàn)為腎炎綜合癥其中20%表現(xiàn)為腎功能受損MPO(髓過氧化物酶)—ANCA陽性新月體腎炎16例血尿：100%蛋白尿：100%關(guān)節(jié)痛：43.8%發(fā)熱:20%紫癜:12.5%皮膚潰瘍:6.3%Kawasaki腎活檢:93.8%表現(xiàn)為新月體腎小球腎炎5腎臟60%的病例，表現(xiàn)為腎炎綜合癥MPO(髓過氧化物酶)—6肺——彌漫性肺泡出血

咯血呼吸衰竭胸片：雙肺彌漫性浸潤支氣管鏡：肺泡出血活檢：成簇的纖維素沉積，巨噬細(xì)胞充滿了含鐵血黃素，呈Ⅱ型肺泡增生，肺泡間質(zhì)有中性粒細(xì)胞浸潤。臨床上常腎、肺損傷同時出現(xiàn)。Makiyama等報道有流感樣癥狀6肺——彌漫性肺泡出血支氣管鏡：肺泡出血Makiyama等報7皮膚粘膜皮膚壞死性潰瘍過敏性紫癜口腔、鼻咽部：

潰瘍狼瘡樣綜合癥:

Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、B兩個用PTU治療均發(fā)生狼瘡樣綜合癥。而C晚三年發(fā)生甲亢，未用PTU，未發(fā)生狼瘡樣綜合癥。7皮膚粘膜皮膚壞死性潰瘍口腔、鼻咽部：潰瘍狼瘡樣綜合癥(定義為血管炎的癥狀)Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、TreatmentwithPropylthiouracilisAssociated0％）12（57.臨床上常腎、肺損傷同時出現(xiàn)。孕中期30%的孕婦可能終止治療。禁用，除非甲亢危象1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓幾乎所有的病人都能恢復(fù)，之后應(yīng)更換治療方案。產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。女10用藥前肝功異常，用藥后進行性加重甲狀腺素補充無意義，反而增加ATD的用量妊娠期以ATD治療甲亢造成先天性異常的機會要少于未控制或部分控制的甲亢，說明ATD藥物本身無致畸作用，而且能夠減少甲亢造成的異常風(fēng)險2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；均能達(dá)到有效組織內(nèi)濃度<3000或中性<1500需停藥觀察。1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體8PTU致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)(定義為血管炎的癥狀)具備下列5項中3項1.非特異癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降2.關(guān)節(jié)痛、肌肉痛3.皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍4.五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。5.單神經(jīng)炎或僅累及肺，引起咯血、呼衰或僅累及腎，表現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功受損(定義為血管炎的癥狀)8PTU致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)9ANCA存在在血清中,檢測標(biāo)本為血標(biāo)本實驗室檢測檢測ANCA的經(jīng)典方法為IIF(間接免疫熒光法)9ANCA實驗室檢測檢測ANCA的經(jīng)典方法為IIF(間接免疫Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、1420（0.目前國際上已知靶抗原有:藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá)↑→酶↑2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；較早出現(xiàn)妊娠高血壓綜合征的癥狀，如水腫，血壓高，蛋白尿；4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；一、PTU與ANCA相關(guān)小血管炎北京大學(xué)附一院內(nèi)分泌科報導(dǎo)分組例數(shù)MPO-ANCA陽性抗TPO抗體陽性1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應(yīng)用是較理想的檢測方案。2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；ATD致肝損害預(yù)后及治療北京大學(xué)附一院內(nèi)分泌科報導(dǎo)14240.為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，用PTU治療2月,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,以雙膝痛為主伴有皮疹妊娠期甲狀腺功能亢進癥10PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎的靶抗原研究一、間接免疫熒光法（IIF）周圍型（P—ANCA）胞漿型（C-ANCA）目前國際上已知靶抗原有:PR3(蛋白酶3)

MPO(髓過氧化物酶)

HLE(人中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶)

LF(乳鐵蛋白)、CG（組蛋白酶）、BPI、AZUHerlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、10PTU11二、酶聯(lián)免疫吸附法——ELISA總抗原Elisa抗原特異性ElisaMPO_

ElisaPR3-Elisa1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應(yīng)用是較理想的檢測方案。C-ANCA特異性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特異性靶抗原是髓過氧化物酶（MOP）2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性11二、酶聯(lián)免疫吸附法——ELISA總抗原ElisaMPO_12各組IIF及IIF-ANCA的檢測結(jié)果（216例）

北京大學(xué)附一院內(nèi)分泌科報導(dǎo)6/33/21612各組IIF及IIF-ANCA的檢測結(jié)果（216例）

北京13TreatmentwithPropylthiouracilisAssociatedwithAppearanceofAntineutrophilCytoplasmicAntibodiesinSomePatientwithGraves’DiseaseThyroidvolume10,Number7,200013TreatmentwithPropylthioura14表1研究對象的總結(jié)分組例數(shù)年齡（歲）性別藥物治療時間（月）范圍（月）14240.214.6男5無女3725646.015.4男7PTU57.347.73-138

女4932147.114.0男5MMI43.632.76-146

女10PTU，丙基硫氧嘧啶；MMI，甲巰咪唑14表1研究對象的總結(jié)15表2總結(jié)結(jié)果分組

例數(shù)

MPO-ANCA陽性

抗TPO抗體陽性1420（0.0％）30（71.4％）25621（37.5％）32（57.1％）3210（0.0％）12（57.1%）MPO-ANCA,髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

