GRADE方法及系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價

GRADE方法及系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價楊曉妍四川大學華西臨床醫(yī)學院/華西醫(yī)院2015年7月內(nèi)容：2一、影響研究質(zhì)量的因素二、GRADE方法三、系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價四、實例WanCM,MDPhD Winter,2002研究結(jié)果的真實可靠科研道德隨機誤差系統(tǒng)誤差機遇chance偏倚bias一、影響研究質(zhì)量的因素3幾個基本概念4試驗性研究與非試驗性研究總體與樣本抽樣與抽樣誤差偏倚與機遇5試驗性研究：

對可進行人為分組的對象，人為施加某種干預措施，以探討該措施對各組結(jié)局影響的研究非試驗性研究：

亦稱觀察性研究，指對無法進行人為分組的對象，被動觀察各組相關特征的差別，以探討某因素（特征）在各組間的差異6總體：

根據(jù)研究目的確定的全體同質(zhì)觀察對象。樣本：

從總體中按一定方式抽取出來的部分觀察單位的集合。抽樣：

總體中抽取部分觀察單位獲得樣本的過程。抽樣誤差：

樣本與總體之間由于抽樣過程引起的差異，在統(tǒng)計學上稱為抽樣誤差。7偏倚（bias）：

當臨床研究受到某些因素的影響，使最終觀察的結(jié)果一致向真實結(jié)果的某一方向偏離的現(xiàn)象，即稱為偏倚。是一種系統(tǒng)誤差。機遇（chance）：

又稱為概率（probability），是指某一事件發(fā)生的可能性大小。對于一個假定完全避免了偏倚的樣本作觀察時，所得結(jié)果仍會與真實情況有一定差異。這是來自于測量過程本身或生物學變異所產(chǎn)生的隨機變異（randomvariation）造成的，這種單純由機會引起的差異稱為機遇，是一種隨機誤差。8偏倚與機遇的關系：偏倚機遇共性：任何類型研究任何研究階段影響真實性不同點：本質(zhì)系統(tǒng)誤差隨機誤差方向性有 無能否避免能不能控制方法完善設計、分析手段，客觀測量擴大樣本，限制大小9觀察次數(shù)偏倚真值測量值機遇●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●偏倚與機遇的關系示意圖指標●●10偏倚的分類選擇性偏倚（selectionbias）測量性偏倚（measurementbias）混雜性偏倚（confoundingbias）（一）偏倚111.選擇性偏倚（selectionbias）定義：

不正確地選擇了研究對象，使研究開始時，兩組研究對象就存在除研究因素以外的其它因素分布的不均衡性，因而導致研究結(jié)果與真實情況之間產(chǎn)生差異。產(chǎn)生：只要所選的樣本不能代表整體特征就可能產(chǎn)生選擇時分組時12選擇性偏倚的分類：組成成員偏倚（membershipbias）

試驗組對照組自愿入組目標人群基線情況：試驗組≠對照組13診斷信息偏倚（detectionsignalbias或unmaskingbias）

在選擇納入觀察病例時，因某種與觀察內(nèi)容無直接關系的癥狀或體征，加速或促進本病的發(fā)現(xiàn)，而錯誤地判定因果關系。

eg：絕經(jīng)期婦女服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌組別以陰道出血納入觀察子宮內(nèi)膜癌病例以病理診斷納入觀察子宮內(nèi)膜癌病例有無合計有無合計服用雌激素457525942101未服用雌激素7211018289106195OR=9.8OR=1.786.5%VS58.4%其他選擇性偏倚142.測量性偏倚（measurementbias）定義：

在資料收集階段，由于觀察和測量方法上有缺陷，組間不一致，使各組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差，即為測量性偏倚（信息偏倚）。產(chǎn)生：對兩組觀察強度或頻度差異實驗非規(guī)范化操作影像學資料定性或定量差異15測量性偏倚的分類：疑診偏倚（diagnostic-suspiciousbias），也稱期望偏倚關注組陽性發(fā)現(xiàn)非關注組陽性發(fā)現(xiàn)沾染性偏倚（contaminationbias）差異干擾性偏倚（co-interventionbias）差異其他測量性偏倚163.

