《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)》12-免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)課件

第十二講

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)

第十六章免疫耐受第十七章免疫調(diào)節(jié)整理課件

第十二講

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)

第十六章免疫耐受整理課1Party1免疫耐受(immunetolerance)第一節(jié)免疫耐受的概述第二節(jié)免疫耐受的人工實驗誘導(dǎo)第三節(jié)免疫耐受的機制整理課件Party1第一節(jié)免疫耐受的概述整理課件2第一節(jié)免疫耐受概述免疫耐受：是指淋巴細胞接觸特定抗原時所表現(xiàn)的對該抗原的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。即抗原不能有效激活T、B淋巴細胞，不能完成免疫應(yīng)答，不產(chǎn)生免疫效應(yīng)，即負免疫應(yīng)答。免疫耐受具有抗原特異性，只對特定抗原不發(fā)生應(yīng)答。一般不影響機體免疫功能,

反而是正常免疫功能發(fā)揮的前提（例如自身耐受）。整理課件第一節(jié)免疫耐受概述免疫耐受：是指淋巴細胞接觸特定抗原時所表3免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強無或弱效應(yīng)排斥異己保護自身

整理課件免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答4一、免疫耐受的研究簡史（一）天然耐受的形成與發(fā)現(xiàn)1945年，Owen的觀察：首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。（二）人工誘導(dǎo)免疫耐受方法的建立1953年，Medawar的實驗證實：新生期進行皮膚移植，則不發(fā)生移植排斥反應(yīng)。整理課件一、免疫耐受的研究簡史（一）天然耐受的形成與發(fā)現(xiàn)整理課件5胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象(1945年，Owen)整理課件胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象(1945年，Owe6Medawar誘導(dǎo)耐受實驗(1953年)整理課件Medawar誘導(dǎo)耐受實驗(1953年)整理課件7二、免疫耐受的類型根據(jù)引起耐受抗原的不同自身耐受（self-tolerance）誘導(dǎo)性耐受（induced-tolerance）根據(jù)免疫耐受形成時期和形成部位的不同中樞耐受（centraltolerance）

胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。外周耐受（peripheraltolerance）

成熟T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。根據(jù)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答的不同完全耐受（completetolerance）：機體同時發(fā)生T、B細胞耐受。部分耐受（portiontolerance）：機體僅出現(xiàn)T細胞或B細胞耐受。整理課件二、免疫耐受的類型根據(jù)免疫耐受形成時期和形成部位的不同整理課8第二節(jié)免疫耐受的人工實驗誘導(dǎo)

一、抗原方面1.抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受）整理課件第二節(jié)免疫耐受的人工實驗誘導(dǎo)

一、抗原方面1.抗原的結(jié)9整理課件整理課件103.抗原免疫途徑靜脈注射/口服>腹腔/肌肉注射>皮下/皮內(nèi)4.其他因素用佐劑：刺激輔助性T細胞，促進引起免疫應(yīng)答無佐劑：無免疫原性或耐受原性，促進引起免疫耐受整理課件3.抗原免疫途徑整理課件11二、機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）

大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。整理課件二、機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）整理課件12第三節(jié)免疫耐受的機制

（自身耐受的機制）T細胞免疫耐受機制B細胞免疫耐受機制整理課件第三節(jié)免疫耐受的機制

（自身耐受的機制）T細胞免疫耐受機13一、T細胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受整理課件一、T細胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受整14（一）T細胞中樞耐受整理課件（一）T細胞中樞耐受整理課件15整理課件整理課件16T細胞在胸腺內(nèi)的陰性選擇陰性選擇是去除自身反應(yīng)性T細胞，實現(xiàn)自身免疫耐受的關(guān)鍵步驟之一經(jīng)陽性選擇的T細胞與髓質(zhì)DC和巨噬細胞提呈的自身肽/MHC復(fù)合物高親和力結(jié)合，則發(fā)生凋亡。整理課件T細胞在胸腺內(nèi)的陰性選擇陰性選擇是去除自身反應(yīng)性T細胞，實現(xiàn)17自身反應(yīng)性T細胞逃避中樞耐受的原因

胸腺基質(zhì)細胞不表達某些自身抗原；自身抗原表達水平太低或與胸腺上皮 細胞表面的MHC/多肽復(fù)合物親和力低。整理課件自身反應(yīng)性T細胞逃避中樞耐受的原因胸腺基質(zhì)細胞不表達某些自身18（二）T細胞外周免疫耐受機制*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆清除*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆無能*自身反應(yīng)性淋巴細胞免疫忽視*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆抑制*免疫豁免整理課件（二）T細胞外周免疫耐受機制*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆清除整理191、克隆清除

Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath(AICD)整理課件1、克隆清除Clonaldeletion:整理課202、克隆無能（Tcellanergy）整理課件2、克隆無能（Tcellanergy）整理課件213、免疫忽視(Immunologicalignorance)

