藥理學(xué)詳細(xì)課件

藥理學(xué)藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體間相互作用規(guī)律及其藥物作用機(jī)制的一門科學(xué)，主要包括藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)兩個(gè)方面。藥物:指用于治療、預(yù)防和診斷疾病的化學(xué)物質(zhì)。能防治疾病、病蟲害等的物品。藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物的學(xué)科之一，是一門為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。藥理學(xué)研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理。藥物（drug）是指用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上說，凡能影響機(jī)體器官生理功能及（或）細(xì)胞代謝活動的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物范疇，也包括避孕藥及保健藥。藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)，為指導(dǎo)臨床各科合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。

第一章緒論一、基本概念1、藥物：是指用于預(yù)防、治療、診斷疾病及具有某些特殊用途（避孕、墮胎）的化學(xué)物質(zhì)。3、藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理的科學(xué)。古代藥物：植物、動物、礦物質(zhì)現(xiàn)代藥物：人工合成品、天然藥物的有效成分、生物制品及基因工程藥物2、食物、藥物、毒物關(guān)系食物藥物毒物

第一節(jié)藥理學(xué)的基本概念【學(xué)習(xí)要求】1．掌握藥物、藥理學(xué)、藥動學(xué)、藥效學(xué)的概念。2．熟悉藥理學(xué)的任務(wù)和學(xué)科性質(zhì)。二、藥理學(xué)的內(nèi)容1、藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）：研究藥物對機(jī)體作用的內(nèi)容，包括藥物的作用、作用機(jī)制（原理、機(jī)理）、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。2、藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）：研究機(jī)體對藥物作用的內(nèi)容，包括藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄的過程，特別是血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。

1、闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和原理，包括生理、生化、病理過程。2、指導(dǎo)臨床合理用藥，發(fā)揮藥物的最佳療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。3、開發(fā)新藥。4、為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供研究方法。三、藥理學(xué)的主要任務(wù)藥理學(xué)的任務(wù)：（1）闡明藥物有何作用，作用如何產(chǎn)生，及藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律。（2）只有對藥物作用機(jī)制的充分認(rèn)識和理解，才能達(dá)到提高療效，減輕不良反應(yīng)，合理用藥的目的。（3）只有對藥物作用機(jī)制的闡明，才能為尋找和發(fā)現(xiàn)安全有效的新藥提供有益的線索。（4）藥理學(xué)的發(fā)展為揭示生命活動的奧妙提供了重要的資料，也推動了藥學(xué)學(xué)科的發(fā)展。藥理學(xué)：是研究藥物的學(xué)科之一，主要研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律和機(jī)制。藥物：是指能影響機(jī)體生理、生化和病理過程，用以防治或診斷疾病的物質(zhì)。1.闡明藥物作用機(jī)制。2.改善藥物質(zhì)量，提高藥物療效。3.開發(fā)新藥。4.發(fā)現(xiàn)藥物新用途。5.闡明機(jī)體的生理、生化現(xiàn)象，推動其發(fā)展。藥理學(xué)是研究藥物與生物體相互作用的規(guī)律及其原理，即研究藥物對生物體的影響（藥效學(xué)）及生物體時(shí)藥物的影響（藥物代謝動力學(xué)），為臨床合理用藥防治疾病提供理論基礎(chǔ)。研究藥物的作用機(jī)制研究藥物的體內(nèi)過程研究藥物的臨床治療作用研究藥物的不良反應(yīng)研究藥物的相互作用1、本草學(xué)和藥物學(xué)階段：《神農(nóng)本草經(jīng)》是世界上第一部藥物書《新修本草》是我國第一部藥典《本草綱目》是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典著作2、現(xiàn)代藥理學(xué)階段（1）有效成分的提?。?）作用機(jī)理的研究（3）發(fā)展分支學(xué)科第二節(jié)藥物與藥理學(xué)的發(fā)展簡史

