抗菌藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)ADR的表現(xiàn)、危險因素及預(yù)防,藥理學(xué)論文

抗菌藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)ADR的表現(xiàn)、危險因素及預(yù)防,藥理學(xué)論文摘要：抗菌藥的發(fā)明與應(yīng)用使各類嚴(yán)重細(xì)菌感染性疾病得到有效控制或治愈，行之有效地降低了臨床死亡率，并使患者生活質(zhì)量獲得顯著提升。但隨著其日益廣泛的應(yīng)用，相關(guān)的藥品不良反響〔ADR〕報告頻繁發(fā)生，華而不實神經(jīng)系統(tǒng)不良反響因診斷的隱蔽性而難以發(fā)覺，較低的發(fā)生率并非是對真實狀況的反映。本文對抗菌藥物所致神經(jīng)系統(tǒng)ADR的相關(guān)臨床表現(xiàn)、產(chǎn)生機制、危險因素以及預(yù)防方式方法等予以綜述，以期為臨床合理、高效應(yīng)用抗菌藥提供參考根據(jù)。本文關(guān)鍵詞語：抗菌藥;不良反響;神經(jīng)系統(tǒng);研究進展;抗菌藥的發(fā)明與應(yīng)用使各類嚴(yán)重細(xì)菌感染性疾病得到有效控制或治愈，顯著降低了臨床死亡率，改善患者生活質(zhì)量，在20世紀(jì)初即促成了抗菌藥研發(fā)與廣泛應(yīng)用的新浪潮。作為一種對細(xì)菌類微生物具有殺滅或抑制作用的藥物，其主要由真菌、放線菌、細(xì)菌等微生物培養(yǎng)而得，或化學(xué)全合成、半合成。當(dāng)前臨床應(yīng)用頻率較高的主要有如頭孢菌素類與青霉菌素類的-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、多黏菌素、氨基糖苷類以及人工合成抗菌藥等[1]。然而有學(xué)者很早即提出抗菌藥的不合理應(yīng)用及濫用，將會引來無藥可醫(yī)的超級病菌。對此，醫(yī)學(xué)界給予了高度重視，亦在不斷深切進入的研究中，證實抗菌藥濫用或用藥不合理而致的藥品不良反響〔ADR〕增加[2,3]。通常，抗菌藥所致ADR可累及機體多個系統(tǒng)與器官，最易于發(fā)現(xiàn)和診斷的是皮膚及附件傷害，除此之外，還有呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)乃至神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。因抗菌藥所致的神經(jīng)系統(tǒng)ADR機制較為復(fù)雜，且牽涉多個影響因素，在現(xiàn)前階段并未有統(tǒng)一結(jié)論。本文針對各類抗菌藥所引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)ADR臨床表現(xiàn)、產(chǎn)生機制、危險因素以及預(yù)防辦法等予以綜述，以期為臨床在對抗菌藥應(yīng)用時更為合理、高效提供參考根據(jù)。1、抗菌藥的分類情況1.1、喹諾酮類該類藥物為人工合成類抗菌藥物，在尿路感染等多種感染性疾病中應(yīng)用普遍，其優(yōu)勢在于較高的臨床安全性、較廣的抗菌譜以及耐受性良好、療效確切，而其缺乏在于某些品類在應(yīng)用后可引起嚴(yán)重ADR。以嘔吐、腹瀉、食欲不振等為主要表現(xiàn)的胃腸道反響，在喹諾酮類藥物應(yīng)用后最為常見，但大多程度較輕。隨著近年該類藥物在臨床應(yīng)用的限制，因其而致的ADR比率呈下降態(tài)勢。但有研究稱，除消化道及皮膚光敏反響外，其亦可對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，造成幻覺、頭痛、精神錯亂等異常感覺和狀態(tài)[4]。而且因其具有脂溶性，可透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)所造成的損害較為突出，因而過敏體質(zhì)、合并腦外傷以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者應(yīng)慎用。1.2、頭孢菌素類作為臨床最為常見、應(yīng)用最為廣泛的-內(nèi)酰胺類抗菌藥，頭孢菌素類抗菌藥品種多、活性強、抗菌譜廣，且對于無過敏史者無需皮試。頭孢替安、頭孢呋辛等主要品種所最常引起的ADR有胃腸道反響、皮膚過敏反響等。