T細胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原的親和力低,或這類自身抗原濃度很低,經(jīng)APC提呈,不足以活化相應(yīng)的初始T細胞,這種自身應(yīng)答T細胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存,在正常情況下,不引起自身免疫病的發(fā)生,稱為免疫忽視。

整理課件3、免疫忽視(Immunologicalignoranc224、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的抑制作用整理課件4、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的抑制作用整理課件235、免疫豁免（immunityprivilege）免疫豁免部位（immunologicalprivilegedsites）：腦、眼前房部位、胎盤免疫豁免器官內(nèi)高表達FasL免疫豁免器官內(nèi)能產(chǎn)生多種抑制性的細胞因子，使淋巴細胞產(chǎn)生免疫耐受。整理課件5、免疫豁免（immunityprivilege）免疫豁免24二、B細胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受整理課件二、B細胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受整25（一）B細胞中樞耐受機制1、克隆清除機制（陰性選擇）

自身反應(yīng)性B細胞在骨髓發(fā)育過程中，其BCR與微環(huán)境基質(zhì)細胞表面表達的多價自身抗原結(jié)合，使SmIg發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致未成熟B細胞凋亡。整理課件（一）B細胞中樞耐受機制1、克隆清除機制整理課件262、B細胞克隆無能（ClonalanergyinBcell）骨髓中未成熟Ｂ細胞之BCR與可溶性自身抗原的親和力低，不足以引起克隆清除，而轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁o能”Ｂ細胞。普通抗原很難激活“無能”Ｂ細胞，但絲裂原、超抗原可以激活“無能”Ｂ細胞。整理課件2、B細胞克隆無能（ClonalanergyinBc27（二）B細胞外周耐受機制1、未進入淋巴濾泡而調(diào)亡2、缺少刺激信號而調(diào)亡3、Th細胞可殺死無能B細胞4、缺乏Th細胞的輔助5、成熟B細胞處于無能狀態(tài)整理課件（二）B細胞外周耐受機制1、未進入淋巴濾泡而調(diào)亡整理課件281、未進入淋巴濾泡而凋亡Cyster等提出B細胞競爭進入淋巴濾泡的概念：只有進入淋巴濾泡的B細胞才能繼續(xù)分化成抗體生成細胞和記憶性細胞。未進入的B細胞只能在胸腺依賴區(qū)停留1-3天，然后死亡。整理課件1、未進入淋巴濾泡而凋亡Cyster等提出B細胞競爭進入淋巴292、缺少刺激信號而調(diào)亡無能B細胞在缺少細胞因子（如IL-2、IL-4）或Th細胞提供的CD40L協(xié)同刺激信號時，則發(fā)生調(diào)亡。整理課件2、缺少刺激信號而調(diào)亡無能B細胞在缺少303、Th細胞可殺死無能B細胞活化的CD4+Th細胞能表達FasL，其與B細胞上的Fas分子結(jié)合，啟動了B細胞凋亡信號。整理課件3、Th細胞可殺死無能B細胞活化的CD4+Th細胞能表達Fa314、缺乏Th細胞的輔助

自身抗原濃度適宜時，雖能為自身反應(yīng)性B細胞提供抗原信號，但Th不活化或Th細胞缺乏，不能提供協(xié)同刺激信號及細胞因子信號，自身反應(yīng)性B細胞呈無能狀態(tài)。如Th細胞被活化，則可能輔助自身反應(yīng)性B細胞的激活，從而引起自身免疫病。整理課件4、缺乏Th細胞的輔助

自身抗原濃度適宜時，雖能為自身反應(yīng)性32Th細胞對自身反應(yīng)性B細胞的激活缺乏Th細胞的輔助有Th細胞的輔助整理課件Th細胞對自身反應(yīng)性B細胞的激活缺乏Th細胞的輔助有Th細胞335、成熟B細胞處于無能狀態(tài)

成熟B細胞與大量可溶性自身抗原接觸后，可導(dǎo)致SmIgM表達的下調(diào)，成為“無能”B細胞。“無能”B細胞對抗原識別信號的傳遞能力顯著下降。Th細胞可通過表達FasL殺死無能B細胞。整理課件5、成熟B細胞處于無能狀態(tài)

成熟B細胞與大量可溶性自身抗原接34Party2

免疫調(diào)節(jié)（immuneregulation）第一節(jié)分子水平的免疫調(diào)節(jié)第二節(jié)細胞水平的免疫調(diào)節(jié)第三節(jié)獨特型和抗獨特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)第四節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)第五節(jié)群體水平對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)整理課件Party2