現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展和理論體系的建立需要藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的建立和發(fā)展。1、實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康正常動物為實(shí)驗(yàn)對象，分整體和離體兩種，進(jìn)行藥效學(xué)和藥動學(xué)的研究。2、實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：將正常動物造成類似于人體疾病的病理模型，進(jìn)行藥效學(xué)或藥動學(xué)研究。3、臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對象，研究藥物的藥效學(xué)、藥動學(xué)和藥物的不良反應(yīng)，并對藥物的療效和安全性進(jìn)行評價(jià)。

藥理學(xué)研究必須遵循科學(xué)研究的一般規(guī)律，進(jìn)行科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（隨機(jī)、對照、重復(fù)、均衡的原則）和嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)操作。

第三節(jié)藥理學(xué)的研究方法

藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度。既取決給藥劑量的大小，又取決于藥物的體內(nèi)過程，它對藥物的起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有很大影響。

第二章藥物的體內(nèi)變化——藥動學(xué)【學(xué)習(xí)要求】1．熟悉藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（脂溶擴(kuò)散及影響因素、膜孔擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)）。2．掌握藥物的吸收及影響因素；分布及影響因素；轉(zhuǎn)化的方式、步驟及意義；排泄及影響因素。3．熟悉藥代動力學(xué)的一些基本概念（時(shí)間-藥物濃度曲線、藥物消除類型、房室模型的基本概念、藥峰時(shí)間和藥峰濃度）及主要藥代動力學(xué)參數(shù)（時(shí)量曲線下面積、生物利用度、表觀分布容積、半衰期、清除率、多次給藥的時(shí)-濃曲線和穩(wěn)態(tài)濃度）。第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、定義：1、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄的過程，必須先跨過多層生物膜進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。2、生物膜：細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）不需要載體參與（4）無飽和現(xiàn)象及競爭性抑制

被動轉(zhuǎn)運(yùn)分為簡單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。1、簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)影響因素：a、藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度b、膜面積和膜兩側(cè)的濃度差c、藥物的pKa與體液的pH值對弱酸性藥物：[解離型藥物]/[非解離型藥物]=10pH-pKa①對弱堿性藥物：[解離型藥物]/[非解離型藥物]=10pKa-pH

②

歸納：凡是能與體液發(fā)生中和反應(yīng)的藥物解離多，吸收少，排泄多；反之則解離少，吸收多，排泄少。2、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：指水溶性小分子藥物受流體靜壓或滲透壓的影響，通過生物膜膜孔的被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式。如尿素、水、乙醇等。問題：阿司匹林的pKa=3.5,請估計(jì)其在胃中的吸收難易情況(胃的pH=1.5)。（二）載體轉(zhuǎn)運(yùn)

1、主動轉(zhuǎn)運(yùn)（上山轉(zhuǎn)運(yùn)）特點(diǎn)：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）耗能（3）需要載體參與（4）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制2、易化轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）需要載體參與第二節(jié)藥物的體內(nèi)吸收一、吸收定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。吸收速率：吸入>i.m.>s.c.>舌下>p.o.>直腸>經(jīng)皮常用的給藥途徑：一、口服給藥影響因素：1、藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度等

2、藥物的劑型3、藥物的制劑工藝4、首過消除（首關(guān)效應(yīng)）：口服給藥后，有些藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟就被代謝滅活大部分，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的此現(xiàn)象稱為之。具有飽和性。5、吸收環(huán)境：胃排空的速度、腸蠕動的快慢、胃腸道的血容量、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)等。二、直腸給藥

大部分直腸給藥避免不了首過消除，唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對上消化道的刺激性。三、舌下給藥

由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，無首過消除，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素四、注射給藥（sc、im）

與口服給藥比較優(yōu)點(diǎn)：吸收迅速、完全；適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；適用于肝中首過消除明顯的藥物（利多卡因）；藥物產(chǎn)生效應(yīng)更快。但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。五、吸入給藥氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，以局部治療為主要目的六、經(jīng)皮給藥僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、陰囊）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑第三節(jié)分布一、定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。（一）藥物與血漿蛋白的結(jié)合率