混雜性偏倚（confoundingbias）定義：

簡稱混雜，研究暴露于某因素與某疾病之間的關系時，由于一個或多個既與疾病有關，又與暴露因素相關的外部因素（extraneous）的影響，掩蓋或夸大了研究的暴露因素與該疾病的聯(lián)系。這種影響所帶來的誤差稱為混雜偏倚或混雜。17研究因素疾病結(jié)局非研究因素真正的關聯(lián)觀察到的關聯(lián)未觀察到的關聯(lián)混雜因素示意推斷的因果關系18產(chǎn)生：存在兩種以上的因素，其中包括研究因素和非研究因素非研究因素對最后結(jié)果有影響，且與研究因素有關非研究因素不是研究因素與疾病因果關系的中間因素在研究因素的不同水平，非研究因素的分布不一致19eg：服用維生素E與心肌梗死組別心肌梗死有無服用維生素E400600未服用維生素E600400RR=0.67<1（保護因素）組別心肌梗死有無吸煙820350不吸煙180670RR=3.38（危險因素）發(fā)現(xiàn)：20組別吸煙吸煙率（%）有無服用維生素E27073027未服用維生素E88012088組別心肌梗死有無服用維生素E24030未服用維生素E580300吸煙者中：不吸煙者中：組別心肌梗死有無服用維生素E160570未服用維生素E20100RR=1.35>1RR=1.32>1偏倚防控21策略:

制定研究方案（計劃書）時：遵循科研設計基本原則（隨機、對照、盲法、基線可比）參照相關質(zhì)量評價標準根據(jù)偏倚類型、產(chǎn)生階段及產(chǎn)生原因合理選擇控制措施實施研究時：

參照設計方案嚴格實施，做好關鍵點控制總結(jié)研究結(jié)果時：基于研究實施及結(jié)果，全面規(guī)范報告22措施：設計方案的選擇納入/排除標準的制定對照隨機（隨機抽樣、隨機分組）盲法（盲誰？）限制匹配分層方法（分層抽樣、分層隨機、分層分析等）入組后維持均衡性的措施（依從性、失訪、是否依從者的特征差異等）統(tǒng)計分析控制（標準化法、分層分析、多因素分析）操作層面的控制（技術方案、培訓、統(tǒng)一工具并校正、數(shù)據(jù)錄入與質(zhì)控、分析方法選擇與參數(shù)設置、全面報告）……23影響機遇的因素1、樣本大小——主要因素RationaleforlargesamplestudyandmetaanalysisVariousrestrictionsinpracticeThresholdsettolimitchance’seffectwithinanacceptableinterval2、觀察對象間的差異大小——重要因素3、觀察結(jié)果的差異——重要參數(shù)4、對兩類錯誤的容許范圍

關注真陰性還是真陽性

兩類錯誤的大小僅反映研究受機遇影響的大小，并不代表研究的總體質(zhì)量（二）機遇二、GRADE方法24用于系統(tǒng)評價、衛(wèi)生技術評估（HTAs）及臨床實踐指南中備選方案的證據(jù)質(zhì)量評價和推薦強度評級的系統(tǒng)當前最成熟的應用領域為干預性系統(tǒng)評價和治療性臨床實踐指南25上述譯文見《中國循證醫(yī)學雜志》，原文見JournalofClinicalEpidemiology其他資源：GRADE工作組主頁(/)GRADE證據(jù)質(zhì)量評價與推薦強度評級26GRADE將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4級，推薦強度分為強、弱2級，對應解釋如下：證據(jù)質(zhì)量

高：非常確信（很有把握認為真實值與估計值接近）

中：信心一般（真實值可能與估計值接近，但存在二者

完全不同的可能性）

低：信心有限（真實值可能與估計值完全不同）

極低：幾乎沒什么信心（估計值很不確定）推薦強度

強：明確顯示干預措施利大于弊或弊大于利

弱：利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當影響證據(jù)質(zhì)量的八因素27可能降低級別的因素：偏倚風險不一致性（對系統(tǒng)評價）間接性不精確性發(fā)表偏倚（對系統(tǒng)評價）可能升高級別的因素：效應量大劑量反應關系混雜因素會降低效應起點起點28GRADE分級軟件（GRADEprofiler，簡稱GRADEpro）

該軟件可免費下載和安裝（/revman/gradepro）

該軟件主要用于創(chuàng)建結(jié)果總結(jié)表（SummaryofFindings，SoF）和證據(jù)概要表（GRADEevidenceprofile）