15表2總結(jié)結(jié)果16女性,24歲,四川外語學(xué)院學(xué)生.診斷為甲亢(Graves)用PTU治療2月,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,以雙膝痛為主伴有皮疹尿蛋白+~++。疑診為PTU引起的血管炎。停用PTU關(guān)節(jié)痛減輕，皮疹消失。2月后甲功再次增高，改用他巴唑治療，1月后尿蛋白++，停用他巴唑，請同位素會診處理。16女性,24歲,四川外語學(xué)院學(xué)生.診斷為甲亢(Gra17發(fā)病機理不清楚目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶抗原包括:MPO、PR3、HLE、BPI和乳鐵蛋白。與原發(fā)性小血管炎ANCA的產(chǎn)生機制不同，后者多僅識別一種靶抗原。17發(fā)病機理不清楚目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎18發(fā)病機理-目前的幾種說法1、PTU代謝產(chǎn)物與三磷酸胸腺密啶競爭，從而抑制外周細(xì)胞DNA合成，進而使免疫調(diào)節(jié)異常。2、PTU代謝產(chǎn)物與中性粒細(xì)胞的大分子結(jié)合，作為半抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體3、PTU已被證明在中性粒細(xì)胞積聚，與MPO結(jié)合，導(dǎo)致MPO結(jié)構(gòu)改變，在易感人群中誘導(dǎo)ANCAU產(chǎn)生。4、PTU治療過程中如有感染，中性粒細(xì)胞活化，釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷18發(fā)病機理-目前的幾種說法1、PTU代謝產(chǎn)物與三磷酸胸腺密19診斷要點1、有服PTU病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降。2、有全身表現(xiàn)3、組織活檢腎小球毛細(xì)血管炎或肺泡毛細(xì)血管炎4、發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識別多種靶抗原的ANCA19診斷要點1、有服PTU病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度20治療1、中止PTU治療，及時停藥是預(yù)后的關(guān)鍵2、使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑3、廣譜抗生素，直到明確感染已排除4、腎功能不全者血液透析5、對癥處理20治療1、中止PTU治療，及時停藥是預(yù)后的關(guān)鍵21二、粒細(xì)胞缺乏21二、粒細(xì)胞缺乏釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷禁用，除非甲亢危象3血清TT3，TT4↑而FT3，F(xiàn)T4正?；蜉p度升高，末期正常。3血清TT3，TT4↑而FT3，F(xiàn)T4正?；蜉p度升高，末期正常。表1研究對象的總結(jié)4、腎功能不全者血液透析3）建議維持FT3、FT4在正常范圍的上1/3，妊娠早期輕度的FT3↑，但體重增加正常，或很少癥狀，可不用藥觀察。妊娠婦女中的發(fā)病率為2/10002月后甲功再次增高，改用他Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、2）TRAb陽性中度0.25646.妊娠期甲狀腺功能亢進癥Makiyama等報道有流感樣癥狀目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫藥物的選擇（ATD）0％）12（57.告訴病人可能發(fā)生的副作用MMI以肝細(xì)胞或/和膽小管淤膽為主咯血22發(fā)生率：巴西報告389例中4例（MMI1.1%,PTU0.8%)。國產(chǎn)他巴唑3-6%,賽治0.3%,PTU0.6%潛伏期：23-60天Cooper等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中，50例粒缺平均發(fā)生在1.6±1月只有2例在第4個月突然發(fā)生，無法預(yù)測，這段危險期，即使定期檢測血象也不能及時識別。告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。劑量依賴性，>40mg/d較<40mg/d,發(fā)生率增加8.6倍。粒細(xì)胞缺乏癥釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷22發(fā)生率23白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少（neutropenia)<2.0×109/L

輕度2.0-1.0×109/L

中度0.5-1.0×109/L粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)重度<0.5×109/L23白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0×109/L241.白細(xì)胞減少通常情況下不需停藥，減少MMI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。2.治療前粒細(xì)胞的減少，因Graves’甲亢本身皆可以引起粒細(xì)胞減少。此類情況使用ATD后，粒細(xì)胞不但不會減少，反而會逐漸升高。3.為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。如WBC<4000加用升白藥，<3000或中性<1500需停藥觀察。治療(一)241.白細(xì)胞減少通常情況下不需停藥，減少MMI劑量，治療(25粒缺這種反應(yīng)可在治療后的任何時間發(fā)生，常發(fā)生于治療的頭幾個月。這種反應(yīng)一旦出現(xiàn)，必須停藥并予相應(yīng)的支持治療。幾乎所有的病人都能恢復(fù)，之后應(yīng)更換治療方案。25粒缺這種反應(yīng)可在治療后的任何時間發(fā)生，26治療(二)1.停藥(PTU,MMI)2.抗感染3.細(xì)胞集落因子4.丙球5.地米6.對癥粒細(xì)胞缺乏26治療(二)1.停藥(PTU,MMI)粒細(xì)胞缺乏27為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。如WBC<4000加用升白藥，<3000或中性<1500需停藥觀察。預(yù)防27為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，預(yù)防28三、ATD至肝損害28三、ATD至肝損害Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、妊娠婦女中的發(fā)病率為2/1000(定義為血管炎的癥狀)自1993年至今Medline共有37篇有關(guān)文獻(xiàn)，多以個案報道為主，其主要內(nèi)容綜述如下14240.MMI21例3例（14%）2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性withAppearanceofAntineutrophil76-146目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.25621（37.1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓顯著肝損害Cooper報道<0.Thyroidvolume10,Number7,200014240.重度<0.多數(shù)孕前有甲狀腺疾病病史；4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；29ATD致肝損害的臨床表現(xiàn)亞臨床肝損害無癥狀，ATL在正常上限3倍以內(nèi)顯著肝損害Cooper報道<0.5%另有報告PTU1%