藥物+蛋白質(zhì)復(fù)合物無活性、貯存型、難進(jìn)入組織二、影響藥物分布的因素：藥物與血紅蛋白結(jié)合后的特點(diǎn)：

①差異性；②暫時(shí)失活，暫時(shí)貯存；③可逆性；④具飽和性及競爭性。由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問題：當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。研究此規(guī)律，預(yù)測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。（二）細(xì)胞膜屏障（1）血腦屏障：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。（2）胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。大多數(shù)藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障（四）其他因素1、藥物與組織的親和力

2、組織器官的血流量

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。（三）體液的pH體液的pH決定藥物分布重要因素，細(xì)胞內(nèi)液pH略低于細(xì)胞外液，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進(jìn)行解毒。一、定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變第四節(jié)轉(zhuǎn)化（代謝）二、轉(zhuǎn)化的場所：肝臟、腸、腎、肺。三、轉(zhuǎn)化的步驟、方式、意義：（一）轉(zhuǎn)化的步驟第一時(shí)相：藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物第二時(shí)相：（葡萄糖醛酸）結(jié)合藥物或代謝物結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）（三）代謝的意義：

1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物；（滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象。）

2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。）3、藥物經(jīng)代謝后生成水溶性和極性增加的代謝產(chǎn)物。（二）轉(zhuǎn)化的方式

氧化、還原、水解、結(jié)合

三、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)：1、非專一性酶：是混合功能氧化酶系統(tǒng)，稱為細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶，主要功能是促進(jìn)多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化2、專一性酶（非微粒體酶）：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如膽堿脂酶（AchE）、單胺氧化酶（MAO）。