免疫調(diào)節(jié)（immuneregulation35第一節(jié)分子水平的免疫調(diào)節(jié)抗原抗體抗原抗體復(fù)合物(immunecomplex,IC)補體細胞因子免疫細胞表面調(diào)節(jié)性受體整理課件第一節(jié)分子水平的免疫調(diào)節(jié)抗原整理課件36抗原的分解、中和及清除，引起抗原濃度的減少或消失，相應(yīng)免疫應(yīng)答的總體幅度逐漸下降?？乖匦詻Q定的免疫調(diào)節(jié)（參見影響抗原免疫原性的因素）。

抗原競爭：結(jié)構(gòu)相似的抗原之間相互干擾特異性抗體應(yīng)答的現(xiàn)象。一、抗原的調(diào)節(jié)作用整理課件抗原的分解、中和及清除，引起抗原濃度一、抗原的調(diào)節(jié)作用37二、抗體的調(diào)節(jié)作用(1)正調(diào)：IgM能促進免疫應(yīng)答，其機制：調(diào)理作用激活補體(2)負調(diào)：IgG能抑制免疫應(yīng)答，其機制：抗體封閉作用：抗原被抗體封閉受體交聯(lián)：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb(3)抗體的間接調(diào)節(jié)作用：形成IC，發(fā)揮間接調(diào)節(jié)作用（詳見抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用）整理課件二、抗體的調(diào)節(jié)作用(1)正調(diào)：IgM能促進免疫38IgM通過調(diào)理作用進行正調(diào)整理課件IgM通過調(diào)理作用進行正調(diào)整理課件39IgM通過激活補體進行正調(diào)整理課件IgM通過激活補體進行正調(diào)整理課件40抗體IgG依賴性B細胞抑制BCR-Ag-Ab-FcγRIIb抗原被抗體封閉無法產(chǎn)生第一信號—整理課件抗體IgG依賴性B細胞抑制BCR-Ag-Ab-FcγRIIb41在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的主要抗體為IgM，其可通過調(diào)理作用或激活補體而增強免疫應(yīng)答（IgM對免疫應(yīng)答的正向調(diào)節(jié)）；在免疫應(yīng)答晚期，產(chǎn)生的主要抗體為IgG,隨著抗原被清除而減少，且抗體量增加，可通過抗體封閉和受體交聯(lián)作用而抑制免疫應(yīng)答（IgG對免疫應(yīng)答的負向調(diào)節(jié)）。整理課件在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的主要抗體為IgM，其可通過調(diào)42三、抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用正向調(diào)節(jié)：IgM與抗原形成的免疫復(fù)合物調(diào)理作用激活補體負向調(diào)節(jié)：IgG與抗原形成的免疫復(fù)合物抗體封閉作用：抗原被抗體封閉受體交聯(lián)：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb整理課件三、抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用正向調(diào)節(jié)：IgM與抗原形成的免疫43四、補體的調(diào)節(jié)作用補體主要是正調(diào)作用：補體的調(diào)理作用,促進免疫應(yīng)答。介導(dǎo)炎癥反應(yīng)（C3a，C4a，C5a）。FDC表面CR1/CR2/CR3能捕獲C3b-Ag-Ab等復(fù)合物，持續(xù)激活B細胞（記憶性B細胞的維持）；Ag-C3d通過CR2（CD21）輔助B細胞的活化。整理課件四、補體的調(diào)節(jié)作用補體主要是正調(diào)作用：整理課件44FDC及CR參與記憶性B細胞的維持共受體CR2/CD19/CD81輔助B細胞的活化整理課件FDC及CR參與記憶性B細胞的維持共受體CR2/CD19/C45五、細胞因子的調(diào)節(jié)作用細胞因子具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。其中包括可正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細胞因子，例如IL-2，IFN-γ，IL-6，IL-8等。以及能負向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細胞因子，例如TGF-β，IL-10等?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)T細胞的分化和免疫應(yīng)答類型，參與免疫調(diào)節(jié)?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)Ig類別轉(zhuǎn)換，參與調(diào)節(jié)。整理課件五、細胞因子的調(diào)節(jié)作用細胞因子具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。其中包46六、免疫細胞表面調(diào)節(jié)性受體的作用(1)激活性受體（正調(diào)節(jié)）胞內(nèi)段含免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）免疫細胞活化(2)抑制性受體（負調(diào)節(jié)）胞內(nèi)段含免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）免疫細胞抑制整理課件六、免疫細胞表面調(diào)節(jié)性受體的作用(1)激活性受體（正調(diào)節(jié)）47

免疫細胞激活性受體抑制性受體

B細胞 BCR/Iga/b FcgRⅡB T細胞 TCR/CD3 CTLA-4，F(xiàn)asL NK細胞 KARKIR 肥大細胞 FceRⅠ FcgRⅡB免疫細胞的激活性受體和抑制性受體整理課件

