化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性

-來(lái)源網(wǎng)絡(luò)，僅供個(gè)人學(xué)習(xí)參考-來(lái)源網(wǎng)絡(luò)，僅供個(gè)人學(xué)習(xí)參考第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性(chemicalStructureandPharmacologicActivity)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性存在什么樣的關(guān)系，是人們一直在探索的重要問(wèn)題。藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，隨著作用機(jī)理的深入研究和闡明，人們逐步認(rèn)識(shí)到，試圖跨越復(fù)雜的過(guò)程，建立藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)■?與活性之間的直接聯(lián)系是十分困難的。如果把這個(gè)復(fù)雜的過(guò)程分成三個(gè)階段，探索在各個(gè)階段中的構(gòu)效關(guān)系，那么這種關(guān)系就較易建立，也更為有效。 這三個(gè)階段分別稱為藥劑相 (PharmacenticalPhase)、藥物動(dòng)力相(Pharmacokineticphase)和藥x F|'f:I?效相(Pharmacodynemicphase)( 表2——1)。\————1第一節(jié)藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動(dòng)力相涉及藥物從用藥部位，經(jīng)隨機(jī)運(yùn)行，到達(dá)最終作用部位的全過(guò)程。藥物動(dòng)力相介紹內(nèi)容包括：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、影響藥物到達(dá)作用部位的因素、藥物的構(gòu)效關(guān)系三部分。一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物經(jīng)歷吸收、分布與消除這樣一種轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程后，只有一部分藥物到達(dá)作用部位與靶組織的受體相互結(jié)合產(chǎn)生藥理作用。了解藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，對(duì)于認(rèn)識(shí)藥物的構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)而從各種途徑優(yōu)化藥物的生物利用度(Bioavailability),滿足治療對(duì)藥物的各種要求有很大的意義。藥物的吸收：藥物經(jīng)靜脈注射給藥， 其吸收是百分之百，其它途徑都有吸收多少的問(wèn)題。一部分藥物也可能經(jīng)腎小管和肝腸循環(huán)重新進(jìn)入血液循環(huán)，稱重吸收，這也是一種吸收。藥物的分布：藥物進(jìn)入體循環(huán)血液后， 隨著血液流經(jīng)各器官或組織 ，藥物分布(Distribution) 于血液與器官或組織之間，達(dá)動(dòng)態(tài)平衡。血漿中有 6%-8%的

蛋白，有的藥物能與血漿蛋白結(jié)合，稱為蛋白結(jié)合 (Proteinbinding)。使藥物的一部分從游離型變?yōu)榻Y(jié)合型， 這也是一種分布式，對(duì)血液中的游離型藥物濃度帶來(lái)較大影響。藥物的消除： 當(dāng)藥物隨血流經(jīng)過(guò)腎和膽時(shí)，部分藥物隨尿和膽汁排泄(Excretion),這種排泄和口服途徑的肝代謝 (Metabolism)一起，稱為消除(Elimination)。分布 蛋白結(jié)合吸敗 ——排泄重吸收吸敗 ——排泄重吸收置腸道、皮下、 尿、膽汁腎小管<X ." \\肌肉等部位 肺等部位腸肝循環(huán)[:「匚 藥物在體內(nèi)的過(guò)程二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素II藥物到達(dá)作用部位的比例受兩大因素的制約：一是藥物分子因素，即藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)。 