PTU以肝細(xì)胞壞死為主MMI以肝細(xì)胞或/和膽小管淤膽為主用藥后3個月內(nèi)發(fā)生，最早1天，最長1年后與用藥劑量的關(guān)系未確定—無關(guān)？有關(guān)？

Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、29ATD五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。女37產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。半年內(nèi)90%2、使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.禁用，除非甲亢危象產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。PTU，丙基硫氧嘧啶；用藥前肝功異常，用藥后進行性加重孕中期30%的孕婦可能終止治療。8%表現(xiàn)為新月體腎小球腎炎4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；自1993年至今Medline共有37篇有關(guān)文獻(xiàn)，多以個案報道為主，其主要內(nèi)容綜述如下治療前粒細(xì)胞的減少，因Graves’甲亢本身皆關(guān)節(jié)痛減輕，皮疹消失。1420（0.MPO(髓過氧化物酶)2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；只有2例在第4個月30ATD致肝損害的診斷

—用藥前肝功正常，用藥后肝功異常用藥前肝功異常，用藥后進行性加重

—

排除法:1、臨床及實驗室檢查有肝損害的證據(jù)；2、肝損害在用藥之后發(fā)生；3、無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)；4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；5、無慢性肝病、未服已知的肝損害藥物；6、停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)；五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。30ATD致肝損31ATD致肝損害的機制機體異質(zhì)性反應(yīng)，及免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)藥物中毒PTU活性代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá)↑→酶↑Edgar等研究，力平脂通過PPARα途徑使酶基因表達(dá)↑，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶↑，那么，ATD有無這種機制？31ATD致肝損害的機制機體異質(zhì)性反應(yīng)，及免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損32ATD致肝損害預(yù)后及治療Williams等總結(jié)1966—1996年發(fā)表的英文文獻(xiàn)

顯著肝損害死亡

PTU28例7例（25%）MMI21例3例（14%）治療—全身支持及保肝治療短期用激素—甲亢治療停ATD,改用131I（AIT)治療32ATD致肝損害預(yù)后及治療Williams等總結(jié)196633MMI（賽治）與PTU比較（1）33MMI（賽治）與PTU比較（1）34MMI（賽治）與PTU比較（2）34MMI（賽治）與PTU比較（2）PR3(蛋白酶3)4隨胎盤產(chǎn)生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應(yīng)用是較理想的檢測方案。Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體PTU，丙基硫氧嘧啶；2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；發(fā)熱:20%C-ANCA特異性靶抗原是蛋白酶3（PR3）1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓HLE(人中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶)用PTU治療2月,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,以雙膝痛為主伴有皮疹4男7PTU57.藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá)↑→酶↑Edgar等研究，力平脂通過PPARα途徑使酶基因表達(dá)↑，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶↑，那么，ATD有無這種機制？發(fā)生率：巴西報告389例中4例（MMI1.Cooper等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中，50例粒缺食欲佳，體重不增加；1420（0.釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷35ATD副作用

國外1256例：總副作用發(fā)生率14.3%PR3(蛋白酶3)35ATD副作用

國外1256例：總副36ATD副作用副作用多輕微，常呈良性過程50%的癥狀可自行消退或減量后消退副作用開始時間：多在治療開始階段第一個月50%3個月內(nèi)70%

半年內(nèi)90%36ATD副作用副作用多輕微，常呈良性過程37妊娠期甲狀腺功能亢進癥妊娠婦女中的發(fā)病率為2/100095%由Graves病所致孕早期的甲狀腺毒癥最常見的原因為妊娠嘔吐和葡萄胎。典型Graves病的表現(xiàn)出現(xiàn)于孕早期和產(chǎn)褥，期間緩解，應(yīng)減少抗甲狀腺藥物的劑量。孕中期30%的孕婦可能終止治療。產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。37妊娠期甲狀腺功能亢進癥妊娠婦女中的發(fā)病率為2/100038妊娠期甲狀腺功能變化及主要化驗指標(biāo)1妊娠期間孕婦的甲狀腺體積增大，腺泡增生肥大。2血清TBG↑是由于雌激素刺激肝臟產(chǎn)生大量α—球蛋白，至于疏水性T4和T3結(jié)合→TBG。3血清TT3，TT4↑而FT3，F(xiàn)T4正?；蜉p度升高，末期正常。4隨胎盤產(chǎn)生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓5妊娠早期甲狀腺功能升高，中期緩解，晚期正常

38妊娠期甲狀腺功能變化及主要化驗指標(biāo)1妊娠期間孕婦的39胎兒甲狀腺的發(fā)育妊娠17天內(nèi)胚胎腸憩室形成發(fā)育妊娠10—13周胎兒的甲狀腺組織內(nèi)可見膠質(zhì)蓄積和濾泡妊娠17周甲狀腺主體結(jié)構(gòu)接近成熟，重約300mg妊娠18—20周胎兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)形成，產(chǎn)后1-2周成熟，足月產(chǎn)時甲狀腺重1—1.5g具有正常甲狀腺功能的母親都有少量的T4通過胎盤,且能滿足胎兒腦發(fā)育成熟需要.39胎兒甲狀腺的發(fā)育妊娠17天內(nèi)胚胎腸憩室形成發(fā)育40妊娠期甲亢的診斷1.多數(shù)孕前有甲狀腺疾病病史；2.孕婦處在甲亢早期階段，同時合并妊娠，應(yīng)首先區(qū)分是妊娠本身引起的代謝變化，還是合并甲亢.3.妊娠婦女甲狀腺有生理性腫大，但不超過20%，Graves病婦女甲狀腺彌漫性增大，可以是正常到~3倍，可觸及震顫或血管雜音；40妊娠期甲亢的診斷41