免疫細胞激活性受體抑制性受體48第二節(jié)細胞水平的免疫調(diào)節(jié)APCTBNK細胞凋亡的調(diào)節(jié)作用整理課件第二節(jié)細胞水平的免疫調(diào)節(jié)APC整理課件491.正調(diào)節(jié)：抗原遞呈：MHC提供共刺激分子分泌細胞因子促進淋巴細胞活化增殖分化2.負調(diào)節(jié)：不能有效表達共刺激分子的APC誘導(dǎo)T細胞耐受一、APC細胞的免疫調(diào)節(jié)作用:主要是正調(diào)節(jié)作用整理課件1.正調(diào)節(jié)：一、APC細胞的免疫調(diào)節(jié)作用:主要是正調(diào)節(jié)作用50整理課件整理課件51T細胞可發(fā)揮正、負調(diào)節(jié)：特定T細胞亞群（如CD4+/CD8+細胞，Th1/Th2細胞等）在不同情況下（病理生理狀況和微環(huán)境如細胞因子、膜分子表達、靶細胞類型等），發(fā)揮正、負免疫調(diào)節(jié)作用。

二、T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用整理課件T細胞可發(fā)揮正、負調(diào)節(jié)：特定T細胞亞群（如CD4+/CD8+52Th1/Th2細胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細胞，從而調(diào)節(jié)機體的細胞免疫和體液免疫應(yīng)答整理課件Th1/Th2細胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細53調(diào)節(jié)性T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)性T細胞是由多種獨特的T細胞亞型所組成,根據(jù)其來源、效應(yīng)機制將其分為兩類:自然性調(diào)節(jié)性T細胞（naturallyoccurringregulatoryTcell，nTreg）：T細胞在胸腺發(fā)育而產(chǎn)生。誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細胞（inducibleregulatoryTcell，iTreg）Tr1（I型調(diào)節(jié)性T細胞）：主要分泌IL-10、TGF-βTh3：主要分泌TGF-β調(diào)節(jié)性T細胞主要發(fā)揮負調(diào)作用，在自身耐受的建立和維持中發(fā)揮重要作用。整理課件調(diào)節(jié)性T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)性T細胞是由多種獨特的T細胞亞54

三、B細胞的免疫調(diào)節(jié)作用

（1）正調(diào)節(jié)：抗原提呈分泌細胞因子活化T細胞，促進B細胞發(fā)育分泌抗體:促進調(diào)理（2）負調(diào)節(jié)：

分泌IgG,形成IC:BCR與FcgRIIb交聯(lián)整理課件 三、B細胞的免疫調(diào)節(jié)作用整理課件55

四、NK細胞的調(diào)節(jié)作用（1）正調(diào)節(jié)：可釋放細胞因子(IL-2、IFN-）而增強T細胞功能；（2）負調(diào)節(jié)：可顯著抑制B細胞分化及產(chǎn)生抗體；某些NK細胞株可殺傷LPS激活的B細胞。整理課件 四、NK細胞的調(diào)節(jié)作用整理課件56

五、細胞凋亡的調(diào)節(jié)作用1.正向調(diào)節(jié)*靶細胞破裂或凋亡（腫瘤細胞）利于APC對腫瘤抗原的捕獲、處理和遞呈

2.負向調(diào)節(jié)*FasL/Fas途徑介導(dǎo)AICD（activationinducedcelldeath）活化T克隆凋亡或殺傷B細胞，導(dǎo)致淋巴細胞凋亡整理課件五、細胞凋亡的調(diào)節(jié)作用整理課件57淋巴細胞的凋亡整理課件淋巴細胞的凋亡整理課件58第三節(jié)

獨特型和抗獨特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)

獨特型（idiotype,Id）為BCR、TCR或Ig分子V區(qū)所含的具有免疫原性的決定基，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨特型抗體（anti-idiotypeAb）。抗獨特型抗體：機體針對抗體的獨特型產(chǎn)生的抗體稱為抗獨特型抗體（anti-idiotype,AId)。獨特型主要分布于CDR和骨架區(qū)。因此，抗獨特型抗體有兩種：針對骨架區(qū)的α型和針對CDR的β型。

整理課件整理課件59獨特型和抗獨特型抗體(抗體模型)整理課件獨特型和抗獨特型抗體(抗體模型)整理課件60抗原內(nèi)影像(internalimage)Ab2b因其抗原結(jié)合部位與抗原表位相似，并能與抗原競爭性地和Ab１結(jié)合，故又稱為抗原內(nèi)影像。Ab2b整理課件抗原內(nèi)影像(internalimage)Ab2b因其抗原A61獨特型和抗獨特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱整理課件獨特型和抗獨特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱整理課件62獨特型與抗獨特型的免疫調(diào)節(jié)正調(diào):

