NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀

曹軍寧復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀

研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析總覽NHL=非霍奇金淋巴瘤；CLL=慢性淋巴細(xì)胞白血病目錄臨床開發(fā)四個(gè)階段NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)定患者人群配置對(duì)照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果總結(jié)四個(gè)臨床開發(fā)階段臨床階段定義I期藥物用于人類的第一階段試驗(yàn)，包括劑量、安全性和早期療效的信息(20–80名受試患者*)II期藥物在某一特定疾病中的療效和安全性的后續(xù)研究(100–300名受試患者*)III期將某種藥物與現(xiàn)有最佳治療方案之間進(jìn)行比較，從而確認(rèn)其療效與安全性的大型研究；往往用于藥物審批(1000–3000名受試患者*)IV期在獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)后，為了收集關(guān)于藥物風(fēng)險(xiǎn)和獲益的更多的信息而開展的試驗(yàn)(數(shù)千受試患者*)*此處所列患者數(shù)總體上適用于所有臨床研究，但NHL和CLL臨床試驗(yàn)中的患者數(shù)可能與上述數(shù)字有所不同。ClinicalT.UnderstandingClinicalTrials./ct2/info/understand,AccessedOctober25,2010.NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)定患者人群配置對(duì)照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)定患者人群配置對(duì)照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果設(shè)定患者人群有益性原則

必須選擇那些有可能從該研究性方案中獲益的患者參加臨床試驗(yàn)；代表性原則

該研究人群中取得的結(jié)論應(yīng)當(dāng)能適用于其所代表的日常臨床實(shí)踐中的更廣大的患者人群；ChinR,LeeBY.PrinciplesandPracticeofClinicalTrialMedicine.Amsterdam,TheNetherlands:AcademicPress;2008:3-16.NationalCancerInstitute.CancerClinicalTrials:TheIn-DepthProgram./clincaltrials/education/in-depth-program/page4,AccessedOctober14,2010.NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)定患者人群配置對(duì)照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果配置對(duì)照組別大多數(shù)III期臨床試驗(yàn)和部分II期臨床試驗(yàn)都是對(duì)照研究，試驗(yàn)藥物或治療方案將與對(duì)照進(jìn)行比較。常用的對(duì)照組包括安慰劑對(duì)照在被研究的疾病不存在有效治療方案時(shí)一般采用安慰劑作為對(duì)照出于倫理學(xué)上的考慮，在腫瘤臨床試驗(yàn)中很少采用安慰劑作為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)治療就是指在研究設(shè)計(jì)階段，該研究疾病最廣泛使用且被認(rèn)為有效的治療手段值得注意的是，由于有些臨床試驗(yàn)耗時(shí)數(shù)年才能完成，以至于在該研究結(jié)果發(fā)表時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)治療的方案可能已經(jīng)不再盛行（被代替或更新）ClinicalT.UnderstandingClinicalTrials./ct2/info/understand,AccessedOctober25,2010.NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)定患者人群配置對(duì)照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果主要和次要終點(diǎn)的選擇主要終點(diǎn)：

最重要的臨床獲益的評(píng)估指標(biāo)。主要終點(diǎn)的選擇會(huì)影響到該試驗(yàn)需要入組的患者數(shù)，必須在試驗(yàn)啟動(dòng)之前確定主要終點(diǎn)。在選擇主要終點(diǎn)時(shí)需要考慮的因素有該疾病該患者群中，對(duì)指導(dǎo)臨床治療決策最具意義的獲益評(píng)估指標(biāo)是什么？部分終點(diǎn)指標(biāo)需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，該臨床試驗(yàn)?zāi)芊裨谝粋€(gè)合理的時(shí)間框架內(nèi)實(shí)施？部分終點(diǎn)指標(biāo)需要更多的樣本量來體現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性，該臨床試驗(yàn)?zāi)芊袢虢M足夠多的患者？次要終點(diǎn)：

該臨床試驗(yàn)中具有潛在價(jià)值的其他療效信息。在開始試驗(yàn)之前即確定次要終點(diǎn)能夠提高對(duì)于此類終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的有效性。ClinicalT.UnderstandingClinicalTrials./ct2/info/understand,AccessedOctober25,2010.BrennerDE.Cancerprevention:chemoprevention.In:DeVitaVT

