第六章鎮(zhèn)痛藥

第六章鎮(zhèn)痛藥

Analgesics疼痛233疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內的對應，也是一種保護性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。常用鎮(zhèn)痛藥：非甾體抗炎藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥44

是指作用于中樞神經系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識，也不干擾神經沖動傳導，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥55鎮(zhèn)痛藥的分類按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機理分為：阿片受體激動劑、混合的激動－拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑。6鎮(zhèn)痛藥分類（按來源分）嗎啡生物堿嗎啡半合成鎮(zhèn)痛藥二氫埃托啡，丁丙諾啡哌啶類哌替啶，芬太尼氨基酮類（開鏈）美沙酮，右丙氧芬嗎啡喃類布托啡諾苯并嗎喃類噴他佐辛其他布桂嗪，曲馬多內源性鎮(zhèn)痛物質腦啡肽，內啡肽

全合成鎮(zhèn)痛藥

麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成癮性聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻）一、嗎啡及其半合成衍生物

阿片的原生植物是罌粟。將罌粟未成熟帶籽果實中白色漿汁干燥后，形成棕黑色膏狀物即得阿片（俗稱煙土），我國歷史上稱其為鴉片。阿片中主要含嗎啡、可待因、蒂巴因和罌粟堿等20多種生物堿，其中嗎啡含量最高，約占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由嗎啡所致，阿片作為粉劑和酊劑(阿片酊、復方樟腦酊)已經被廣泛使用了許多世紀。

阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%（一）典型藥物

嗎啡Morphine嗎啡喃17-甲基-3-羥基-4，5α-環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水化物稠環(huán)化合物12萘蒽1、結構特點1)母核為多氫菲；2)由五個環(huán)組成；3)兩個羥基；4)有五個手性碳；（5R，6S，9R，13S，14R）,天然品為左旋；5)5，6，14上的氫與乙胺鏈成順式

4,5上的氧橋與乙胺鏈呈反式；6)B/C順式、C/D反式、C/E順式；幾何異構C-5、6、14上的氫與乙胺鏈呈順式

C-4，5的氧橋與的乙胺鏈為反式

乙胺鏈環(huán)的并合

B/C環(huán)順式

C/D環(huán)反式

C/E環(huán)順式D環(huán)為椅式構象，C環(huán)為半船式構象，6位羥基屬于平伏鍵2、來源及發(fā)展罌粟科（papaveraccae）植物罌粟

未成熟果的漿汁阿片中至少含有25種生物堿Morphine含量最高主要鎮(zhèn)痛成分發(fā)展-Timeline19001805從阿片中提取分離得到純品Morphine1847確定分子式為C17H19NO31927闡明化學結構1952全合成成功1968證明絕對構型工藝過程阿片濾液提取液堿液粗品精品加熱過濾溶劑提取堿化分層鹽析過濾精制成鹽水生石灰3、理化性質酸堿性還原性（氧化反應）脫水及分子重排鑒別反應1）酸堿性Morphine為兩性物質叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0

能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等，臨床上常用鹽酸鹽3位酚羥基顯弱酸性

pKa9.9可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解2121a.3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。2）氧化反應22

b.嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響

pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;

嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。

23

嗎啡與酸性條件加熱，經分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。3）脫水及分子重排阿樸嗎啡的性質

具鄰苯二酚(兒茶酚)結構，易被氧化可被稀硝酸氧化為鄰醌呈紅色4）嗎啡的鑒別反應a.與中性三氯化鐵試液呈藍色酚羥基的反應，用于區(qū)別嗎啡和可待因b.與甲醛硫酸試液反應呈藍紫色（Marquis反應）c.與鉬酸銨硫酸溶液顯紫色，繼變藍色，最后變?yōu)榫G色（Fr?hde反應）4、代謝口服易吸收，首關效應顯著，皮下或肌肉注射。3，6位與葡萄糖醛酸反應。N脫甲基變?yōu)槿ゼ谆鶈岱?/p>

去甲基嗎啡活性低、毒性大

20%為游離型主要經腎臟排出5、作用作用阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用；用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥；缺點：中樞抑制，成癮性，耐受性；

2828受體的激動和拮抗受體激動劑為對受體有親和力和內在活性的藥物，能夠與受體形成藥物－受體復合物并激活受體產生效應。受體拮抗劑：與受體有較強的親和力，但是無內在活性，本身不引起生理效應，卻能阻斷激動劑與受體結合的藥物。2929

阿片受體分型及其效應m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強，降壓，欣快

：致幻，擴瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

拮抗劑可以逆轉阿片樣激動劑的藥理作用。

具有拮抗-激動雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。機理：嗎啡與阿片受體結合，興奮阿片受體，抑制感覺神經末梢釋放P物質，阻斷痛覺沖動傳導，產生中樞性鎮(zhèn)痛作用。含腦啡肽的神經元與疼痛含腦啡肽的神經元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經末梢上的阿片受體結合，減少感覺神經末梢在疼痛刺激時釋放P物質，從而阻止痛覺沖動傳入腦內。鎮(zhèn)痛藥類別

阿片受體激動劑（嗎啡、可待因）阿片受體部分激動劑（丁丙諾啡）阿片受體拮抗劑（納洛酮、納曲酮）按作用機理解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較