內(nèi)影像組的獨特型可模擬抗原,增強和放大免疫應(yīng)答?？捎米饕呙纭Ｘ撜{(diào)：

獨特型與抗獨特型網(wǎng)絡(luò)主要起負調(diào)作用，能減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1對抗原的特異性應(yīng)答，使免疫應(yīng)答及時終止，并參與免疫耐受的形成和維持。

整理課件獨特型與抗獨特型的免疫調(diào)節(jié)正調(diào):整理課件63第四節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)一、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)二、免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)整理課件第四節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)一、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)64一、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：

免疫細胞上有多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素分子的受體腎上腺皮質(zhì)激素可抑制免疫應(yīng)答生長激素、甲狀腺素可增強免疫應(yīng)答整理課件一、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：整理課件65二、免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)： 免疫細胞合成神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)分泌激素和各種細胞因子。免疫細胞分泌的IL-2抑制乙酰膽堿(Ach)釋放；TNF-a促進星形膠質(zhì)細胞表達腦啡肽；淋巴細胞產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)促進糖皮質(zhì)激素的釋放。整理課件二、免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：整理課件66神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。

整理課件神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)67第五節(jié)群體水平對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

1.抗原受體庫多樣性與免疫調(diào)節(jié)

BCR/TCR的多樣性形成容量極大的受體庫和克隆儲備，以具有針對外界多種多樣抗原應(yīng)答的能力；而且使不同種群或群體對不同抗原的應(yīng)答及強度各異，是群體水平免疫調(diào)節(jié)的遺傳學(xué)機制。2.MHC多態(tài)性的免疫調(diào)控作用

MHC決定個體對某種抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答及應(yīng)答的強弱；其多態(tài)性向整個群體提供結(jié)合任何抗原的能力，以保護群體和物種抵抗任何病原感染而生存。

整理課件第五節(jié)群體水平對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)1.抗原受體庫多樣性與68下一講超敏反應(yīng)(Hypersensitivity)超敏反應(yīng)的概念及分類四型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制整理課件下一講超敏反應(yīng)(Hypersensitivity)超敏69

第十二講

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)

第十六章免疫耐受第十七章免疫調(diào)節(jié)整理課件

第十二講

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)

第十六章免疫耐受整理課70Party1免疫耐受(immunetolerance)第一節(jié)免疫耐受的概述第二節(jié)免疫耐受的人工實驗誘導(dǎo)第三節(jié)免疫耐受的機制整理課件Party1第一節(jié)免疫耐受的概述整理課件71第一節(jié)免疫耐受概述免疫耐受：是指淋巴細胞接觸特定抗原時所表現(xiàn)的對該抗原的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。即抗原不能有效激活T、B淋巴細胞，不能完成免疫應(yīng)答，不產(chǎn)生免疫效應(yīng)，即負免疫應(yīng)答。免疫耐受具有抗原特異性，只對特定抗原不發(fā)生應(yīng)答。一般不影響機體免疫功能,

反而是正常免疫功能發(fā)揮的前提（例如自身耐受）。整理課件第一節(jié)免疫耐受概述免疫耐受：是指淋巴細胞接觸特定抗原時所表72免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強無或弱效應(yīng)排斥異己保護自身

整理課件免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答73一、免疫耐受的研究簡史（一）天然耐受的形成與發(fā)現(xiàn)1945年，Owen的觀察：首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。（二）人工誘導(dǎo)免疫耐受方法的建立1953年，Medawar的實驗證實：新生期進行皮膚移植，則不發(fā)生移植排斥反應(yīng)。整理課件一、免疫耐受的研究簡史（一）天然耐受的形成與發(fā)現(xiàn)整理課件74胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象(1945年，Owen)整理課件胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象(1945年，Owe75Medawar誘導(dǎo)耐受實驗(1953年)整理課件Medawar誘導(dǎo)耐受實驗(1953年)整理課件76二、免疫耐受的類型根據(jù)引起耐受抗原的不同自身耐受（self-tolerance）誘導(dǎo)性耐受（induced-tolerance）根據(jù)免疫耐受形成時期和形成部位的不同中樞耐受（centraltolerance）

胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。外周耐受（peripheraltolerance）

成熟T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。根據(jù)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答的不同完全耐受（completetolerance）：機體同時發(fā)生T、B細胞耐受。部分耐受（portiontolerance）：機體僅出現(xiàn)T細胞或B細胞耐受。整理課件二、免疫耐受的類型根據(jù)免疫耐受形成時期和形成部位的不同整理課77第二節(jié)免疫耐受的人工實驗誘導(dǎo)

一、抗原方面1.抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受）整理課件第二節(jié)免疫耐受的人工實驗誘導(dǎo)