Jr.etal,CancerPrinciples&PracticeofOncology.8thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2008:609-635StanleyK.Designofrandomizedcontrolledtrials.Circulation.2007;115:1164-1169ChinR,LeeBY.PrinciplesandPracticeofClinicalTrialMedicine.Amsterdam,TheNetherlands:AcademicPress;2008:3-16.LebwochiD,etal.Progression-freesurvival:gainingonoverallsurvivalasagoldstandardandacceleratingdrugdevelopment.CancerJ.2008;15:386--394常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：OS終點(diǎn)總生存(OS)定義從隨機(jī)化*開始直至任何原因?qū)е碌乃劳鰞?yōu)點(diǎn)廣為接受的直接獲益指標(biāo)衡量方法簡(jiǎn)單且精確不足要求試驗(yàn)樣本量大，需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間才能體現(xiàn)出組間差異容易受到跨組和后續(xù)治療的影響包含與癌癥無關(guān)的死亡*并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時(shí)間作為計(jì)時(shí)起點(diǎn)。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：PFS/TTP*并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時(shí)間作為計(jì)時(shí)起點(diǎn)。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.終點(diǎn)無進(jìn)展生存(PFS)至進(jìn)展時(shí)間(TTP)定義從隨機(jī)化*開始直至疾病進(jìn)展或死亡從隨機(jī)化*開始直至客觀腫瘤進(jìn)展；不包括死亡優(yōu)點(diǎn)與OS相比，對(duì)樣本量和隨訪時(shí)間的要求較小包括疾病穩(wěn)定(SD)在內(nèi)不受跨組或后續(xù)治療的影響總體上基于客觀和定量的評(píng)估不足在某些治療方案中不能作為生存的有效替代指標(biāo)無法精確衡量(受主觀因素影響)不同試驗(yàn)中的定義可能存在差別需要頻繁接受影像學(xué)或其他檢查要在各治療組的檢查時(shí)間上作出平衡常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足TTF：TTF*并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時(shí)間作為計(jì)時(shí)起點(diǎn)。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.終點(diǎn)至失敗時(shí)間(TTF)定義從隨機(jī)化*開始直至治療終止(由于進(jìn)展、毒性或死亡等原因)優(yōu)點(diǎn)常用于潛在治療毒性與疾病進(jìn)展一樣嚴(yán)重的情況(例如異體干細(xì)胞移植)不足無法有效區(qū)別療效與其他因素，例如治療毒性常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：EFS*并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時(shí)間作為計(jì)時(shí)起點(diǎn)。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.終點(diǎn)無事件生存(EFS)定義從隨機(jī)化*開始直至疾病進(jìn)展、死亡或任何原因?qū)е碌闹委熃K止(例如毒性、患者意愿或在未進(jìn)展時(shí)即啟用了新的治療方案)優(yōu)點(diǎn)與PFS類似；但在評(píng)估高毒性治療方案時(shí)更有用不足啟用下一步治療方案受主觀影響；監(jiān)管機(jī)構(gòu)一般不推薦這一指標(biāo)，因?yàn)樗旌狭睡熜?、毒性以及患者退出的因素常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：TTNT*并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時(shí)間作為計(jì)時(shí)起點(diǎn)。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.終點(diǎn)至下一治療時(shí)間(TTNT)定義從第一治療方案結(jié)束至啟用下一治療方案的時(shí)間優(yōu)點(diǎn)對(duì)于無法治愈的疾病而言，這一指標(biāo)對(duì)患者具有一定的意義不足很少用作主要終點(diǎn)受行醫(yī)實(shí)踐的范式影響較大常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：ORR/DoR*并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時(shí)間作為計(jì)時(shí)起點(diǎn)。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.終點(diǎn)總應(yīng)答率(ORR)應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(DoR)定義腫瘤負(fù)荷降低至預(yù)先制定的閾值以下的患者百分比從記錄到腫瘤應(yīng)答開始直至疾病進(jìn)展的時(shí)間優(yōu)點(diǎn)在單治療組實(shí)驗(yàn)中也可以評(píng)估需要的樣本量小，并且相比生存試驗(yàn)而言可以更早進(jìn)行評(píng)估療效與藥物具有直接相關(guān)性，而與自然病程無關(guān)不足對(duì)于藥物活性而言不是一個(gè)非常全面的評(píng)估指標(biāo)PFS作為慢性或惰性腫瘤的有效終點(diǎn)OS在腫瘤臨床試驗(yàn)中被認(rèn)為是主要終點(diǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)。在所有臨床終點(diǎn)指標(biāo)中，OS是定義最清晰，最不受研究者主觀影響的指標(biāo)；然而在增長(zhǎng)緩慢的惡性腫瘤(例如淋巴瘤)的臨床試驗(yàn)背景下，OS可能不是最合適的方案基于上述考慮，PFS成為了惰性淋巴瘤的一個(gè)首選主要終點(diǎn)PFS在臨床上能夠有效反映腫瘤生長(zhǎng)PFS需要的樣本量較少，隨訪時(shí)間也比OS短，因此能快速完成研究PFS不會(huì)受到后續(xù)治療方案的影響PFS是如FDA和EMA(歐洲藥監(jiān)局)這樣的嚴(yán)格管理機(jī)構(gòu)認(rèn)可的主要終點(diǎn)LebwochiD,etal.Progression-freesurvival:gainingonoverallsurvivalasagoldstandardandacceleratingdrugdevelopment.CancerJ.2008;15:386—394USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.PazdurR.Endpointsforassessingdrugactivityinclinicaltrials.TheOncologist.2008;13(suppl2):19-21.Solal-CelignyP,etal.Follicularlymphomainternationalprognosticindex.Blood.2004;104:1258-1265.終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)NHL和CLL的療效評(píng)估存在研究者的主觀偏倚，在這類臨床試驗(yàn)中涉及影像學(xué)結(jié)果的終點(diǎn)，例如PFS，往往采用獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)來盡可能避免偏倚。完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