它包括溶解度(Solubility)分配系數(shù)(Partitioncoeficient)、電離度(Degreeofionization)、分子間力(Intermoleculaforces)、氧化還原電位(Oxidation—reductionpotentials)、電子等排(Isosterism)、官能團(tuán)之間的距離(InteratomicdistancesBetweenfuctionalgroups)和立體化學(xué)間的距離(InteratomicdistancesBetweenfuctionalgroups)（Stereochemisty）;二是藥物在其中運(yùn)行的生物學(xué)因素。 藥物分子與細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)體液、與生物聚合物等相互作用決定了藥物的吸收、分布和消除特征，也就決定了藥物的生物利用度。 在這部分我重點(diǎn)介紹：藥物吸收、藥物向生物作用部位的分布、藥物的蛋白結(jié)合、藥物從體內(nèi)的消除四個(gè)方面的內(nèi)容。（一）藥物吸收.藥物的分配系數(shù)分配系數(shù)P的定義：P=C（生物相）/C（水相）藥物的分配系數(shù)是它在生物相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比。由于藥物在生物相中白濃度難以測(cè)定 ，人們常用有機(jī)相（或油相）和水相式y(tǒng)J|' |'I:I|模擬生物相和水相。用各種模擬系統(tǒng)所測(cè)得的分配系數(shù)來(lái)表達(dá)藥物的分配系數(shù)。目前，最常用的是正辛醇 （Octanol）和水系統(tǒng)，并用Po/w表示在該系統(tǒng)測(cè)得的分配系數(shù)。 P值越大，則藥物的脂溶性越高。它是藥物對(duì)油相及水相相對(duì)親和力的度量。有時(shí)，由于各種化合物的P值差別很大，所以常用它的對(duì)數(shù) lgP由于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可看成各取表不。由于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可看成各取藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

代基按一定方式組合而成?？梢杂檬杷?shù)(Hydrophobicconstant)兀來(lái)表達(dá)取代基的疏水性。其定義為代基按一定方式組合而成。可以用疏水常數(shù)(Hydrophobicconstant)兀來(lái)表達(dá)取代基的疏水性。其定義為xx=lgPx-lgPH若用取代基X若用取代基X取代母體化合物的氫原子,取代基X寸分子分配系數(shù)的貢獻(xiàn) 兀x為取代后分子的分配系數(shù)lgPx與取代前分子的分配系數(shù)lg印之差。兀值大于零，表示取代基具疏水性；兀值小于零，表示取代基具親水性。 同一取代基與芳香族母體或脂肪族母體相聯(lián)，所表現(xiàn)的疏水性貢獻(xiàn)有差異，應(yīng)予以分開(kāi)。氫原子的兀值為零。芳香取代基、飽和或不飽和脂肪取代基、鹵素的兀值都大于零，氨基、竣基、硝基和富基等基團(tuán)的兀值都小于零，這表明非極性基團(tuán)具有疏水性，極性基團(tuán)具有親水性。.藥物的解離度有許多的藥物是弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿。這些藥物在體液中可以以非解離的｛脂溶性的｝或解離的（脂不溶性的）兩種形式存在。 由于消化道上皮細(xì)胞具有脂質(zhì)膜的功能，所以它只允許脂溶性的非解離的酸或堿通過(guò)，它們的鹽由于脂溶性極弱而不能被吸收。因此，有機(jī)酸或有機(jī)堿類(lèi)藥物的吸收并不取決于它們的總濃度，而和它們的解離度有關(guān)。解離度和藥物的 pKa值及吸收部位的pH直有關(guān)。酸性藥物在酸性條件下吸收較強(qiáng)。堿性藥物在堿性條件下吸收比酸性條件下強(qiáng)得多。如：苯巴比妥（pKa=7.4）為弱酸，在pH2時(shí)，100%不解離，在pH12時(shí)，100%解離；阿斯匹林（pKa=3.5）是弱酸，在胃中（pH=l.2左右）99%以上以分子形式存，y\ 'i',1 :I|在，故能被胃吸收；在pH7-8條件下，腸道中吸收率為0?？鼘帲╬Ka=8.4）是弱堿，pH1時(shí)，其胃吸收率為0,pH7—8時(shí)，腸道的吸收率為41%-54%。.,,i.其它部位的吸收除胃腸道外，其它部位如肺、眼、皮膚、肌肉和口腔都能吸收藥物，脂溶性藥物易吸收。體內(nèi)不同部位對(duì)藥物吸收所需分配系數(shù)不同，有如下規(guī)律：~~ --產(chǎn)\ 、d??. I胃腸道吸收l(shuí)gP=0.5—2.0,一：I, 口腔吸收l(shuí)gP=4-5.5皮膚吸收l(shuí)gP>2如苯丙胺類(lèi)為中樞興奮藥，氟苯丙胺類(lèi)為減肥藥，它們的口腔吸收與藥物的分配系數(shù)呈正相關(guān)線性關(guān)系。（二）藥物向生物作用部位的分布藥物的組織分布對(duì)其生物活性有巨大影響。