四、藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑藥酶的特點(diǎn)：選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥酶誘導(dǎo)劑：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。藥酶抑制劑：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。第五節(jié)排泄一、定義：藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。二、途徑：腎臟、膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺（一）腎臟排泄：（1）腎小球?yàn)V過：（2）腎小管被動重吸收：（3）腎小管主動分泌：腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血流量有關(guān)弱酸性藥物在尿中非解離型多，重吸收多，排泄慢；弱堿性藥物在尿中非解離型少，重吸收少，排泄快。（二）膽汁排泄肝腸循環(huán)：有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程稱為肝腸循環(huán)。洋地黃毒苷、地高辛、地西泮等有明顯肝腸循環(huán)，其半衰期會延長（三）其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄，應(yīng)注意。第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)的基本概念一、時(shí)間-藥物濃度曲線定義：以藥物濃度（C）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間（t）為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，稱為時(shí)間-藥物濃度曲線，簡稱時(shí)濃曲線或時(shí)量曲線。二、藥物消除類型1．一級消除動力學(xué)又稱恒比消除，即單位時(shí)間內(nèi)，藥物總是按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除，其消除速率總是與血藥濃度成正比。大多數(shù)藥物的消除都屬于一級動力學(xué)消除。而且藥物吸收、分布中的被動轉(zhuǎn)運(yùn)，也是按照一級動力學(xué)方式進(jìn)行的。2．零級消除動力學(xué)又稱恒量消除，即單位時(shí)間內(nèi)，藥物始終以一個(gè)恒定的數(shù)量進(jìn)行消除，其消除與血藥濃度無關(guān)。藥物吸收、分布中的主動轉(zhuǎn)運(yùn)及易化擴(kuò)散則多是按零級動力學(xué)方式進(jìn)行的。3．米氏消除動力學(xué)：是指包括零級和一級動力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方式。三、房室模型的基本概念為預(yù)測藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程，我們可以從數(shù)學(xué)的角度把機(jī)體概念化為一個(gè)系統(tǒng)，并按動力學(xué)的特點(diǎn)將系統(tǒng)分為若干房室來進(jìn)行研究，稱為房室模型。1．一室開放模型是假定機(jī)體是由一個(gè)房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。2．二室開放模型是假定機(jī)體是由二個(gè)房室組（即中央室與周邊室），并有二種速率消除的模型。四、藥物代謝動力學(xué)的主要參數(shù)（一）藥峰時(shí)間和藥峰濃度1、藥峰時(shí)間是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所需的時(shí)間。2、藥峰濃度又稱峰值，是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。（二）時(shí)量曲線下面積（AUC）又稱曲線下面積，是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)間-藥物濃度曲線圍成的面積。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)。（三）生物利用度（F）生物利用度是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量。生物利用度也是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)十分重要的指標(biāo)。通常用吸收百分率表示。相對F是評價(jià)廠家產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。一般藥典上都規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑，生物利用度的差距不應(yīng)超過±10%。生物利用度的意義：①從機(jī)體方面而言，劑量、劑型甚至制劑都完全相同的藥物，因?yàn)樵诓煌砘虿±項(xiàng)l件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變?nèi)缈崭购惋柺澈蠼o藥，或肝、腎功能不全時(shí)給藥，均可因生物利用度的改變，而使時(shí)間-藥物濃度曲線發(fā)生改變。②從制劑方面而言，劑量和劑型相同的藥物，如果廠家的制劑工藝不同，甚至同一藥廠生產(chǎn)的同一制劑的藥物，僅因批號不同，都可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性，以及藥物的生產(chǎn)質(zhì)量控制等發(fā)生改變，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度發(fā)生明顯的改變。（四）表觀分布容積（Vd）Vd是指藥物在理論上應(yīng)占有的體液容積量（以L或L/kg為單位）。是一個(gè)計(jì)算所得的理論數(shù)值，而并非指藥物在體內(nèi)所實(shí)際占有的體液真正容積，也不代表某個(gè)特定的生理空間，故稱為表觀分布容積。Vd值的大小可反映藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度，它常用體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值來表示：（A為體內(nèi)藥物的總量，C為血藥濃度）（五）半衰期（t1/2）1、半衰期就是指消除半衰期。即指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。t1/2是反映藥物在體內(nèi)消除的一個(gè)重要的藥代動力學(xué)參數(shù)。2、臨床指導(dǎo)意義：（1）確定給藥的間隔時(shí)間；（2）預(yù)測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為5～7個(gè)t1/2；（3）預(yù)測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時(shí)間為5～7個(gè)t1/2（六）清除率（CL）CL

是指單位時(shí)間內(nèi)有多少表觀分布容積（Vd）的藥物被清除，其單位為ml/min。CL僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。其計(jì)算公式為：CL=Vd·k

式中k為消除速率常數(shù)，Vd為表觀分布容積。大多數(shù)藥物在體內(nèi)主要是通過肝代謝和腎排泄而清除，因此，藥物的總清除率（CLtotal）相當(dāng)于肝清除率（CLh）和腎清除率（CLr）的總和。（七）穩(wěn)態(tài)濃度和多次給藥的時(shí)間-藥物濃度曲線1、定義：給藥量與消除量達(dá)到相對的動態(tài)平衡，稱穩(wěn)態(tài)濃度Css）或稱坪值。若能將穩(wěn)態(tài)濃度的波動控制在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)是最理想的狀況。2、多次給藥的時(shí)間-藥物濃度曲線第一節(jié)藥物作用的基本作用第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物作用：也稱藥物效應(yīng)、生物活性、藥物反應(yīng)，指藥物引起機(jī)體生理生化機(jī)能或形態(tài)的變化。藥物作用與藥物效應(yīng)區(qū)別：藥物作用是藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作用；藥物效應(yīng)是藥物原發(fā)作用所起的機(jī)體機(jī)能或形態(tài)的改變