4.食欲佳，體重不增加；5.較早出現(xiàn)妊娠高血壓綜合征的癥狀，如水腫，血壓高，蛋白尿；6.胎兒生長受限；7.實驗室檢查1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓

2）TRAb陽性414.食欲佳，體重不增加；42妊娠期甲亢的藥物治療妊娠期甲亢控制良好，母親和胎兒的預(yù)后較好控制較差則母親和胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的機會增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高癥，小胎兒，早產(chǎn)或死產(chǎn)）42妊娠期甲亢的藥物治療妊娠期甲亢控制良好，母親和胎兒的預(yù)后431.藥物的選擇（ATD）

PTUMMIPTU的藥理特性1）半衰期短，1~2h(MMI為6~8h)；2）PTU能結(jié)合血漿白蛋白，而MMI很少與血漿蛋白結(jié)合故不易透過胎盤，也有認(rèn)為是相似的3）PTU藥效弱于MMI

431.藥物的選擇（ATD）PTUMMI442.劑量原則1）用最小的劑量維持甲狀腺功能正常；2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；3）建議維持FT3、FT4在正常范圍的上1/3，妊娠早期輕度的FT3↑

，但體重增加正常，或很少癥狀，可不用藥觀察。442.劑量原則粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)withAppearanceofAntineutrophil甲狀腺素補充無意義，反而增加ATD的用量2血清TBG↑是由于雌激素刺激肝臟產(chǎn)生大量α—球蛋白，至于疏水性T4和T3結(jié)合→TBG。2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；TreatmentwithPropylthiouracilisAssociated紫癜:12.Makiyama等報道有流感樣癥狀用PTU治療2月,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,以雙膝痛為主伴有皮疹中度0.而C晚三年發(fā)生甲亢，未用PTU，未發(fā)生狼瘡1）半衰期短，1~2h(MMI為6~8h)；與原發(fā)性小血管炎ANCA的產(chǎn)生機制不同，后者多僅識別Makiyama等報道有流感樣癥狀一、PTU與ANCA相關(guān)小血管炎釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷食欲佳，體重不增加；1420（0.此類情況使用ATD后，76-146453.其他藥物β-受體阻滯劑短時期應(yīng)用，長期使用可致流產(chǎn)且對胎兒生長不利碘劑禁用，除非甲亢危象甲狀腺素補充無意義，反而增加ATD的用量粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)453.其他46妊娠期以ATD治療甲亢造成先天性異常的機會要少于未控制或部分控制的甲亢，說明ATD藥物本身無致畸作用，而且能夠減少甲亢造成的異常風(fēng)險46妊娠期以ATD治療甲亢造成先天性異常的機會要少于未控制或47小結(jié)MMI是治療甲亢的最有效地ATD甲狀腺內(nèi)藥代動力學(xué)證實，每日服15—30mg均能達(dá)到有效組織內(nèi)濃度最小有效劑量為15mg/d每日1次口服，依從性好告訴病人可能發(fā)生的副作用用藥前，不要忘了查血常規(guī)和肝功用藥中，定期隨訪血常規(guī)和肝功47小結(jié)MMI是治療甲亢的最有效地ATD48謝謝！48謝謝！49治療1、中止PTU治療，及時停藥是預(yù)后的關(guān)鍵2、使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑3、廣譜抗生素，直到明確感染已排除4、腎功能不全者血液透析5、對癥處理49治療1、中止PTU治療，及時停藥是預(yù)后的關(guān)鍵50白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少（neutropenia)<2.0×109/L

輕度2.0-1.0×109/L

中度0.5-1.0×109/L粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)重度<0.5×109/L50白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0×109/L51三、ATD至肝損害51三、ATD至肝損害52MMI（賽治）與PTU比較（1）52MMI（賽治）與PTU比較（1）53妊娠期甲狀腺功能亢進癥妊娠婦女中的發(fā)病率為2/100095%由Graves病所致孕早期的甲狀腺毒癥最常見的原因為妊娠嘔吐和葡萄胎。典型Graves病的表現(xiàn)出現(xiàn)于孕早期和產(chǎn)褥，期間緩解，應(yīng)減少抗甲狀腺藥物的劑量。孕中期30%的孕婦可能終止治療。產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。53妊娠期甲狀腺功能亢進癥妊娠婦女中的發(fā)病率為2/100054妊娠期甲狀腺功能變化及主要化驗指標(biāo)1妊娠期間孕婦的甲狀腺體積增大，腺泡增生肥大。2血清TBG↑是由于雌激素刺激肝臟產(chǎn)生大量α—球蛋白，至于疏水性T4和T3結(jié)合→TBG。3血清TT3，TT4↑而FT3，F(xiàn)T4正?；蜉p度升高，末期正常。4隨胎盤產(chǎn)生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓5妊娠早期甲狀腺功能升高，中期緩解，晚期正常