藥物進(jìn)入血液后，經(jīng)隨機(jī)運(yùn)行到達(dá)生物作用部位。藥物與機(jī)體各種組織的親和力是不同的，這種藥物與組織的親和力在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì)。如藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布 取決于藥物的脂溶性和解離常數(shù)。在血液與腦、腦脊液之間有一脂質(zhì)屏障， 藥物通過(guò)血腦屏障的速度與 pH7.4時(shí)脂水分配系數(shù)成正比。藥物的分配系數(shù)低，或高度解離，具穿越中樞神經(jīng)的速度也低。藥物在血漿與脂肪之間的分布 ，取決于它們的脂水分配系數(shù)，這種分布影響藥物作用的強(qiáng)度(Potency)和持續(xù)時(shí)間(Duration)。如果藥物作用部位與藥物的親和力很強(qiáng)，那么很低的血藥水平就能滿足治療。相反，如果藥物分布的部位離作用部位很遠(yuǎn)，那么作用部位的血藥水平就難以達(dá)到所需的治療濃度。硫噴妥可說(shuō)明藥物分布與持續(xù)作用時(shí)間的關(guān)系。 該藥物在生理pH7.4時(shí)的分配系數(shù)為2。靜脈注射幾分鐘內(nèi)，在許多組織達(dá)到較高的藥濃度，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而迅速催眠。但血藥水平在 10分鐘后迅速下降，失去催眠作用。其原因不是藥物的代謝和排泄，而是藥物通過(guò)再分布，積累于脂肪和肌肉中。藥物通過(guò)胎盤(pán)屏障原則上亦取決于藥物分子的脂溶性和解離度。 藥物及其，y1 i'i'I"I|代謝物從母體進(jìn)入胎兒主要是被動(dòng)擴(kuò)散， 它對(duì)胎盤(pán)的作用基本上分為兩種類(lèi)型：一種是在妊娠早期的器官形成期間，母親用藥可能導(dǎo)致胎兒的先天畸形。影響最大的例子是醐胺哌咤酮(Thalidomide)，在妊娠第5到7周服用，導(dǎo)致產(chǎn)兒缺臂少腿；第二種作用出現(xiàn)在妊娠后期或分娩期間，對(duì)某些重要功能如呼吸產(chǎn)生影響。如母親在分娩時(shí)服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，它可以高濃度進(jìn)入胎兒體內(nèi)，■>____ _由于胎兒和新生兒對(duì)某些藥物的代謝能力有限，導(dǎo)致新生兒抑郁癥。(三)藥物的蛋白結(jié)合藥物蛋白結(jié)合分可逆和不可逆兩種不可逆藥物蛋白結(jié)合一般是化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，在反應(yīng)中，藥物通過(guò)共價(jià)鍵和蛋白結(jié)合。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合是可逆過(guò)程。藥物以氫鍵、范德華力、疏水鍵或離子鍵與蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合藥物是一個(gè)大的復(fù)合物，它們不容易通過(guò)細(xì)胞膜，所以其分布受到限制。止匕外，蛋白結(jié)合藥物沒(méi)有藥理活性，不能發(fā)揮治療作用。而游離或未結(jié)合藥物能通過(guò)細(xì)胞膜，有治療活性。藥物的蛋白結(jié)合對(duì)藥物作用強(qiáng)度有很大影響以抗生素A為例來(lái)說(shuō)明這種影響： A的蛋白結(jié)合程度很高，盡管其總濃度很-來(lái)源網(wǎng)絡(luò)，僅供個(gè)人學(xué)習(xí)參考-來(lái)源網(wǎng)絡(luò)，僅供個(gè)人學(xué)習(xí)參考-來(lái)源網(wǎng)絡(luò)，僅供個(gè)人學(xué)習(xí)參考高，但大部分呈結(jié)合態(tài)，游離藥物濃度較低，故其藥理作用較低。因此，藥理作用強(qiáng)弱，在有蛋白結(jié)合時(shí)，并不取決于總藥濃度， 而是取決于游離藥物濃度。藥物和蛋白的結(jié)合還會(huì)影響藥物作用的持續(xù)時(shí)間如果一個(gè)藥物有很強(qiáng)且可逆的蛋白結(jié)合，由于藥物儲(chǔ)存于藥物 -蛋白復(fù)合物中，可能有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。(四)藥物從體內(nèi)的消除藥物從體內(nèi)消除對(duì)于藥物脫離其作用部位是非常重要的。 藥物消除通常涉及若干同時(shí)發(fā)生的過(guò)程，如腎、膽汁系統(tǒng)、肺的排泄和生物轉(zhuǎn)化。1、藥物的腎排泄腎排泄對(duì)水溶性藥物和已被生物轉(zhuǎn)化的藥物的消除起主要作用。 