細(xì)胞外基質(zhì)及其與細(xì)胞的相互作用

細(xì)胞外基質(zhì)及其與細(xì)胞的相互作用一、概述細(xì)胞外基質(zhì)指分布于細(xì)胞外空間，由細(xì)胞分泌的蛋白和多糖所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，構(gòu)成支持細(xì)胞的框架，負(fù)責(zé)組織的構(gòu)建；對(duì)細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)、分裂、分化和凋亡起重要的調(diào)控作用。?是由一些不溶性大分子構(gòu)成的、結(jié)構(gòu)精細(xì)而錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；?為細(xì)胞的生存及活動(dòng)提供適宜的場(chǎng)所，并通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響細(xì)胞的形狀、代謝、功能、遷移、增殖和分化。二、細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分多糖氨基聚糖和蛋白聚糖凝膠樣基質(zhì)「結(jié)合作用：膠原和彈性蛋白纖維蛋白-纖維網(wǎng)架纖維蛋白L黏合作用：纖黏連蛋白和層黏連蛋白」非膠原性黏合蛋白）（一）氨基聚糖和蛋白聚糖是一些高分子的含糖化合物。構(gòu)成細(xì)胞外高度親水的凝膠，賦予組織良好的彈性和抗壓性氨基聚糖（GAG）是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的直鏈多糖。又稱(chēng)粘多糖。?：?二糖單位之一是氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖）。?二糖單位另一個(gè)糖殘基多為糖醛酸（葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸），糖殘基帶有羧基，呈強(qiáng)負(fù)電性。據(jù)糖殘基的性質(zhì)、連接方式、硫酸化數(shù)量和存在的部位，可分為六種：（1）透明質(zhì)酸（HA）?存在于結(jié)締組織、皮膚、軟骨、滑液、玻璃體。?:* 5000-10000個(gè)二糖重復(fù)單位排列構(gòu)成。?二糖為N-乙酰氨基葡萄糖-葡萄糖醛酸，是唯一不含硫酰酸基團(tuán)的氨基聚糖?其糖醛酸的羧基帶有大量負(fù)電荷，其相斥作用使整個(gè)分子伸展膨脹，占據(jù)很大的空間;在有限的空間可產(chǎn)生膨壓，賦予組織良好的彈性和抗壓性。?其表面有大量親水基團(tuán)，可結(jié)合大量水分子，形成凝膠。?在組織創(chuàng)傷、早期胚胎中尤為豐富，促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖。胚胎發(fā)育早期的空間填充物，用于定形，如心臟形成。?作為關(guān)節(jié)液的重要成分，有潤(rùn)滑作用。（2）硫酸軟骨素（CS）存在于軟骨、角膜、骨、皮膚、動(dòng)脈。（3）硫酸皮膚素（DS）存在于皮膚、血管、心、心瓣膜。（4）硫酸乙酰肝素（HS）存在于肺、動(dòng)脈、細(xì)胞表面。（5）肝素存在于肺、肝、皮膚、肥大細(xì)胞。（6）硫酸角質(zhì)素（KS）存在于軟骨、角膜、椎間盤(pán)。蛋白聚糖（PG）是由氨基聚糖（除透明質(zhì)酸外）與核心蛋白共價(jià)形成的高分子復(fù)合物，不同于一般糖蛋白。?分子量大，含糖量高，可達(dá)95%，多為較長(zhǎng)的、不分枝的GAGs糖鏈。?：?核心蛋白為單鏈多肽，其上可連接1-100條以上氨基聚糖（可為不同的氨基聚糖），形成蛋白聚糖。若干個(gè)蛋白聚糖單體通過(guò)連接蛋白，以非共價(jià)鍵與透明質(zhì)酸結(jié)合，形成蛋白聚糖多聚體。如軟骨中的蛋白聚糖復(fù)合體。蛋白聚糖多聚體氨基聚糖為硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素，糖鏈數(shù)約130余條左右，分子量為3X109,使軟骨具有良好的彈性和抗壓性。