一、藥物作用方式和類型（一）藥物的作用方式1、局部作用：未被吸收的藥物在用藥部位所呈現(xiàn)的作用。如:碘酊的皮膚消毒作用、碳酸氫鈉中和胃酸等。2、吸收作用：藥物被吸收后隨血液分布到組織器官所發(fā)生的作用。如：硝酸甘油抗心絞痛、阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛等。（二）對因治療和對癥治療1、對因治療（治本）：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。如抗生素消除體內(nèi)致病菌。2、對癥治療（治標(biāo)）：用藥目的在于改善癥狀。如利尿藥利水消腫。（三）原發(fā)作用和繼發(fā)作用1、原發(fā)作用（直接作用）：藥物通過直接接觸組織細(xì)胞所引起的作用。如口服地高辛的強(qiáng)心作用。2、繼發(fā)作用（間接作用）：藥物通過體液、神經(jīng)調(diào)節(jié)（反饋）引起的作用。如口服地高辛的利尿作用。（四）藥物的作用性質(zhì)1、調(diào)節(jié)作用：興奮（亢進(jìn)）：凡能使機(jī)體原有功能水平提高的，過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭。抑制：凡能使機(jī)體原有功能活動減弱的，深度抑制稱麻痹。2、抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體，使病原體（包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲等）引起的感染性疾病得到控制；抑制腫瘤細(xì)胞繁殖或破壞腫瘤細(xì)胞達(dá)到治療癌癥目的3、補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）：

2、特點(diǎn)：選擇性與劑量密切相關(guān)，一般藥物在較小劑量或常用量時(shí)選擇性較高，隨著劑量增加，選擇性降低，中毒量時(shí)可產(chǎn)生更廣泛作用。如苯巴比妥隨著劑量增加，可依次產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇、麻醉，最后麻痹中樞，可引起死亡。二、藥物作用的特異性、選擇性：（一）藥物作用的特異性（二）藥物作用的選擇性1、藥物作用的選擇性：多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。3、產(chǎn)生原因：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)及生化功能、藥物在體內(nèi)的分布、藥物與受體結(jié)合及組織器官對藥物的敏感性

選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對性強(qiáng)；選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對性不強(qiáng)，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣三、不良反應(yīng)不良反應(yīng)包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬摹⑤^嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如GM引起的N性耳聾。不良反應(yīng)：凡不符合用藥目或產(chǎn)生對患者不利的作用。

1、副反應(yīng)（副作用）：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。是藥物固有的作用。特點(diǎn)：可以預(yù)料，難以避免。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。

2、毒性反應(yīng)：指用藥時(shí)間過長、用藥劑量過大而引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性。3、變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）：指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，無法預(yù)知，與藥物使用劑量、給藥途徑及療程無關(guān)。用藥理拮抗劑解救無效。4、后遺效應(yīng)：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。5、繼發(fā)反應(yīng)：由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾。6、特異質(zhì)反應(yīng)：指少數(shù)特特異質(zhì)病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)。反應(yīng)程度與劑量成正比。7、“三致作用”：致畸作用、致癌作用和致突變作用。第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系（一）量效關(guān)系：量效關(guān)系：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。（二）量效曲線：以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個(gè)動物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示。1.量反應(yīng)量效曲線:劑量的概念無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。

最小有效量（閾劑量）：剛引起效應(yīng)的劑量。最大有效量（效能）：引起最大效應(yīng)而不引起中毒的劑量。

常用量（治療量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。強(qiáng)度（效價(jià)強(qiáng)度）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離。

強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來講藥物的效能更為重要。半數(shù)致死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動物有一半死亡所需的劑量。半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。治療指數(shù)（TI）：LD50/ED50的比值。2.質(zhì)反應(yīng)量效曲線:第三節(jié)藥物作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制是研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用的。