近年因其應(yīng)用頻率高、耐藥率增長、劑量增加等眾多因素影響，ADR發(fā)生率相較其他抗菌藥呈更高層次水平，且多器官及系統(tǒng)均有累及，華而不實皮膚及其附件的損害發(fā)生比率可達60%，同時還可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎功能損害，甚至過敏性休克等[5]。1.3、其他在盆腔炎治療中常用的頭霉素類抗菌藥，具有與頭孢菌素相類似的化學(xué)構(gòu)造，其ADR亦與頭孢菌素類似，且有中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR如嗜睡、癲癇、頭暈等。碳青霉烯類抗菌藥通常為重癥感染常用，為新型-內(nèi)酰胺類抗生素，其常見品類亞胺培南可導(dǎo)致肌痙攣、神經(jīng)錯亂、癲癇發(fā)作風(fēng)險增加，臨床應(yīng)用需加強注意[6]。2、抗菌藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)ADR的臨床表現(xiàn)抗菌藥物所致ADR中可牽涉多個系統(tǒng)與器官為醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)界共鳴。有學(xué)者以為，因皮膚與附件的損害具有較易獲取的觀察診斷率，相應(yīng)漏報的可能性就較小。而對神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)乃至藥物性肝腎損害等，則因不易確診而存在例數(shù)偏少情況。但外表的低發(fā)病率并不能代表真實存在的狀況。相關(guān)報道稱，對于抗菌藥物所引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)ADR主要以情緒不安、頭痛、神志改變、幻覺、癲癇等最為多見，部分患者呈短暫性視力損害，色覺、復(fù)視等。多于治療開場時發(fā)生，而在停藥后獲得緩解。但大量研究表示清楚，對于本身即有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，其發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)ADR的比率更高層次、病情更嚴(yán)重。作為臨床應(yīng)用最為廣泛的一類抗菌藥，-內(nèi)酰胺類抗菌藥擁有著抗菌譜廣、耐酸、殺菌力強以及相對較小的不良反響等優(yōu)勢。華而不實最為常見的頭孢菌素類，在近年呈現(xiàn)出耐藥率增長以及降解產(chǎn)物具有抗原性等趨勢，以致具有顯著高于其他抗菌藥的ADR發(fā)生率。WechwithanS等[7]對包括頭孢他啶與頭孢吡肟所誘發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)ADR病例展開分析，發(fā)現(xiàn)54例患者中呈現(xiàn)出時間與空間定向力障礙的比例可達95%，肌痙攣與癲癇分別為33%和13%。另有報道稱，在其研究中，有2例患者在靜脈滴注乳糖酸紅霉素〔大環(huán)內(nèi)酯類抗生素〕23min后入睡，且喚之不醒，繼用此藥，再次出現(xiàn)上述異常感覺和狀態(tài)，停用后改用其他抗生素則無此現(xiàn)象，考慮為個別體質(zhì)者神經(jīng)系統(tǒng)受抑制。楊志忠等[8]研究了-內(nèi)酰胺類藥物在尿毒癥患者中應(yīng)用，患者表現(xiàn)出肢體震顫、失眠、譫妄以及異常興奮等神經(jīng)系統(tǒng)ADR異常感覺和狀態(tài)。楊鴻溢等[9]就2008年～2021年當(dāng)兵的人ADR數(shù)據(jù)庫中與喹諾酮類抗菌藥ADR相關(guān)報告12820例病例資料展開分析，華而不實發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)ADR例數(shù)為1322例，占比11.03%，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、震顫、意識障礙、感覺減退與異常、舌麻木、肌肉不自主收縮等，并且表示清楚女性較男性高發(fā)，莫西沙星、蘆氟沙星、氟羅沙星與之的關(guān)聯(lián)性更高層次。3、抗菌藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)ADR的產(chǎn)生機制有研究以為，抗菌藥引起神經(jīng)系統(tǒng)ADR的主要原由于對乙醛脫氫酶活性的抑制，導(dǎo)致血液中乙醛濃度增加，以致于患者出現(xiàn)頭暈、頭痛等異常感覺和狀態(tài)。