NHL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估：CR療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)完全緩解(CR)體檢正常正常癥狀無無淋巴結(jié)正常(治療前最大直徑>1.5cm的淋巴結(jié)治療后≤1.5cm；治療前1.1-1.5cm的淋巴結(jié)治療后≤1cm)或SPD減少超過75%如PET陰性則允許存在淋巴結(jié)腫塊；如果未PET掃描或初始PET陰性，則定義為治療前最大直徑>1.5cm的淋巴結(jié)治療后≤1.5cm；治療前>1cm的淋巴結(jié)治療后≤1cm脾臟如果治療前肥大，則治療后必須縮??；脾臟必不可觸及如果治療前肥大，則治療后必須縮??；脾臟必不可觸及骨髓如在治療前已受累，則治療后必須活檢陰性如在治療前已受累，則治療后必須活檢陰性；如果形態(tài)學(xué)無法確認(rèn)，則必須免疫組化陰性ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直徑乘積之和終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

NHL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估：CRu療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)未確認(rèn)的完全緩解(CRu)與CR類似，但滿足以下1項(xiàng)條件殘余淋巴結(jié)腫塊>1.5cm同時(shí)SPD減少>75%骨髓情況無法確定移除此類別ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直徑乘積之和終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

NHL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估：PRChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直徑乘積之和；FDG=18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)部分緩解(PR)淋巴結(jié)6個(gè)最大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)腫塊的SPD減少≥50%其他淋巴結(jié)大小并未增大6個(gè)最大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)腫塊的SPD減少≥50%其他淋巴結(jié)大小并未增大肝、脾體積未增大結(jié)節(jié)必須縮小≥50%體積未增大結(jié)節(jié)必須縮小≥50%其他臟器非可測(cè)量的疾病非可測(cè)量的疾病骨髓非可測(cè)量的疾??；若為陽(yáng)性則必須明確細(xì)胞類型非可測(cè)量的疾?。蝗魹殛?yáng)性則必須明確細(xì)胞類型其他無新病灶無新病灶若治療前PET掃描陽(yáng)性，則治療后仍有≥1處既往受累位點(diǎn)陽(yáng)性CT標(biāo)準(zhǔn)僅用于FDG高親和性疾病終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

NHL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估：PDChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直徑乘積之和；FDG=18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)疾病進(jìn)展(PD)淋巴結(jié)任意既往異常淋巴結(jié)SPD較其最小值時(shí)增加≥50%任意既往異常淋巴結(jié)或其他病灶(如脾、肝)的SPD或直徑增加≥50%任意既往確診>1cm的淋巴結(jié)體積增加≥50%其他出現(xiàn)任意新病灶出現(xiàn)任意>1.5cm的新病灶若為FDG高親和性疾病，或治療前為PET陽(yáng)性，則病灶也應(yīng)為PET陽(yáng)性終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