一、抗原方面1.抗原的結(jié)78整理課件整理課件793.抗原免疫途徑靜脈注射/口服>腹腔/肌肉注射>皮下/皮內(nèi)4.其他因素用佐劑：刺激輔助性T細胞，促進引起免疫應(yīng)答無佐劑：無免疫原性或耐受原性，促進引起免疫耐受整理課件3.抗原免疫途徑整理課件80二、機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）

大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。整理課件二、機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）整理課件81第三節(jié)免疫耐受的機制

（自身耐受的機制）T細胞免疫耐受機制B細胞免疫耐受機制整理課件第三節(jié)免疫耐受的機制

（自身耐受的機制）T細胞免疫耐受機82一、T細胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受整理課件一、T細胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受整83（一）T細胞中樞耐受整理課件（一）T細胞中樞耐受整理課件84整理課件整理課件85T細胞在胸腺內(nèi)的陰性選擇陰性選擇是去除自身反應(yīng)性T細胞，實現(xiàn)自身免疫耐受的關(guān)鍵步驟之一經(jīng)陽性選擇的T細胞與髓質(zhì)DC和巨噬細胞提呈的自身肽/MHC復(fù)合物高親和力結(jié)合，則發(fā)生凋亡。整理課件T細胞在胸腺內(nèi)的陰性選擇陰性選擇是去除自身反應(yīng)性T細胞，實現(xiàn)86自身反應(yīng)性T細胞逃避中樞耐受的原因

胸腺基質(zhì)細胞不表達某些自身抗原；自身抗原表達水平太低或與胸腺上皮 細胞表面的MHC/多肽復(fù)合物親和力低。整理課件自身反應(yīng)性T細胞逃避中樞耐受的原因胸腺基質(zhì)細胞不表達某些自身87（二）T細胞外周免疫耐受機制*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆清除*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆無能*自身反應(yīng)性淋巴細胞免疫忽視*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆抑制*免疫豁免整理課件（二）T細胞外周免疫耐受機制*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆清除整理881、克隆清除

Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath(AICD)整理課件1、克隆清除Clonaldeletion:整理課892、克隆無能（Tcellanergy）整理課件2、克隆無能（Tcellanergy）整理課件903、免疫忽視(Immunologicalignorance)

T細胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原的親和力低,或這類自身抗原濃度很低,經(jīng)APC提呈,不足以活化相應(yīng)的初始T細胞,這種自身應(yīng)答T細胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存,在正常情況下,不引起自身免疫病的發(fā)生,稱為免疫忽視。

整理課件3、免疫忽視(Immunologicalignoranc914、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的抑制作用整理課件4、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的抑制作用整理課件925、免疫豁免（immunityprivilege）免疫豁免部位（immunologicalprivilegedsites）：腦、眼前房部位、胎盤免疫豁免器官內(nèi)高表達FasL免疫豁免器官內(nèi)能產(chǎn)生多種抑制性的細胞因子，使淋巴細胞產(chǎn)生免疫耐受。整理課件5、免疫豁免（immunityprivilege）免疫豁免93二、B細胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受整理課件二、B細胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受整94（一）B細胞中樞耐受機制1、克隆清除機制（陰性選擇）

自身反應(yīng)性B細胞在骨髓發(fā)育過程中，其BCR與微環(huán)境基質(zhì)細胞表面表達的多價自身抗原結(jié)合，使SmIg發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致未成熟B細胞凋亡。整理課件（一）B細胞中樞耐受機制1、克隆清除機制整理課件952、B細胞克隆無能（ClonalanergyinBcell）骨髓中未成熟Ｂ細胞之BCR與可溶性自身抗原的親和力低，不足以引起克隆清除，而轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁o能”Ｂ細胞。普通抗原很難激活“無能”Ｂ細胞，但絲裂原、超抗原可以激活“無能”Ｂ細胞。整理課件2、B細胞克隆無能（ClonalanergyinBc96（二）B細胞外周耐受機制1、未進入淋巴濾泡而調(diào)亡2、缺少刺激信號而調(diào)亡3、Th細胞可殺死無能B細胞4、缺乏Th細胞的輔助5、成熟B細胞處于無能狀態(tài)整理課件（二）B細胞外周耐受機制1、未進入淋巴濾泡而調(diào)亡整理課件971、未進入淋巴濾泡而凋亡Cyster等提出B細胞競爭進入淋巴濾泡的概念：只有進入淋巴濾泡的B細胞才能繼續(xù)分化成抗體生成細胞和記憶性細胞。未進入的B細胞只能在胸腺依賴區(qū)停留1-3天，然后死亡。整理課件1、未進入淋巴濾泡而凋亡Cyster等提出B細胞競爭進入淋巴982、缺少刺激信號而調(diào)亡無能B細胞在缺少細胞因子（如IL-2、IL-4）或Th細胞提供的CD40L協(xié)同刺激信號時，則發(fā)生調(diào)亡。整理課件2、缺少刺激信號而調(diào)亡無能B細胞在缺少993、Th細胞可殺死無能B細胞活化的CD4+Th細胞能表達FasL，其與B細胞上的Fas分子結(jié)合，啟動了B細胞凋亡信號。整理課件3、Th細胞可殺死無能B細胞活化的CD4+Th細胞能表達Fa1004、缺乏Th細胞的輔助