54妊娠期甲狀腺功能變化及主要化驗指標(biāo)1妊娠期間孕婦的55

4.食欲佳，體重不增加；5.較早出現(xiàn)妊娠高血壓綜合征的癥狀，如水腫，血壓高，蛋白尿；6.胎兒生長受限；7.實驗室檢查1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓

2）TRAb陽性554.食欲佳，體重不增加；PTU致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；診斷為甲亢(Graves)藥物的選擇（ATD）均能達(dá)到有效組織內(nèi)濃度甲狀腺素補充無意義，反而增加ATD的用量—全身支持及保肝治療短期用激素告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。4、發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識別多種靶抗原的分組例數(shù)MPO-ANCA陽性抗TPO抗體陽性臨床上常腎、肺損傷同時出現(xiàn)。甲狀腺素補充無意義，反而增加ATD的用量關(guān)節(jié)痛減輕，皮疹消失。妊娠期甲狀腺功能亢進癥1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應(yīng)用是較理想的檢測方案。2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體甲狀腺素補充無意義，反而增加ATD的用量短時期應(yīng)用，長期使用可致流產(chǎn)且對胎兒生長不利14240.第一個月50%withAppearanceofAntineutrophil1）半衰期短，1~2h(MMI為6~8h)；中度0.4、PTU治療過程中如有感染，中性粒細(xì)胞活化，76-1460％）12（57.目前國際上已知靶抗原有:4、發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識別多種靶抗原的目前已知的PTU-ANCA靶表1研究對象的總結(jié)粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)Edgar等研究，力平脂通過PPARα途徑使酶基因表達(dá)↑，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶↑，那么，ATD有無這種機制？Thyroidvolume10,Number7,20002、肝損害在用藥之后發(fā)生；白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0％）12（57.PTU28例7例（25%）這種反應(yīng)可在治療后的任何時間發(fā)生，56妊娠期甲亢的藥物治療妊娠期甲亢控制良好，母親和胎兒的預(yù)后較好控制較差則母親和胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的機會增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高癥，小胎兒，早產(chǎn)或死產(chǎn)）PTU致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)短時期應(yīng)用，長期使用可致57主要內(nèi)容1.PTU與ANCA血管炎2.ATD與粒細(xì)胞缺乏3.甲亢性肝損害1主要內(nèi)容1.PTU與ANCA血管炎58一、PTU與ANCA相關(guān)小血管炎

(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)是一種以中性粒細(xì)胞為靶抗原的自身抗體。是血管炎的特異性標(biāo)志抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體2一、PTU與ANCA相關(guān)小血管炎(Antineutroph59研究背景1992年Stankus報導(dǎo)一例72歲女性Graves病患者服PTU出現(xiàn)小血管炎,表現(xiàn)為咯血及呼吸衰竭1993年

Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)自1993年至今Medline共有37篇有關(guān)文獻(xiàn)，多以個案報道為主，其主要內(nèi)容綜述如下3研究背景1992年1993年自1993年至今Medli60臨床表現(xiàn)年齡：各年齡段均有服藥時間：PTU后數(shù)天~數(shù)年(9天~9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥4臨床表現(xiàn)年齡：各年齡段均有61腎臟60%的病例，表現(xiàn)為腎炎綜合癥其中20%表現(xiàn)為腎功能受損MPO(髓過氧化物酶)—ANCA陽性新月體腎炎16例血尿：100%蛋白尿：100%關(guān)節(jié)痛：43.8%發(fā)熱:20%紫癜:12.5%皮膚潰瘍:6.3%Kawasaki腎活檢:93.8%表現(xiàn)為新月體腎小球腎炎5腎臟60%的病例，表現(xiàn)為腎炎綜合癥MPO(髓過氧化物酶)—62肺——彌漫性肺泡出血

咯血呼吸衰竭胸片：雙肺彌漫性浸潤支氣管鏡：肺泡出血活檢：成簇的纖維素沉積，巨噬細(xì)胞充滿了含鐵血黃素，呈Ⅱ型肺泡增生，肺泡間質(zhì)有中性粒細(xì)胞浸潤。臨床上常腎、肺損傷同時出現(xiàn)。Makiyama等報道有流感樣癥狀6肺——彌漫性肺泡出血支氣管鏡：肺泡出血Makiyama等報63皮膚粘膜皮膚壞死性潰瘍過敏性紫癜口腔、鼻咽部：

潰瘍狼瘡樣綜合癥:

Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、B兩個用PTU治療均發(fā)生狼瘡樣綜合癥。而C晚三年發(fā)生甲亢，未用PTU，未發(fā)生狼瘡樣綜合癥。7皮膚粘膜皮膚壞死性潰瘍口腔、鼻咽部：潰瘍狼瘡樣綜合癥(定義為血管炎的癥狀)Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、TreatmentwithPropylthiouracilisAssociated0％）12（57.臨床上常腎、肺損傷同時出現(xiàn)。孕中期30%的孕婦可能終止治療。禁用，除非甲亢危象1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓幾乎所有的病人都能恢復(fù)，之后應(yīng)更換治療方案。產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。女10用藥前肝功異常，用藥后進行性加重甲狀腺素補充無意義，反而增加ATD的用量妊娠期以ATD治療甲亢造成先天性異常的機會要少于未控制或部分控制的甲亢，說明ATD藥物本身無致畸作用，而且能夠減少甲亢造成的異常風(fēng)險2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；均能達(dá)到有效組織內(nèi)濃度<3000或中性<1500需停藥觀察。1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體64PTU致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)(定義為血管炎的癥狀)具備下列5項中3項1.非特異癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降2.關(guān)節(jié)痛、肌肉痛3.皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍4.五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。5.單神經(jīng)炎或僅累及肺，引起咯血、呼衰或僅累及腎，表現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功受損(定義為血管炎的癥狀)8PTU致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)65ANCA存在在血清中,檢測標(biāo)本為血標(biāo)本實驗室檢測檢測ANCA的經(jīng)典方法為IIF(間接免疫熒光法)9ANCA實驗室檢測檢測ANCA的經(jīng)典方法為IIF(間接免疫Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、1420（0.目前國際上已知靶抗原有:藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá)↑→酶↑2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；較早出現(xiàn)妊娠高血壓綜合征的癥狀，如水腫，血壓高，蛋白尿；4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；一、PTU與ANCA相關(guān)小血管炎北京大學(xué)附一院內(nèi)分泌科報導(dǎo)分組例數(shù)MPO-ANCA陽性抗TPO抗體陽性1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應(yīng)用是較理想的檢測方案。2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；ATD致肝損害預(yù)后及治療北京大學(xué)附一院內(nèi)分泌科報導(dǎo)14240.為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，用PTU治療2月,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,以雙膝痛為主伴有皮疹妊娠期甲狀腺功能亢進癥66PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎的靶抗原研究一、間接免疫熒光法（IIF）周圍型（P—ANCA）胞漿型（C-ANCA）目前國際上已知靶抗原有:PR3(蛋白酶3)

MPO(髓過氧化物酶)

HLE(人中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶)

LF(乳鐵蛋白)、CG（組蛋白酶）、BPI、AZUHerlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、10PTU67二、酶聯(lián)免疫吸附法——ELISA總抗原Elisa抗原特異性ElisaMPO_

ElisaPR3-Elisa1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應(yīng)用是較理想的檢測方案。C-ANCA特異性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特異性靶抗原是髓過氧化物酶（MOP）2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性11二、酶聯(lián)免疫吸附法——ELISA總抗原ElisaMPO_68各組IIF及IIF-ANCA的檢測結(jié)果（216例）

北京大學(xué)附一院內(nèi)分泌科報導(dǎo)6/33/21612各組IIF及IIF-ANCA的檢測結(jié)果（216例）

北京69TreatmentwithPropylthiouracilisAssociatedwithAppearanceofAntineutrophilCytoplasmicAntibodiesinSomePatientwithGraves’DiseaseThyroidvolume10,Number7,200013TreatmentwithPropylthioura70表1研究對象的總結(jié)分組例數(shù)年齡（歲）性別藥物治療時間（月）范圍（月）14240.214.6男5無女3725646.015.4男7PTU57.347.73-138

女4932147.114.0男5MMI43.632.76-146

女10PTU，丙基硫氧嘧啶；MMI，甲巰咪唑14表1研究對象的總結(jié)71表2總結(jié)結(jié)果分組

例數(shù)

MPO-ANCA陽性

抗TPO抗體陽性1420（0.0％）30（71.4％）25621（37.5％）32（57.1％）3210（0.0％）12（57.1%）MPO-ANCA,髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

15表2總結(jié)結(jié)果72女性,24歲,四川外語學(xué)院學(xué)生.診斷為甲亢(Graves)用PTU治療2月,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,以雙膝痛為主伴有皮疹尿蛋白+~++。疑診為PTU引起的血管炎。停用PTU關(guān)節(jié)痛減輕，皮疹消失。2月后甲功再次增高，改用他巴唑治療，1月后尿蛋白++，停用他巴唑，請同位素會診處理。16女性,24歲,四川外語學(xué)院學(xué)生.診斷為甲亢(Gra73發(fā)病機理不清楚目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶抗原包括:MPO、PR3、HLE、BPI和乳鐵蛋白。與原發(fā)性小血管炎ANCA的產(chǎn)生機制不同，后者多僅識別一種靶抗原。17發(fā)病機理不清楚目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎74發(fā)病機理-目前的幾種說法1、PTU代謝產(chǎn)物與三磷酸胸腺密啶競爭，從而抑制外周細(xì)胞DNA合成，進而使免疫調(diào)節(jié)異常。2、PTU代謝產(chǎn)物與中性粒細(xì)胞的大分子結(jié)合，作為半抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體3、PTU已被證明在中性粒細(xì)胞積聚，與MPO結(jié)合，導(dǎo)致MPO結(jié)構(gòu)改變，在易感人群中誘導(dǎo)ANCAU產(chǎn)生。4、PTU治療過程中如有感染，中性粒細(xì)胞活化，釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷18發(fā)病機理-目前的幾種說法1、PTU代謝產(chǎn)物與三磷酸胸腺密75診斷要點1、有服PTU病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降。2、有全身表現(xiàn)3、組織活檢腎小球毛細(xì)血管炎或肺泡毛細(xì)血管炎4、發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識別多種靶抗原的ANCA19診斷要點1、有服PTU病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度76治療1、中止PTU治療，及時停藥是預(yù)后的關(guān)鍵2、使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑3、廣譜抗生素，直到明確感染已排除4、腎功能不全者血液透析5、對癥處理20治療1、中止PTU治療，及時停藥是預(yù)后的關(guān)鍵77二、粒細(xì)胞缺乏21二、粒細(xì)胞缺乏釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷禁用，除非甲亢危象3血清TT3，TT4↑而FT3，F(xiàn)T4正?；蜉p度升高，末期正常。3血清TT3，TT4↑而FT3，F(xiàn)T4正?；蜉p度升高，末期正常。表1研究對象的總結(jié)4、腎功能不全者血液透析3）建議維持FT3、FT4在正常范圍的上1/3，妊娠早期輕度的FT3↑，但體重增加正常，或很少癥狀，可不用藥觀察。妊娠婦女中的發(fā)病率為2/10002月后甲功再次增高，改用他Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、2）TRAb陽性中度0.25646.妊娠期甲狀腺功能亢進癥Makiyama等報道有流感樣癥狀目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫藥物的選擇（ATD）0％）12（57.告訴病人可能發(fā)生的副作用MMI以肝細(xì)胞或/和膽小管淤膽為主咯血78發(fā)生率：巴西報告389例中4例（MMI1.1%,PTU0.8%)。國產(chǎn)他巴唑3-6%,賽治0.3%,PTU0.6%潛伏期：23-60天Cooper等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中，50例粒缺平均發(fā)生在1.6±1月只有2例在第4個月突然發(fā)生，無法預(yù)測，這段危險期，即使定期檢測血象也不能及時識別。告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。劑量依賴性，>40mg/d較<40mg/d,發(fā)生率增加8.6倍。粒細(xì)胞缺乏癥釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷22發(fā)生率79白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少（neutropenia)<2.0×109/L