結(jié)果總結(jié)表(SummaryofFindings，SoF)示例

Source:GRADE-130續(xù)表：31證據(jù)概要表(GRADEevidenceprofile)示例

Source:GRADE-13233續(xù)表：三、系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價34系統(tǒng)評價（SR）作為合成證據(jù)，是一種重要的證據(jù)形式，其信息含量高，是決策的重要基礎，但其質(zhì)量仍存在差異以系統(tǒng)評價為證據(jù)來源的進一步研究綜合被稱為系統(tǒng)評價再評價（Overview），其本質(zhì)是一種系統(tǒng)評價，是針對同一問題多個系統(tǒng)評價的一種綜合研究方法。Overview在以下情況下可能有用：總結(jié)針對某種疾病的多種干預措施證據(jù)（最常見），或總結(jié)某種干預措施治療不同疾病的證據(jù)，或總結(jié)某種干預措施的不良反應（價值有限）。其方法仍在發(fā)展中。系統(tǒng)評價再評價（Overview）的研究現(xiàn)狀

20世紀末國外學者開始進行系統(tǒng)評價再評價研究國內(nèi)發(fā)表的overview始見于2010年，較英、美、澳等國晚十年至2013年4月檢索到十篇中文，之后的兩年內(nèi)發(fā)表文獻增加了一倍以“系統(tǒng)評價”和“質(zhì)量”為主題詞檢索CNKI（2015-6-30），檢中5486條結(jié)果，文獻可歸納為：以發(fā)表于某雜志的SR為對象的（如《中國循證醫(yī)學雜志》、《中華兒科雜志》）以研究領域的SR為對象的（如護理、公共衛(wèi)生）以疾病或疾病狀況的SR為對象的（如肺癌、腦出血）以治療手段的SR為對象的（如針灸、中藥等）以從業(yè)者發(fā)表的SR為對象的（如藥學人員）

……3536評價醫(yī)學文獻的一般原則：

真實性（研究方法是否科學合理）

如治療性研究的對照設置、隨機化及隱蔽分組、盲法、是否按分配組別分析全部研究對象等等重要性（研究結(jié)果是否有價值）

如相對效應與絕對效應（RRR和ARR），NNT，效應的一致性，效應估計的精確性（95%CI），統(tǒng)計學意義與臨床意義等；靈敏度、特異度、陽性及陰性預測值等（對診斷性研究）適用性（研究結(jié)果是否可推廣）

如患者特點、干預措施是否適用、價值觀等評價系統(tǒng)評價需要考慮的方面：

37應從其制作全過程的各關鍵環(huán)節(jié)展開，如：提出的決策問題是否恰當該問題是否在進行系統(tǒng)評價前即已提出（對Cochrane系統(tǒng)評價必須事先發(fā)表系統(tǒng)評價計劃書）檢索原始研究是否全面及是否評價了發(fā)表偏倚納入及排除標準設置是否恰當是否有重復的文獻篩選、資料提取及原始研究質(zhì)量評價過程（如至少兩人獨立地進行）是否提供了納入研究特征表或用文字表述綜合各研究結(jié)果的方法是否恰當?shù)贸鼋Y(jié)論時是否考慮了納入研究的質(zhì)量是否申明利益沖突……系統(tǒng)評價再評價工具方法學質(zhì)量評價工具：OQAQ和AMSTAR報告質(zhì)量評價工具：PRISMA38OverviewQualityAssessmentQuestionnaire

(OQAQ)399個方面，10個條目，其中1個綜合評分：AMSTAR11個條目4041AMSTAR(continued)PRISMA7個方面27個條目4243PRISMA(continued)注意：44無論何種工具都有其適用條件及局限性，須結(jié)合專業(yè)及具體情況有選擇、有甄別地使用各工具均基于報告內(nèi)容，研究未報告某些重要影響因素信息時對其評價并不全面有的工具未提供總評價條目，就不必強求總評分，因涉及各條目的權(quán)重，本身就是一個需要研究的問題評價的關鍵是使用者結(jié)合具體情況，對影響SR質(zhì)量的各個方面作出自己的判斷評價系統(tǒng)評價的核心問題是評價其可重復性及偏倚控制情況四、實例

（一）GRADE應用實例451.GRADE在系統(tǒng)評價中的應用462.GRADE在臨床實踐指南中的應用（二）系統(tǒng)評價再評價實例