作用部位：外周中樞作用靶點：抑制環(huán)氧酶阿片受體

用途：

慢性鈍痛銳痛成癮性：無有創(chuàng)傷、燒傷等牙痛、頭痛、肌肉痛、關節(jié)痛等

作用機制中樞阿片受體的激動劑阿片受體分為、、和σ四種亞型不同受體興奮產生各自的生物效應Morphine的機制Morphine是、、三種受體亞型的激動劑作用強度>>

阿片受體的興奮效應

脊髓以上水平 ++ 縮小 減少 ++ ++++

脊髓水平 ++ 縮小 減少 ++ ++++

脊髓水平 + - - - +煩躁不安+ - - 散大 - -致幻煩躁不安++

呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運動平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型3636嗎啡分子的結構修飾C3-OH的改造3737C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經甲基化反應制備?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質，需避光保存。可待因為弱m激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/20，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性?？纱颍–odeine）38386位氧化，7，8位還原，14位取代3939

將嗎啡的N-CH3

用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強的是N-β-苯乙基去甲嗎啡（N-β-phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強14倍左右。

將嗎啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動-拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。17位結構修飾N-氧化，N-季銨鹽無鎮(zhèn)痛作用4040羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。17位結構修飾4）6，14橋和7位取代結構改變C6、C14之間引入橋鏈乙烯基埃托啡二氫埃托啡鎮(zhèn)痛作用增強；丁丙諾啡（叔丁啡）長效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，無成癮性和明顯副作用二丙諾啡（二甲啡）純拮抗劑；二氫埃托啡丁丙諾啡二、合成鎮(zhèn)痛藥

分類嗎啡喃類布托啡諾（A\B\C\D）哌啶類哌替啶芬太尼(A\D)

氨基酮類（開鏈）美沙酮右丙氧芬(A\D開環(huán))

苯并嗎喃類噴他佐辛(A\B\D)

其他布桂嗪，曲馬多氨基酮類哌啶類嗎啡喃（一）哌啶類

鹽酸哌替啶（杜冷?。?/p>

PethidineHydrochloride1、結構和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride結構特點相當于MorphineA、D環(huán)類似物,苯環(huán)處于平伏鍵是活性構象2、合成

水解性（酯）酸催化下易水解在pH4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞3、理化性質4、代謝N去甲基，酯水解主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的鎮(zhèn)痛活性是為哌替啶的一半，驚厥作用較大5、作用本品為阿片受體激動劑用于各種劇烈疼痛的止痛，鎮(zhèn)痛活性僅為Morphine的1/10成癮性亦弱，不良反應少起效快，作用時間短口服效果較Morphine好

具解痙作用51哌替啶進行結構改造：N-取代基對活性影響不大氮原子上基團改變酯基的改變環(huán)上取代基的引入等52將羰基和氧交換：活性增強，短時作用但代謝產物有毒，只能外用。強效短時，鎮(zhèn)痛活性強于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：53短效脂溶性藥物，用量小，副作用小速效強效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時間短（二）氨基酮類

鹽酸美沙酮Methadonehydrochloride鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮1、結構命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽結構特點開鏈化合物具與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構象羰基碳帶部分正電荷與氮上獨電子對有親核性2、旋光性一個手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體（[]-145°）>右旋體用外消旋體583、性質1、光照部分分解，溶液變成棕色。2、代謝：N-氧化，N-去甲基化，苯環(huán)羥化，羰基氧化、還原等。（圖2-27）3、合成（略）4、作用為阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用作用特點：毒性較大有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小

成癮性較小臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）5、同類藥物(開鏈)

鹽酸右丙氧芬酒石酸右嗎拉胺作用弱于嗎啡，成癮性小較嗎啡作用強，成癮性?。ㄈ﹩岱揉惤Y構特點：保留嗎啡的A,B,C,D環(huán)左啡諾

布托啡諾左啡諾（左啡烷）鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡；布托啡諾(丁啡喃)

第二代混合型激動拮抗劑；

(四)苯嗎喃類

噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新母環(huán)3-苯并吖辛因1、結構特點保留嗎啡結構中的A，B，D三環(huán)2、光學活性三個手性碳，具旋光性左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強20倍環(huán)上6，11位甲基呈順式構型用消旋體663、代謝口服易吸收，首關消除明顯，易代謝失活，支鏈羥化，酸化，形成葡萄糖苷排出體外。（圖2-26）合成（略）4、作用阿片受體部分激動劑大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛

鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一，為Pethidine的三倍副作用小，成癮性小第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥

4、結構改造變換氮原子上的取代基其它苯嗎喃類藥物非那羅辛氟痛新7070（五）其他類7171三點結合的受體圖象陰離子部位方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應堿性中心，堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間結構,而烴基突出于平面的前方平坦的結構平坦的芳環(huán)72假說的缺陷埃托啡與Morphine結構相似，但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比Morphine高萬倍激動劑與拮抗劑的作用73構效關系克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用基本結構三、內源性鎮(zhèn)痛性物質阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內可能存在著內源性鎮(zhèn)痛性物質腦啡肽1974年從哺乳動物腦內發(fā)現(xiàn)