氨基聚糖和蛋白聚糖的功能使組織具有彈性和抗壓性；對(duì)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有選擇滲透性：其糖基縱橫交錯(cuò)，構(gòu)成高度水化孔膠樣物，孔的大小和電荷密度可調(diào)節(jié)對(duì)分子及細(xì)胞的通透性，如腎小球基膜中的硫酸軟骨素蛋白聚糖對(duì)原尿的生成即具有篩濾作用；角膜中蛋白聚糖具有透光性：硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素高度硫酸化使基質(zhì)脫水變得致密，阻止血管的形成，使角膜柔軟、具有透光性，角質(zhì)化亦有保護(hù)作用；氨基聚糖具有抗凝血作用：肝素蛋白聚糖由靠近血管的肥大細(xì)胞產(chǎn)生；細(xì)胞表面的氨基聚糖有傳遞信息作用，如連接素。氨基聚糖與蛋白聚糖與組織老化有關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)：如皮膚中透明質(zhì)酸逐漸減少，后逐漸被硫酸皮膚素所取代；關(guān)節(jié)軟骨中的蛋白聚糖逐漸減少，可硫酸軟骨素被硫酸角質(zhì)素取代；蛋白聚糖糖鏈比例下降，導(dǎo)致組織的保水性及彈性減弱；氨基聚糖的陰離子可結(jié)合鈣離子，在組織的鈣化、尤其是骨鹽的沉積中起重要作用。氨基聚糖和蛋白聚糖與疾病粘多糖累積病Hunter綜合癥；動(dòng)脈粥樣硬化脂類(lèi)沉積；腫瘤的發(fā)生；治療高脂血癥。防治冠心病、心絞痛、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血。（二）膠原與彈性蛋白膠原是細(xì)胞外基質(zhì)中的骨架結(jié)構(gòu)。1占哺乳動(dòng)物總蛋白量的1，含量最豐富。4可由成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及某些上皮細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外。膠原分子結(jié)構(gòu)為三股螺旋，3條a多肽鏈盤(pán)繞而成，長(zhǎng)300nm,直徑1.5nm。1人類(lèi)每條肽鏈約1050aa，其中Gly占|，同時(shí)富含Pro和Lys,2種氨基酸經(jīng)常羥基化形成Hypro和Hylys，Lys選擇性糖基化。肽鏈中的氨基酸組成規(guī)律的三肽重復(fù)序列Gly-X-Y。膠原的類(lèi)型a鏈?zhǔn)悄z原的基本亞單位，不同的a鏈組合生成不同類(lèi)型的膠原。目前已發(fā)現(xiàn)25種不同的a鏈，26種膠原。

I型膠原怠衛(wèi)兒怠?（I）］，存在于肌腱、皮膚、骨、韌帶；?：?II型膠原叫（11）］3,存在于軟骨；?：?III型膠原［a/III兒，存在于皮膚、肌肉、結(jié)締組織，在血管壁和各種軟組織或器官間質(zhì)形成微細(xì)的纖維網(wǎng)，常與I型共分布；IV型膠原［a］（IV）］2［a2（IV）］,僅存基底膜。膠原的合成裝配（i-m型）|■前a鏈，帶有信號(hào)肽和前肽（不含Gly-X-Y結(jié)構(gòu)）

去除信號(hào)肽；選擇性羥基化、糖基化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-端前肽借二硫鍵形成鏈間交聯(lián)，使3條對(duì)齊排列，3

條內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體J旋，即-前膠原1?泌到細(xì)胞外；去除前肽；相鄰分子相錯(cuò)-長(zhǎng)度，約467nm,前后分子相距約35nm，聚合形成明暗相間I的纖維，即L膠原原纖維細(xì)胞外基質(zhì)中聚集成束，形成膠原纖維膠原的降解膠原的周轉(zhuǎn)很緩慢，成年人骨中的膠原分子，可維持達(dá)10年；一般的蛋白質(zhì)半衰期為數(shù)小時(shí)或數(shù)天。參與膠原分解的酶類(lèi)主要有：?：?膠原酶，主要作用于i、ii、iii型膠原；?：?明膠酶，作用于w、V、W、XI型膠原；腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生明膠酶，特異性地作用于W型膠原，破壞基膜，為侵襲、轉(zhuǎn)移開(kāi)辟道路；基質(zhì)裂解素，作用于III、IV、IX、X型膠原。膠原的功能與相關(guān)疾病協(xié)助完成細(xì)胞生長(zhǎng)、粘附、運(yùn)動(dòng)、增殖、分化粘連、支持、保護(hù)細(xì)胞連聚為組織、器官，如：羥化賴(lài)氨酸和彈性蛋白交連，使組織有彈性，交聯(lián)受阻膠原?。