它涉及腎，X"I>'|',|:II小球過(guò)濾、腎小管重吸收和分泌三個(gè)過(guò)程。只有游離藥物才能被過(guò)濾，而結(jié)合藥物不被過(guò)濾。被過(guò)濾的藥物中，親脂性藥物可在腎小管重吸收，而極性大的和離子型藥物則隨尿排出體外。腎小管的分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。青霉素的迅速消除即由主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所致?？⒈交前?Probenecid)為一弱酸，它競(jìng)爭(zhēng)地抑制青霉素的腎小管分泌， 從而增~~ -強(qiáng)了青霉素抗菌作用的持續(xù)時(shí)間。

? 1一..；一；I- 2、藥物的膽汁排泄藥物的膽汁排泄經(jīng)歷肝細(xì)胞、膽和腸。有的藥物經(jīng)肝腸循環(huán)可重吸收。膽汁排泄主要是消除這樣一些有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子，即在腸 pH條件下解離，不能被重吸收的離子。3、生物轉(zhuǎn)化藥物的生物轉(zhuǎn)化是藥物清除的組成部分，經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，不僅所吸收的藥物有所減少，而且?guī)缀跛械姆磻?yīng)都使代謝產(chǎn)物極性增強(qiáng) ，便于代謝物排出體外。藥物代謝的主要部位在肝臟，但也涉及其它部位。藥物的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)多種多樣，許多藥物經(jīng)若干途徑代謝。藥物的生物轉(zhuǎn)化因物種不同有很大差，一般而言，藥物在人體內(nèi)代謝要慢于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，因此在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上沒(méi)有活性，而在人身上可能有很強(qiáng)的效應(yīng)。對(duì)不同的物種，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及代謝物也可能不同。三、構(gòu)效關(guān)系綜上所述，就藥物分子因素而言，其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì)，從而決定其藥物動(dòng)力學(xué)行為，對(duì)吸收、分布、蛋白結(jié)合、腎排泄、重吸收、肝腸循環(huán)、代謝產(chǎn)生影響。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能與藥物動(dòng)力學(xué)的某些環(huán)節(jié)存在構(gòu)效關(guān)系。 這里，通過(guò)一個(gè)實(shí)例來(lái)說(shuō)明這種構(gòu)效關(guān)系的存在。苯晚青霉素（A）苯環(huán)上增加一個(gè)氯原子，即鄰氯青霉素 （B）,增加兩個(gè)氯原子為二氯青霉素（C）,我們來(lái)考察它們的構(gòu)效關(guān)系（圖 2-7）o，y\ * |',*II圖2—8為分別口服3種藥物的血藥水平與時(shí)間的曲線。其血藥水平依次為 A可口。它們的差別是否因吸收不同引起的呢 ？在尚未確定其分布和消除前，還不能那么說(shuō)。圖2—9是分別靜注3種藥物的血藥水平與時(shí)間曲線。由于靜注的吸收是100%,3條曲線的差別仍很大，說(shuō)明影響的原因不是吸收。用吸收分?jǐn)?shù) F比較它們的吸收，它是口服曲線下面積與靜注曲線下面積之比，結(jié)果表明， 3個(gè)藥物■>___- --的吸收系數(shù)均為74%（土6%）,可見(jiàn)3種藥物的吸收沒(méi)有顯著差別。1.再比較它們靜脈滴注所得血藥濃度與時(shí)間曲線，滴注在3h內(nèi)，它們的穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css差別很大（圖2-10）,由該圖計(jì)算獲得的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)列于表2—6。這些結(jié)果說(shuō)明，3種藥物血藥濃度的差異是由它們的消除及分布不同引起的。它們的消除速率常數(shù)（3隨氯原子的增加而減小。比較 B和A,B的表觀分布容積Vd（表觀分布容積是指靜脈注射一定量藥物，待分布平衡后，按測(cè)得的血漿濃度計(jì)算該藥占有的血漿容積 ）明顯小于A,而B(niǎo)的B略小于A的B,兩者都支持B的Css高于A的Css。比較C和B,兩者的Vd一樣，而C的B比B的B小得多，因而C的Css最高。至于氯原子的增加與表觀分布容積差別的內(nèi)