NHL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估：SDChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直徑乘積之和；FDG=18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)疾病穩(wěn)定(SD)所有其它所有其它若FDG高親和，則既往病灶應(yīng)為PET陽(yáng)性，且無新病灶若無治療前PET檢查或治療前PET陰性，則治療后CT檢查中既往病灶的體積應(yīng)無改變終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

CLL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估：CRHallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute–WorkingGroup1996guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.ChesonBD,etal.NationalCancerInstitute-sponsoredWorkingGroupguidelinesforchroniclymphocyticleukemia:revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment.Blood.1996;87:4990-4997NCI-WG=NCI資助的工作組；IW-CLL=國(guó)際CLL工作組；SPD=最大直徑乘積之和；FDG=18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)IW-CLL更新(2008年)完全緩解(CR)體檢正常正常癥狀無無淋巴細(xì)胞(x109/L)≤4<4嗜中性細(xì)胞(x109/L)≥1.5>1.5血小板(x109/L)>100>100血紅蛋白(Hb,g/dL)>11(未輸血)>11(未輸血或需要外源性促紅細(xì)胞生成素)骨髓淋巴細(xì)胞比例<30%，無結(jié)節(jié)細(xì)胞正常；<30%；無結(jié)節(jié)終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

CLL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估：PRHallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute–WorkingGroup1996guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.ChesonBD,etal.NationalCancerInstitute-sponsoredWorkingGroupguidelinesforchroniclymphocyticleukemia:revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment.Blood.1996;87:4990-4997NCI-WG=NCI資助的工作組；IW-CLL=國(guó)際CLL工作組；SPD=最大直徑乘積之和；FDG=18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)IW-CLL更新(2008年)部分緩解(PR)體檢(淋巴結(jié)/肝脾)減小≥50%減小≥50%外加下述至少一項(xiàng)嗜中性細(xì)胞(x109/L)≥1.5>1.5淋巴細(xì)胞自基線減少≥50%自基線減少≥50%血小板(x109/L)>100>100或自基線增加≥50%血紅蛋白(g/dL)>11或改善50%>11或自基線增加≥50%終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

CLL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估HallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute–WorkingGroup1996guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.ChesonBD,etal.NationalCancerInstitute-sponsoredWorkingGroupguidelinesforchroniclymphocyticleukemia:revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment.Blood.1996;87:4990-4997NCI-WG=NCI資助的工作組；IW-CLL=國(guó)際CLL工作組；SPD=最大直徑乘積之和；FDG=18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)IW-CLL更新(2008年)疾病進(jìn)展(PD)滿足下述至少一項(xiàng)體檢(淋巴結(jié)/肝脾)增大≥50%或新發(fā)增大≥50%循環(huán)淋巴細(xì)胞增多≥50%自基線增多≥50%其他Richter綜合征Richter綜合征；因CLL導(dǎo)致的細(xì)胞減少出現(xiàn)終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

CLL臨床試驗(yàn)中的療效評(píng)估：SDHallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute–WorkingGroup1996guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.ChesonBD,etal.NationalCancerInstitute-sponsoredWorkingGroupguidelinesforchroniclymphocyticleukemia:revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment.Blood.1996;87:4990-4997NCI-WG=NCI資助的工作組；IW-CLL=國(guó)際CLL工作組；SPD=最大直徑乘積之和；FDG=18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)IW-CLL更新(2008年)疾病穩(wěn)定(SD)所有其它非CR或PR，也非PD終點(diǎn)的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)