大多數(shù)藥物的作用來自于藥物與機(jī)體大分子之間的相互作用，這種相互作用引起了機(jī)體生理、生化功能的改變。已知的藥物作用機(jī)制涉及受體、酶、離子通道、核酸、載體、免疫系統(tǒng)、基因等。藥物作用機(jī)制分為藥物作用的受體機(jī)制和非受體機(jī)制。一、藥物作用的受體機(jī)制：（一）受體的概念1、受體：是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一種能選擇性地與相應(yīng)的遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物等結(jié)合，并能產(chǎn)生特定生理效應(yīng)的一種大分子物質(zhì)（主要是糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。2、受點(diǎn)：受體某個(gè)部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱為受點(diǎn)。3、配體：是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。（三）受體特性特異性；敏感性；飽和性；可逆性；變異性。藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。（二）受體的分布1、細(xì)胞膜受體如DA-R、AD-R、H-R、胰島素受體2、胞漿受體如性激素受體、糖皮質(zhì)激素受體3、細(xì)胞核受體如甲狀腺素受體同一受體可分布在不同的組織器官，興奮時(shí)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。（四）受體與藥物的結(jié)合受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件——親和力和內(nèi)在活性1、親和力：指藥物與受體結(jié)合的能力。親和力是作用強(qiáng)度的決定因素2、內(nèi)在活性（效應(yīng)力）：是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性，指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生效應(yīng)的能力。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素

與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為三種類型：（1）激動劑（興奮藥）：既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性藥物（2）拮抗劑（阻滯藥）：有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。按其作用性質(zhì)可分為

①競爭性拮抗藥：可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。②非競爭性拮抗藥：能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動藥與受體結(jié)合，并拮抗激動藥的作用。

（3）部分激動藥：既有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（五）受體貯備

活性強(qiáng)的激動藥只需與一部分受體結(jié)合就能產(chǎn)生最大效應(yīng)，剩余未被結(jié)合的受體稱為貯備受體。

（六）受體調(diào)節(jié)

受體的調(diào)節(jié)是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)重要因素，其調(diào)節(jié)方式有脫敏和增敏兩種類型。1、受體脫敏指長期使用激動藥，或受體周圍的某種生物活性物質(zhì)濃度高，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。

2、受體增敏指長期使用拮抗藥，或受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度低，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。

（七）受體類型

1、G蛋白耦聯(lián)受體：是一類由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（簡稱為G蛋白）組成的受體超家族，可將配體帶來的信號傳送至效應(yīng)器蛋白，產(chǎn)生生物效應(yīng)。G蛋白有許多類型，常見的有興奮型G蛋白，激活A(yù)C使cAMP增加；抑制型G蛋白，抑制AC使cAMP減少；磷脂酶C型G蛋白，激活磷脂酰肌醇特異的PLC。2、配體門控離子通道受體：由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分構(gòu)成，當(dāng)配體與其結(jié)合后，受體變構(gòu)使通道開放或關(guān)閉，改變細(xì)胞膜離子流動狀態(tài)，從而傳遞信息。3、酪氨酸激酶受體胰島素及一些生長因子的受體本身具有酪氨蛋白激酶的活性，稱為酪氨酸蛋白激酶受體。4、細(xì)胞內(nèi)受體甾體激素受體存在于細(xì)胞漿內(nèi)，甲狀腺素受體存在于細(xì)胞核內(nèi)。5、其他酶類受體鳥苷酸環(huán)化酶（八）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第一信使是指多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子等細(xì)胞外信使物質(zhì)。大多數(shù)第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而是與靶細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體而引起細(xì)胞某些生物學(xué)特性的改變，如膜對某些離子的通透性及膜上某些酶活性的改變，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。第二信使為第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。第二信使將獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮其特定的生理能或藥理效應(yīng)。1．環(huán)磷腺苷（cAMP）cAMP是ATP經(jīng)AC作用的產(chǎn)物。2．環(huán)磷鳥苷（cGMP）cGMP是GTP經(jīng)GC作用的產(chǎn)物。cGMP作用與cAMP相反。3．肌醇磷脂二酰甘油（DAG）及1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。4．鈣離子很多藥物通過影響細(xì)胞內(nèi)的Ca2+而發(fā)揮其藥理效應(yīng)，故細(xì)胞內(nèi)Ca2+的調(diào)控及其作用機(jī)制近年來受到極大重視。第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。他們傳導(dǎo)蛋白以及某些癌基因產(chǎn)物，參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程二、藥物作用的非受體機(jī)制藥物除了與受體結(jié)合產(chǎn)生作用外，不少藥物并不與受體作用也能引起細(xì)胞功能的變化。非受體結(jié)合的藥物作用機(jī)制主要有如下幾種：1．影響酶酶的種類很多，分布極廣，幾乎參與所有的生命活動，且極易受到各種因素的影響。影響酶的方式有：（1）抑制：多數(shù)藥物通過抑制酶活性而產(chǎn)生作用，如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶而提高肌張力；奧美拉唑不可逆性地抑制胃黏膜H+-K+-ATP酶，使胃酸分泌減少。（2）激活：尿激酶激活纖溶酶原產(chǎn)生抗血栓作用。（3）復(fù)活：碘解磷定通過復(fù)活膽堿酯酶而解救有機(jī)磷中毒。（4）誘導(dǎo)：苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶，使其自身及其他藥物的代謝加快。（5）生成或補(bǔ)充：煙酸是輔酶Ⅰ及Ⅱ的組成部分，有些藥物本身就是酶，如胃蛋白酶。2．影響離子通道