自身抗原濃度適宜時，雖能為自身反應(yīng)性B細胞提供抗原信號，但Th不活化或Th細胞缺乏，不能提供協(xié)同刺激信號及細胞因子信號，自身反應(yīng)性B細胞呈無能狀態(tài)。如Th細胞被活化，則可能輔助自身反應(yīng)性B細胞的激活，從而引起自身免疫病。整理課件4、缺乏Th細胞的輔助

自身抗原濃度適宜時，雖能為自身反應(yīng)性101Th細胞對自身反應(yīng)性B細胞的激活缺乏Th細胞的輔助有Th細胞的輔助整理課件Th細胞對自身反應(yīng)性B細胞的激活缺乏Th細胞的輔助有Th細胞1025、成熟B細胞處于無能狀態(tài)

成熟B細胞與大量可溶性自身抗原接觸后，可導(dǎo)致SmIgM表達的下調(diào)，成為“無能”B細胞?！盁o能”B細胞對抗原識別信號的傳遞能力顯著下降。Th細胞可通過表達FasL殺死無能B細胞。整理課件5、成熟B細胞處于無能狀態(tài)

成熟B細胞與大量可溶性自身抗原接103Party2

免疫調(diào)節(jié)（immuneregulation）第一節(jié)分子水平的免疫調(diào)節(jié)第二節(jié)細胞水平的免疫調(diào)節(jié)第三節(jié)獨特型和抗獨特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)第四節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)第五節(jié)群體水平對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)整理課件Party2

免疫調(diào)節(jié)（immuneregulation104第一節(jié)分子水平的免疫調(diào)節(jié)抗原抗體抗原抗體復(fù)合物(immunecomplex,IC)補體細胞因子免疫細胞表面調(diào)節(jié)性受體整理課件第一節(jié)分子水平的免疫調(diào)節(jié)抗原整理課件105抗原的分解、中和及清除，引起抗原濃度的減少或消失，相應(yīng)免疫應(yīng)答的總體幅度逐漸下降。抗原特性決定的免疫調(diào)節(jié)（參見影響抗原免疫原性的因素）。

抗原競爭：結(jié)構(gòu)相似的抗原之間相互干擾特異性抗體應(yīng)答的現(xiàn)象。一、抗原的調(diào)節(jié)作用整理課件抗原的分解、中和及清除，引起抗原濃度一、抗原的調(diào)節(jié)作用106二、抗體的調(diào)節(jié)作用(1)正調(diào)：IgM能促進免疫應(yīng)答，其機制：調(diào)理作用激活補體(2)負調(diào)：IgG能抑制免疫應(yīng)答，其機制：抗體封閉作用：抗原被抗體封閉受體交聯(lián)：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb(3)抗體的間接調(diào)節(jié)作用：形成IC，發(fā)揮間接調(diào)節(jié)作用（詳見抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用）整理課件二、抗體的調(diào)節(jié)作用(1)正調(diào)：IgM能促進免疫107IgM通過調(diào)理作用進行正調(diào)整理課件IgM通過調(diào)理作用進行正調(diào)整理課件108IgM通過激活補體進行正調(diào)整理課件IgM通過激活補體進行正調(diào)整理課件109抗體IgG依賴性B細胞抑制BCR-Ag-Ab-FcγRIIb抗原被抗體封閉無法產(chǎn)生第一信號—整理課件抗體IgG依賴性B細胞抑制BCR-Ag-Ab-FcγRIIb110在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的主要抗體為IgM，其可通過調(diào)理作用或激活補體而增強免疫應(yīng)答（IgM對免疫應(yīng)答的正向調(diào)節(jié)）；在免疫應(yīng)答晚期，產(chǎn)生的主要抗體為IgG,隨著抗原被清除而減少，且抗體量增加，可通過抗體封閉和受體交聯(lián)作用而抑制免疫應(yīng)答（IgG對免疫應(yīng)答的負向調(diào)節(jié)）。整理課件在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的主要抗體為IgM，其可通過調(diào)111三、抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用正向調(diào)節(jié)：IgM與抗原形成的免疫復(fù)合物調(diào)理作用激活補體負向調(diào)節(jié)：IgG與抗原形成的免疫復(fù)合物抗體封閉作用：抗原被抗體封閉受體交聯(lián)：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb整理課件三、抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用正向調(diào)節(jié)：IgM與抗原形成的免疫112四、補體的調(diào)節(jié)作用補體主要是正調(diào)作用：補體的調(diào)理作用,促進免疫應(yīng)答。介導(dǎo)炎癥反應(yīng)（C3a，C4a，C5a）。FDC表面CR1/CR2/CR3能捕獲C3b-Ag-Ab等復(fù)合物，持續(xù)激活B細胞（記憶性B細胞的維持）；Ag-C3d通過CR2（CD21）輔助B細胞的活化。整理課件四、補體的調(diào)節(jié)作用補體主要是正調(diào)作用：整理課件113FDC及CR參與記憶性B細胞的維持共受體CR2/CD19/CD81輔助B細胞的活化整理課件FDC及CR參與記憶性B細胞的維持共受體CR2/CD19/C114五、細胞因子的調(diào)節(jié)作用細胞因子具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。其中包括可正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細胞因子，例如IL-2，IFN-γ，IL-6，IL-8等。以及能負向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細胞因子，例如TGF-β，IL-10等?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)T細胞的分化和免疫應(yīng)答類型，參與免疫調(diào)節(jié)?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)Ig類別轉(zhuǎn)換，參與調(diào)節(jié)。整理課件五、細胞因子的調(diào)節(jié)作用細胞因子具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。其中包115六、免疫細胞表面調(diào)節(jié)性受體的作用(1)激活性受體（正調(diào)節(jié)）胞內(nèi)段含免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）免疫細胞活化(2)抑制性受體（負調(diào)節(jié)）胞內(nèi)段含免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）免疫細胞抑制整理課件六、免疫細胞表面調(diào)節(jié)性受體的作用(1)激活性受體（正調(diào)節(jié)）116