輕度2.0-1.0×109/L

中度0.5-1.0×109/L粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)重度<0.5×109/L23白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0×109/L801.白細(xì)胞減少通常情況下不需停藥，減少MMI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。2.治療前粒細(xì)胞的減少，因Graves’甲亢本身皆可以引起粒細(xì)胞減少。此類情況使用ATD后，粒細(xì)胞不但不會減少，反而會逐漸升高。3.為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。如WBC<4000加用升白藥，<3000或中性<1500需停藥觀察。治療(一)241.白細(xì)胞減少通常情況下不需停藥，減少MMI劑量，治療(81粒缺這種反應(yīng)可在治療后的任何時間發(fā)生，常發(fā)生于治療的頭幾個月。這種反應(yīng)一旦出現(xiàn)，必須停藥并予相應(yīng)的支持治療。幾乎所有的病人都能恢復(fù)，之后應(yīng)更換治療方案。25粒缺這種反應(yīng)可在治療后的任何時間發(fā)生，82治療(二)1.停藥(PTU,MMI)2.抗感染3.細(xì)胞集落因子4.丙球5.地米6.對癥粒細(xì)胞缺乏26治療(二)1.停藥(PTU,MMI)粒細(xì)胞缺乏83為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。如WBC<4000加用升白藥，<3000或中性<1500需停藥觀察。預(yù)防27為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，預(yù)防84三、ATD至肝損害28三、ATD至肝損害Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、妊娠婦女中的發(fā)病率為2/1000(定義為血管炎的癥狀)自1993年至今Medline共有37篇有關(guān)文獻(xiàn)，多以個案報道為主，其主要內(nèi)容綜述如下14240.MMI21例3例（14%）2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性withAppearanceofAntineutrophil76-146目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.25621（37.1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓顯著肝損害Cooper報道<0.Thyroidvolume10,Number7,200014240.重度<0.多數(shù)孕前有甲狀腺疾病病史；4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；85ATD致肝損害的臨床表現(xiàn)亞臨床肝損害無癥狀，ATL在正常上限3倍以內(nèi)顯著肝損害Cooper報道<0.5%另有報告PTU1%

PTU以肝細(xì)胞壞死為主MMI以肝細(xì)胞或/和膽小管淤膽為主用藥后3個月內(nèi)發(fā)生，最早1天，最長1年后與用藥劑量的關(guān)系未確定—無關(guān)？有關(guān)？

Herlin報導(dǎo)單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、29ATD五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。女37產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。半年內(nèi)90%2、使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.禁用，除非甲亢危象產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。PTU，丙基硫氧嘧啶；用藥前肝功異常，用藥后進行性加重孕中期30%的孕婦可能終止治療。8%表現(xiàn)為新月體腎小球腎炎4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；自1993年至今Medline共有37篇有關(guān)文獻(xiàn)，多以個案報道為主，其主要內(nèi)容綜述如下治療前粒細(xì)胞的減少，因Graves’甲亢本身皆關(guān)節(jié)痛減輕，皮疹消失。1420（0.MPO(髓過氧化物酶)2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；只有2例在第4個月86ATD致肝損害的診斷

—用藥前肝功正常，用藥后肝功異常用藥前肝功異常，用藥后進行性加重

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排除法:1、臨床及實驗室檢查有肝損害的證據(jù)；2、肝損害在用藥之后發(fā)生；3、無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)；4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；5、無慢性肝病、未服已知的肝損害藥物；6、停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)；五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。30ATD致肝損87ATD致肝損害的機制機體異質(zhì)性反應(yīng)，及免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)藥物中毒PTU活性代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá)↑→酶↑Edgar等研究，力平脂通過PPARα途徑使酶基因表達(dá)↑，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶↑，那么，ATD有無這種機制？31ATD致肝損害的機制機體異質(zhì)性反應(yīng)，及免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損88ATD致肝損害預(yù)后及治療Williams等總結(jié)1966—1996年發(fā)表的英文文獻(xiàn)