另有研究稱，左氧氟沙星作為常見的喹諾酮類抗菌藥物，易透過血腦屏障，于腦組織及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集，抑制神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸與其受體的互相結(jié)合，引起多種神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生，且靜脈用藥的方式表現(xiàn)更為明顯，靜脈滴速越快則神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生率及嚴(yán)重程度越高[10]。亞胺培南為碳青霉烯類抗生素中最易引發(fā)神經(jīng)毒性的品種，原因主要為其構(gòu)造中C2側(cè)鏈。該藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)-GABA具有較大的親和力，故易引發(fā)癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)ADR。華而不實高劑量亞胺培南應(yīng)用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性ADR的發(fā)生率可達3%，處于較高水平[11]。這也在一定程度上指明了神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生機制的研究方向，即腦內(nèi)受體的研究。因抗菌藥物種類繁多，相應(yīng)的作用機制與藥效特征均有不同，需更進一步的深切進入研究探尋求索。4、抗菌藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)ADR的危險因素與預(yù)防對于抗菌藥物對神經(jīng)系統(tǒng)ADR的誘發(fā)高危因素，醫(yī)學(xué)界以為乃多因素共同作用而致。楊金招等[12]對其所在醫(yī)院33例應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)ADR的患者行回首性調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)60歲以上患者的發(fā)生率可達90.9%，原屬腎內(nèi)科與神經(jīng)內(nèi)科患者占81.8%，同時用藥時間6～15d或超15d，存在聯(lián)合用藥等，均可造成患者并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)ADR。李楠等[13]在針對75例因頭孢菌素類藥物而致ADR的患者的致病因素調(diào)查發(fā)現(xiàn)，過敏體質(zhì)、過敏史以及用藥飲酒為其獨立危險因素，華而不實尤以過敏反響史為首因。考慮原由于：聯(lián)合用藥則可使藥物對蛋白與轉(zhuǎn)化酶爭相競爭，引起血藥濃度升高，并在進入神經(jīng)系統(tǒng)后，抑制腦內(nèi)中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性以及-氨基丁酸復(fù)合物活性，導(dǎo)致靜息膜電位降低，最終造成驚厥、昏迷、頭痛、精神異常等神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而用藥劑量過大，則可使藥物于體內(nèi)大量蓄積，導(dǎo)致血藥濃度超出標(biāo)準(zhǔn)值，嚴(yán)重者甚至有生命危險。同時高齡以及虛弱的低蛋白血癥，使游離藥物濃度增高；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病患，則為過高的腦脊液中藥物濃度造成患者癲癇發(fā)作風(fēng)險增加；肝腎功能的減退導(dǎo)致抗菌藥物在體內(nèi)呈較為緩慢的代謝，易于構(gòu)成藥物蓄積。因而建議：在頭孢哌酮舒巴坦應(yīng)用經(jīng)過中，應(yīng)根據(jù)患者情況制定個體化用藥方案，尤其注意高齡或患有癲癇、肝腎功能不全疾病以及需聯(lián)合用藥等情況，應(yīng)嚴(yán)密對神經(jīng)系統(tǒng)ADR監(jiān)護，早期診斷、及時停藥，或具備頭孢哌酮舒巴坦血藥濃度檢測〔TDM〕條件的醫(yī)療單位，可據(jù)檢測結(jié)果對用藥方案調(diào)整，以積極預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生。