細(xì)胞膜上存在著藥物直接作用的離子通道（除受體操控者外），控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，影響細(xì)胞功能。如局麻藥通過抑制鈉通道而產(chǎn)生局部麻醉作用；硝苯地平通過抑制鈣通道而產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用。

3．影響轉(zhuǎn)運(yùn)許多生理物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、代謝物、內(nèi)在活性物質(zhì)及無機(jī)離子等經(jīng)常在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾這一環(huán)節(jié)可以引發(fā)明顯的藥理效應(yīng)。如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。4．影響代謝核酸（DNA、RNA）是控制蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞分裂的生命物質(zhì)，許多抗癌藥是通過干擾細(xì)胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的；如磺胺類、喹諾酮類都是作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。有些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物質(zhì)非常相似，摻入細(xì)胞代謝過程卻往往不能引起正常代謝的生理效應(yīng)，而導(dǎo)致抑制或阻斷代謝的后果，稱為偽品摻入，也稱抗代謝藥。例如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，取代尿嘧啶摻入癌細(xì)胞mRNA中干擾蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用。5．影響免疫

如免疫增強(qiáng)藥或本身就是抗體的藥物（如丙種球蛋白）和免疫抑制藥（如環(huán)孢素）可影響免疫功能發(fā)揮作用。6．理化反應(yīng)

有些藥物通過簡單的理化作用，如消毒防腐藥使微生物的蛋白質(zhì)變性、抗酸藥中和胃酸、脫水藥改變滲透壓、四乙酸鈉鈣絡(luò)合重金屬、局麻藥和抗心律失常藥穩(wěn)定細(xì)胞膜，阻止動作電位的產(chǎn)生及傳導(dǎo)等，從而產(chǎn)生藥理作用。7．補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)補(bǔ)充營養(yǎng)以治療相應(yīng)缺乏癥的藥物很多，如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。還有些藥物通過補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)而達(dá)到治療目的，如胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。

第四章影響藥效的因素及合理用藥原則第一節(jié)藥物方面的因素一、劑量、劑型、制劑與給藥途徑藥物的劑量是臨床用藥的一個(gè)最基本問題，臨床上藥物一般采用常用量或治療量，但也要因人而異，適當(dāng)調(diào)整同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑不同給藥途徑的藥物的起效速度不同，一般規(guī)律：i.v.>吸入>i.m.>i.h.>舌下>p.o.>直腸>貼皮。二、給藥時(shí)間與次數(shù)應(yīng)根據(jù)t?決定給藥間隔時(shí)間，療程根據(jù)疾病及病程決定聯(lián)合用藥：兩種或兩種以上的藥物，除達(dá)到多種治療目的外都是利用藥物間的協(xié)同作用增效或利用拮抗作用減少不良反應(yīng)。（一）影響藥動學(xué)的相互作用