蝗笨箟难?，脯氨酸羥化受阻，不利于交聯(lián)氫鍵的生成，影響膠原的穩(wěn)定，膠原分子生長(zhǎng)不良，間質(zhì)膠原大大減少，血管變脆、牙齦出血，引起壞血?。桓畏卫w維化：膠原生成失衡。彈性蛋白是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)中彈性纖維網(wǎng)絡(luò)的主要成分，是高度疏水的非糖基化纖維蛋白。?為高度疏水蛋白，人類(lèi)的為830aa，富含脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸。?無(wú)糖基化，很少有羥脯氨酸，不含羥賴(lài)氨酸。?：?主要由2類(lèi)片段組成：疏水性短肽：與分子的的彈性有關(guān)；a螺旋片段：富含丙氨酸、賴(lài)氨酸，與相鄰分子形成交聯(lián)。?：?彈性蛋白以可溶性蛋白原的形式分泌到細(xì)胞外，通過(guò)賴(lài)氨酸殘基之間相互交聯(lián)裝配，形成彈性纖維網(wǎng)。?彈性蛋白表面包饒一層糖蛋白組成的微原纖維其中原纖蛋白是保持彈性纖維完整所必需的成分，其基因突變，可導(dǎo)致馬凡氏綜合癥。?膠原纖維與彈性纖維交織，可以限制其伸展程度，防止組織撕裂，使組織既有彈性又有韌性。彈性蛋白是動(dòng)脈中含量最高的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，其基因突變可導(dǎo)致動(dòng)脈壁平滑肌過(guò)度增殖引起動(dòng)脈狹窄。纖粘連蛋白（FN）為高分子糖蛋白，含糖量4.5%-9.5%，其含糖量因組織不同和分化狀態(tài)不同而有差異。有兩種存在形式：?血漿纖粘連蛋白（PF）,主要存在于體液、血漿中，促進(jìn)血液凝固、創(chuàng)傷愈合、細(xì)胞吞噬；?細(xì)胞纖粘連蛋白（CF）,高度不溶，主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面。CF在細(xì)胞表面裝配，沉積在細(xì)胞外基質(zhì)（包括某些基膜），主要由間質(zhì)細(xì)胞分泌。FN結(jié)構(gòu)特點(diǎn)?纖維狀糖蛋白。?：?由2個(gè)相似的亞單位構(gòu)成二聚體，二聚體C端以二硫鍵相連，“V”形，活動(dòng)度大。其中PF為二聚體。CF為二聚體交聯(lián)后形成的多聚體。?有許多結(jié)合位點(diǎn)，可結(jié)合ECM成分或細(xì)胞。?每條肽鏈約含2450aa，構(gòu)成5-7個(gè)有特定功能的球形結(jié)構(gòu)域各結(jié)構(gòu)域之間的肽段可折曲，對(duì)蛋白酶敏感。?具有三肽序列Arg-Gly-Asp（RGD）結(jié)合活性部位，是細(xì)胞表面各種FN受體識(shí)別并結(jié)合的最小單位，但并非FN所特有。FN功能黏著、遷移。介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)的黏著；與細(xì)胞的遷移：在黏著斑處FN受體（如整聯(lián)蛋白）通過(guò)FN與細(xì)胞外基質(zhì)相連，通過(guò)黏著斑的形成于解離，影響細(xì)胞骨架的組裝與去組裝，促進(jìn)細(xì)胞遷移；在胚胎發(fā)生期引導(dǎo)細(xì)胞遷移及細(xì)胞分化；在組織創(chuàng)傷中，PF可結(jié)合血漿纖維蛋白，在傷口處吸引成纖維細(xì)胞平滑肌細(xì)胞、和內(nèi)皮細(xì)胞向傷口遷移，形成肉芽組織。FN與疾病腎小球炎；惡性腫瘤中的FN受體異常，細(xì)胞黏著能力下降。層粘連蛋白（LN）是胚胎發(fā)育中出現(xiàn)的最早的細(xì)胞外基質(zhì)成分，為糖蛋白，含糖13-28%。結(jié)構(gòu)復(fù)雜，功能多樣。高分子糖蛋白，分子量820-850Da，300nm長(zhǎng)。由a^Y三條多肽組成的異三聚體。一條重鏈a與兩條輕鏈旳以二硫鍵相連，呈不對(duì)稱(chēng)十字結(jié)構(gòu)：三條短臂（N-端）、一條長(zhǎng)臂。至少有8個(gè)細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)鞘細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。是一個(gè)大的蛋白家族，現(xiàn)已鑒定出8種不同一級(jí)結(jié)構(gòu)序列