血液科/腫瘤科臨床試驗(yàn)中的毒性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為了將臨床試驗(yàn)中的不良事件報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)化，NCI頒布了不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)。根據(jù)NCI-CTCAE，不良事件的嚴(yán)重程度被分為1–5級(jí)，其一般描述符合如下定義。血液科或腫瘤科臨床試驗(yàn)中的常見不良事件及分級(jí)見下頁(yè)等級(jí)嚴(yán)重程度1輕度，無癥狀或癥狀輕微，無需治療干預(yù)2中等，需要最小化的治療，日常活動(dòng)受到一定局限3嚴(yán)重但不危及生命，需要入院治療，患者自理能力受限4危及生命，迫切需要治療干預(yù)5因不良事件導(dǎo)致死亡NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)定患者人群配置對(duì)照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果實(shí)施臨床研究在患者人群、治療方案以及研究終點(diǎn)明確定義之后，研究設(shè)計(jì)尚未全部完成。在NHL和CLL的III期以及部分II期試驗(yàn)中，患者人群還需進(jìn)行隨機(jī)化和分層。臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)是科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)化、以及充分對(duì)照的試驗(yàn)。ChinR,LeeBY.PrinciplesandPracticeofClinicalTrialMedicine.Amsterdam,TheNetherlands:AcademicPress;2008:3-16.NationalCancerInstitute.CancerClinicalTrials:TheIn-DepthProgram./clincaltrials/education/in-depth-program/page4,AccessedOctober14,2010.實(shí)施臨床研究定義目的隨機(jī)化患者被隨機(jī)分入一個(gè)試驗(yàn)治療組(實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M)減少研究者和樣本偏倚分層患者根據(jù)能夠影響試驗(yàn)結(jié)局的一些特征(例如疾病的嚴(yán)重性)進(jìn)行排序建立一些預(yù)后相似的隨機(jī)亞組允許研究者檢驗(yàn)治療方案在患者亞組中的療效ChinR,LeeBY.PrinciplesandPracticeofClinicalTrialMedicine.Amsterdam,TheNetherlands:AcademicPress;2008:3-16.NationalCancerInstitute.CancerClinicalTrials:TheIn-DepthProgram./clincaltrials/education/in-depth-program/page4,AccessedOctober14,2010.NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)定患者人群配置對(duì)照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果分析研究結(jié)果將臨床試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)與預(yù)期結(jié)果進(jìn)行比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)家就可以確定這些數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性——即該結(jié)果是否能夠代表真實(shí)存在的差異，而不是一種僅僅概率性產(chǎn)生的不同。下列術(shù)語常用來解讀NHL和CLL臨床試驗(yàn)中的結(jié)果：檢驗(yàn)效能（power）p值可信區(qū)間（CI）風(fēng)險(xiǎn)比(HR)中位值回歸分析Kaplan-Meier曲線

BlandM.AnIntroductiontoMedicalStatistics.3rded.Oxford,UK:OxfordUniversityPress;2000.Bandolier.Whatareconfidenceintervalsandp-values?http://www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf,accessedFebruary24,2011.分析研究結(jié)果：檢驗(yàn)效能(power)特定規(guī)模的臨床試驗(yàn)獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性結(jié)果的概率。試驗(yàn)入組的患者越多，從研究組和對(duì)照組之間檢驗(yàn)出差異的效能就越大。BlandM.AnIntroductiontoMedicalStatistics.3rded.Oxford,UK:OxfordUniversityPress;2000.Bandolier.Whatareconfidenceintervalsandp-values?http://www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf,accessedFebruary24,2011.分析研究結(jié)果:P值臨床試驗(yàn)中所得的結(jié)果不是因?yàn)殡S機(jī)偶然而是因?yàn)檠芯拷M和對(duì)照組之間真實(shí)存在的差異的概率。一般臨床試驗(yàn)所使用的判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性p值上限為0.05。BlandM.AnIntroductiontoMedicalStatistics.3rded.Oxford,UK:OxfordUniversityPress;2000.Bandolier.Whatareconfidenceintervalsandp-values?http://www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf,accessedFebruary24,2011.分析研究結(jié)果：可信區(qū)間(CI)研究參數(shù)的真實(shí)值可能落于的數(shù)值區(qū)間，這一區(qū)間與概率水平相關(guān)，一般是95%，常寫作“95%CI”。這意味著研究者有95%的把握真實(shí)值會(huì)落于這樣一個(gè)數(shù)值區(qū)間內(nèi)。這個(gè)數(shù)值區(qū)間的寬窄可以從一定程度上反應(yīng)研究結(jié)果的精確性。BlandM.AnIntroductiontoMedicalStatistics.3rded.Oxford,UK:OxfordUniversityPress;2000.Bandolier.Whatareconfidenceintervalsandp-values?http://www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_co