顯著肝損害死亡

PTU28例7例（25%）MMI21例3例（14%）治療—全身支持及保肝治療短期用激素—甲亢治療停ATD,改用131I（AIT)治療32ATD致肝損害預(yù)后及治療Williams等總結(jié)196689MMI（賽治）與PTU比較（1）33MMI（賽治）與PTU比較（1）90MMI（賽治）與PTU比較（2）34MMI（賽治）與PTU比較（2）PR3(蛋白酶3)4隨胎盤產(chǎn)生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應(yīng)用是較理想的檢測方案。Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體PTU，丙基硫氧嘧啶；2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；發(fā)熱:20%C-ANCA特異性靶抗原是蛋白酶3（PR3）1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓HLE(人中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶)用PTU治療2月,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,以雙膝痛為主伴有皮疹4男7PTU57.藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá)↑→酶↑Edgar等研究，力平脂通過PPARα途徑使酶基因表達(dá)↑，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶↑，那么，ATD有無這種機制？發(fā)生率：巴西報告389例中4例（MMI1.Cooper等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中，50例粒缺食欲佳，體重不增加；1420（0.釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷91ATD副作用

國外1256例：總副作用發(fā)生率14.3%PR3(蛋白酶3)35ATD副作用

國外1256例：總副92ATD副作用副作用多輕微，常呈良性過程50%的癥狀可自行消退或減量后消退副作用開始時間：多在治療開始階段第一個月50%3個月內(nèi)70%

半年內(nèi)90%36ATD副作用副作用多輕微，常呈良性過程93妊娠期甲狀腺功能亢進癥妊娠婦女中的發(fā)病率為2/100095%由Graves病所致孕早期的甲狀腺毒癥最常見的原因為妊娠嘔吐和葡萄胎。典型Graves病的表現(xiàn)出現(xiàn)于孕早期和產(chǎn)褥，期間緩解，應(yīng)減少抗甲狀腺藥物的劑量。孕中期30%的孕婦可能終止治療。產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。37妊娠期甲狀腺功能亢進癥妊娠婦女中的發(fā)病率為2/100094妊娠期甲狀腺功能變化及主要化驗指標(biāo)1妊娠期間孕婦的甲狀腺體積增大，腺泡增生肥大。2血清TBG↑是由于雌激素刺激肝臟產(chǎn)生大量α—球蛋白，至于疏水性T4和T3結(jié)合→TBG。3血清TT3，TT4↑而FT3，F(xiàn)T4正常或輕度升高，末期正常。4隨胎盤產(chǎn)生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓5妊娠早期甲狀腺功能升高，中期緩解，晚期正常

38妊娠期甲狀腺功能變化及主要化驗指標(biāo)1妊娠期間孕婦的95胎兒甲狀腺的發(fā)育妊娠17天內(nèi)胚胎腸憩室形成發(fā)育妊娠10—13周胎兒的甲狀腺組織內(nèi)可見膠質(zhì)蓄積和濾泡妊娠17周甲狀腺主體結(jié)構(gòu)接近成熟，重約300mg妊娠18—20周胎兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)形成，產(chǎn)后1-2周成熟，足月產(chǎn)時甲狀腺重1—1.5g具有正常甲狀腺功能的母親都有少量的T4通過胎盤,且能滿足胎兒腦發(fā)育成熟需要.39胎兒甲狀腺的發(fā)育妊娠17天內(nèi)胚胎腸憩室形成發(fā)育96妊娠期甲亢的診斷1.多數(shù)孕前有甲狀腺疾病病史；2.孕婦處在甲亢早期階段，同時合并妊娠，應(yīng)首先區(qū)分是妊娠本身引起的代謝變化，還是合并甲亢.3.妊娠婦女甲狀腺有生理性腫大，但不超過20%，Graves病婦女甲狀腺彌漫性增大，可以是正常到~3倍，可觸及震顫或血管雜音；40妊娠期甲亢的診斷97

4.食欲佳，體重不增加；5.較早出現(xiàn)妊娠高血壓綜合征的癥狀，如水腫，血壓高，蛋白尿；6.胎兒生長受限；7.實驗室檢查1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓

2）TRAb陽性414.食欲佳，體重不增加；98妊娠期甲亢的藥物治療妊娠期甲亢控制良好，母親和胎兒的預(yù)后較好控制較差則母親和胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的機會增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高癥，小胎兒，早產(chǎn)或死產(chǎn)）42妊娠期甲亢的藥物治療妊娠期甲亢控制良好，母親和胎兒的預(yù)后991.藥物的選擇（ATD）

PTUMMIPTU的藥理特性1）半衰期短，1~2h(MMI為6~8h)；2）PTU能結(jié)合血漿白蛋白，而MMI很少與血漿蛋白結(jié)合故不易透過胎盤，也有認(rèn)為是相似的3）PTU藥效弱于MMI

431.藥物的選擇（ATD）PTUMMI1002.劑量原則1）用最小的劑量維持甲狀腺功能正常；2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；3）建議維持FT3、FT4在正常范圍的上1/3，妊娠早期輕度的FT3↑

，但體重增加正常，或很少癥狀，可不用藥觀察。442.劑量原則粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)withAppearanceofAntineutrophil甲狀腺素補充無意義，反而增加ATD的用量2血清TBG↑是由于雌激素刺激肝臟產(chǎn)生大量α—球蛋白，至于疏水性T4和T3結(jié)合→TBG。2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次，病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測；TreatmentwithPropylthiouracilisAssociated紫癜:12.Makiyama等報道有流感樣癥狀用PTU治療2月,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,