另外，對于合并低蛋白血癥的重癥患者而言，抗菌藥物的選擇應(yīng)更為慎重。應(yīng)綜合考量抗菌藥本身藥動力學(xué)特點以及患者病理因素所產(chǎn)生的影響，聯(lián)合TDM手段對用藥劑量調(diào)整，以促進治療效果提升，減少ADR[14,15]。5、結(jié)束語總之，抗菌藥的用藥安全與每一位患者的生命健康與安全息息相關(guān)。在近年對抗菌藥物越來越保持理性客觀認(rèn)知的情況下，不合理用藥情況相較既往有所降低。然而在基層醫(yī)療單位，由于患者錯誤認(rèn)知、過于追求醫(yī)療效果，或臨床醫(yī)師對患者過敏史、以往病史等了解不夠全面，而致的劑量過大、不必要聯(lián)合用藥等，均增加了ADR發(fā)生率。安全合理地使用抗菌藥是醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的重中之重，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合抗菌藥物的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、患者病史、個人情況等選擇適宜的抗菌藥物與給藥方式、劑量等，以在確保療效的基礎(chǔ)上最大程度降低ADR發(fā)生率。鑒于抗菌藥物所致神經(jīng)系統(tǒng)ADR的相關(guān)機制仍未明確，且危險因素諸多，仍然需要醫(yī)務(wù)工作者對此進一步深切進入研究，以為日后新型抗菌藥物研發(fā)以及降低ADR發(fā)生率提供根據(jù)。以下為參考文獻[1]安慶文.某三甲醫(yī)院2020-2021年抗菌藥物臨床應(yīng)用及合理評價[J].臨床軍醫(yī)雜志，2021,46(3):324-326.[2]顧凱，李佳婕，羅璨.美國醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理策略及對我們國家的啟示[J].當(dāng)代藥物與臨床，2022,34(7):2232-2237.[3]賈王平，郭代紅，楊鴻溢，等.11962例氟喹諾酮類藥物不良反響報告分析及肝損害風(fēng)險信號挖掘[J].臨床藥物治療雜志，2022,17(7):34-38.[4]曹鳳，龔文娟，吳方建.由藥品不良反響/事件看我院抗菌藥物臨床應(yīng)用藥物相關(guān)問題[J].藥物流行病學(xué)雜志，2022,28(1):39-43.[5]翁蓓.頭孢菌素類抗菌藥物不良反響探析[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2021,31(3):426-428.[6]張晶敏，王孝敏，陳維紅，等.重癥醫(yī)學(xué)科內(nèi)臨床藥師干涉抗菌藥物的應(yīng)用研究[J].中國藥物與臨床，2022,19(3):495-496.[7]WechwithanS,SuwankesawongW,SornsrivichaiV,etal.SignaldetectionforThaitraditionalmedicine:examinationofnationalpharmacovigilancedatausingreportingoddsratioandreportedpopulationattributablerisk[J].RegulToxicolPharmacol,2020,70(1):407-412.[8]楊志忠，毛健，段榮，等.-內(nèi)酰胺類抗生素致尿毒癥患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反響[J].實用藥物與臨床，2020,15(9):593-594.[9]楊鴻溢，賈王平，郭代紅，等.基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對氟喹諾酮類藥物相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反響的分析研究[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2021,14(5):285-288.[10]唐學(xué)文，賈運濤，田曉江，等.左氧氟沙星、莫西沙星和環(huán)丙沙星上市后安全警戒信號的挖掘與評價[J].中國新藥雜志，2021,27(5):596-602.[11]肖廣輝，汪復(fù).碳青霉烯類抗生素引發(fā)癲癇發(fā)作風(fēng)險：一項薈萃分析[J].中國感染與化療雜志，2021,4(3):294-294.[12]楊金招，熊建華，陳鼎文，等.頭孢哌酮/舒巴坦致神經(jīng)系統(tǒng)