重癥肌無力的藥物治療課件

重癥肌無力的藥物治療1994年眼肌型MG患者中10％～20％可自愈，20％～30％始終局限于眼外肌，其余的50％～70％中，絕大多數(shù)患者可能在起病3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3的患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴(yán)重程度達(dá)到高峰，20％左右的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象。肌無力癥狀和體征在某些條件下會(huì)有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。隨著機(jī)械通氣、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于MG的治療，目前病死率已降至5％以下。預(yù)后預(yù)后《中國(guó)重癥肌無力診斷和治療指南2015》MG治療的基本指南治療的主要靶器官是胸腺針對(duì)煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產(chǎn)生以根治性免疫療法為中心，長(zhǎng)期抑制抗乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生為目標(biāo)（免疫抑制治療）將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除（血漿交換療法）恢復(fù)突觸傳遞功能輔助藥應(yīng)用（抗乙酰膽堿酯酶藥）對(duì)胸腺異常者行胸腺切除術(shù)治療治療MG膽堿酯酶抑制劑腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制劑胸腺治療（手術(shù)、放射）免疫球蛋白血漿置換1.抗膽堿酯酶藥可改善癥狀,不能影響病程治療適用癥：除膽堿能危象以外的所有MG病人。作用機(jī)制：通過使乙酰膽堿降解減慢增加接頭處的乙酰膽堿的量，增加乙酰膽堿結(jié)合受體的機(jī)會(huì)。副作用:M（毒蕈堿）膽堿作用：純屬副作用，重者可以有心跳驟停、血壓下降。在治療過程中，宜用M膽堿能的拮抗劑如阿托品。N（煙堿）膽堿作用：用量適當(dāng)時(shí)，對(duì)MG起治療作用，增加肌力；過量時(shí)，輕者表現(xiàn)為肌束震顫，重者可因腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元持續(xù)去極化阻滯而致意識(shí)障礙甚至昏迷。

腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管分泌物增多,流淚,瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預(yù)先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動(dòng)過強(qiáng)&唾液過多治療1.抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶抑制劑的長(zhǎng)期使用問題

膽堿酯酶抑制劑只能治標(biāo)，不能改變其根本的免疫病理過程，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫的動(dòng)物尸檢發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的動(dòng)物的神經(jīng)肌肉接頭處的病理改變較非治療組重。臨床上也觀察到病人隨病程延長(zhǎng)往往需增加劑量直至用大劑量也無效。所以不宜長(zhǎng)期單獨(dú)使用。部分眼肌型患者在2年內(nèi)1/4有自發(fā)緩解，這些病人可單獨(dú)應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，等待自發(fā)緩解的到來，若3-6個(gè)月無效，則考慮加用激素治療。1.抗膽堿酯酶藥治療適應(yīng)癥：?jiǎn)渭冄奂⌒蚆G病人；膽堿酯酶抑制劑療效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人。作用機(jī)制：免疫抑制和終板再生。早期使病情加重：治療早期，48%的病人病情加重，其中86%需輔助呼吸。加重開始于治療后1-17天，持續(xù)1-20天。此種治療需要在監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)進(jìn)行。

加重機(jī)理：直接阻滯神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞；增加血清中乙酰膽堿受體抗體滴度。

早期加重與其后的療效無關(guān)。治療腎上腺糖皮質(zhì)激素療程：非胸腺摘除術(shù)后而是激素治療為主者，療程為2-4年。副作用：高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、體重增加等。治療腎上腺糖皮質(zhì)激素①大劑量潑尼松(開始60-80mg/d)p.o,癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔日5-15mg/d)隔日用藥可減輕副作用,1個(gè)月癥狀改善,數(shù)月療效達(dá)高峰②甲基潑尼松龍沖擊療法:1g/d,

連用3-5d,1-3個(gè)療程用于反復(fù)發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解治療起始劑量不夠5mg-20mg用法不當(dāng)5mg

tid未用對(duì)抗副作用藥物：抑酸劑，鉀劑，補(bǔ)鈣維持時(shí)間不夠：2周就開始減量！減量速度過快：6月內(nèi)減停單純胸腺瘤手術(shù)不能“治愈”重癥肌無力對(duì)副作用的過分擔(dān)心：乙肝、結(jié)核、胃潰瘍活動(dòng)期禁止應(yīng)用對(duì)男性生殖無影響，對(duì)女性建議30mg/d以下劑量可懷孕容易存在的問題①硫唑嘌呤(azathioprine)2-3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)開始嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切除術(shù)后用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者副作用：骨髓抑制,易感染應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能,白細(xì)胞<3109/L停用3.免疫抑制劑病因治療治療②驍悉(mycophenolatemofetil)1g,2次/d,通常遲至數(shù)月起效選擇性抑制T&B淋巴細(xì)胞增生不良反應(yīng)：腹瀉,惡心,腹痛,發(fā)熱，白細(xì)胞減少，水腫等。治療3.免疫抑制劑治療3.免疫抑制劑④

環(huán)孢菌素A(CiclosporinA

)2-4mg/(kg.d）用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅(jiān)持用藥的MG患者；可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用。不良反應(yīng)：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測(cè)血壓。治療3.免疫抑制劑⑤環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide

)成人靜脈滴注400～800mg／周，

或分2次口服，100mg／d，直至總量10～20g，個(gè)別患者需要服用到30g；用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者；與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀。不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。每次注射前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。胸腺瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的中老年男性首選硫唑嘌呤生育期女性，尤其是年幼女性，禁止應(yīng)用中國(guó)人承受劑量100-150mg服用2周后檢查肝功能和粒細(xì)胞（3%）應(yīng)用2-3年后逐漸減停CTX為次選，證據(jù)不如硫唑嘌呤免疫抑制劑4.血漿置換病因治療適應(yīng)癥：改善病情急驟惡化，危象的治療或胸腺摘除術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備。機(jī)理：通過置換血漿減少血中乙酰膽堿受體抗體，作用迅速不持久，有效時(shí)間取決于抗體的半減期，多在6-10天后癥狀重現(xiàn)。用法：每次約2500ml，連用平均5次。優(yōu)點(diǎn)/缺點(diǎn)：療效持續(xù)數(shù)日、數(shù)月,安全/費(fèi)用昂貴治療抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(shù)(包括胸腺切除術(shù))后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構(gòu)音障礙或吞咽困難患者易吸入口腔分泌物導(dǎo)致危象肌無力危象最常見（約1%MG患者出現(xiàn)）騰喜龍?jiān)囼?yàn)可證實(shí)維持呼吸功能,預(yù)防感染,至患者從危象中恢復(fù)6.危象的處理治療出現(xiàn)肌束震顫或毒蕈堿樣反應(yīng)可伴蒼白,多汗,惡心,嘔吐,流涎,腹絞痛或瞳孔縮小膽堿能危象立即停用抗膽堿酯酶藥待藥物排出后重新調(diào)整劑量或改用其他療法6.危象的處理抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效或加重治療騰喜龍?jiān)囼?yàn)無反應(yīng)反拗危象停用抗膽堿