免疫細胞激活性受體抑制性受體

B細胞 BCR/Iga/b FcgRⅡB T細胞 TCR/CD3 CTLA-4，F(xiàn)asL NK細胞 KARKIR 肥大細胞 FceRⅠ FcgRⅡB免疫細胞的激活性受體和抑制性受體整理課件

免疫細胞激活性受體抑制性受體117第二節(jié)細胞水平的免疫調(diào)節(jié)APCTBNK細胞凋亡的調(diào)節(jié)作用整理課件第二節(jié)細胞水平的免疫調(diào)節(jié)APC整理課件1181.正調(diào)節(jié)：抗原遞呈：MHC提供共刺激分子分泌細胞因子促進淋巴細胞活化增殖分化2.負調(diào)節(jié)：不能有效表達共刺激分子的APC誘導(dǎo)T細胞耐受一、APC細胞的免疫調(diào)節(jié)作用:主要是正調(diào)節(jié)作用整理課件1.正調(diào)節(jié)：一、APC細胞的免疫調(diào)節(jié)作用:主要是正調(diào)節(jié)作用119整理課件整理課件120T細胞可發(fā)揮正、負調(diào)節(jié)：特定T細胞亞群（如CD4+/CD8+細胞，Th1/Th2細胞等）在不同情況下（病理生理狀況和微環(huán)境如細胞因子、膜分子表達、靶細胞類型等），發(fā)揮正、負免疫調(diào)節(jié)作用。

二、T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用整理課件T細胞可發(fā)揮正、負調(diào)節(jié)：特定T細胞亞群（如CD4+/CD8+121Th1/Th2細胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細胞，從而調(diào)節(jié)機體的細胞免疫和體液免疫應(yīng)答整理課件Th1/Th2細胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細122調(diào)節(jié)性T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)性T細胞是由多種獨特的T細胞亞型所組成,根據(jù)其來源、效應(yīng)機制將其分為兩類:自然性調(diào)節(jié)性T細胞（naturallyoccurringregulatoryTcell，nTreg）：T細胞在胸腺發(fā)育而產(chǎn)生。誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細胞（inducibleregulatoryTcell，iTreg）Tr1（I型調(diào)節(jié)性T細胞）：主要分泌IL-10、TGF-βTh3：主要分泌TGF-β調(diào)節(jié)性T細胞主要發(fā)揮負調(diào)作用，在自身耐受的建立和維持中發(fā)揮重要作用。整理課件調(diào)節(jié)性T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)性T細胞是由多種獨特的T細胞亞123

三、B細胞的免疫調(diào)節(jié)作用

（1）正調(diào)節(jié)：抗原提呈分泌細胞因子活化T細胞，促進B細胞發(fā)育分泌抗體:促進調(diào)理（2）負調(diào)節(jié)：

分泌IgG,形成IC:BCR與FcgRIIb交聯(lián)整理課件 三、B細胞的免疫調(diào)節(jié)作用整理課件124

四、NK細胞的調(diào)節(jié)作用（1）正調(diào)節(jié)：可釋放細胞因子(IL-2、IFN-）而增強T細胞