安全達(dá)標(biāo)院內(nèi)高血糖患者的胰島素治療方案

安全達(dá)標(biāo)院內(nèi)高血糖患者的胰島素治療方案亞洲地區(qū)2型糖尿病患者胰島素起始治療普遍延遲一項(xiàng)包括11個(gè)亞洲國家和地區(qū)，195個(gè)中心、前瞻性、觀察性研究，觀察2,679名OADs控制不佳的T2DM患者，起始基礎(chǔ)胰島素治療的臨床實(shí)踐情況，治療期為6個(gè)月，主要觀察指標(biāo)為：起始胰島素治療后3個(gè)月及6個(gè)月后，HbA1c自基線的降幅TsaiSTetal,JDiabetes.2011Sep;3(3)208-16.FINEAsia:以中國為代表的亞洲2型糖尿病患者起始胰島素治療時(shí)病程約為9年，口服降糖藥治療達(dá)8.7年，同時(shí)空腹血糖和A1C水平較高胰島素起始延遲影響2型糖尿病治療結(jié)局一項(xiàng)美國的多中心觀察性研究，旨在評(píng)價(jià)首次起始胰島素治療患者血糖反應(yīng)的特點(diǎn)。研究共納入了1139例2型糖尿病患者，這些患者在2009年1月1日至2010年6月30日期間開始胰島素治療，主要觀察指標(biāo)為：HbA1C達(dá)到<7％的患者比例和3~9個(gè)月內(nèi)平均HbA1C的變化。起始胰島素前每升高1%A1c，減少A1c<7%達(dá)標(biāo)率高達(dá)26%NicholsGA,etal.DiabetesCare.2012;35(3):495-7.患者及醫(yī)生及時(shí)起始、有效應(yīng)用胰島素的障礙來自醫(yī)生的障礙因素善意的忽視擔(dān)心復(fù)雜的治療方案擔(dān)心低血糖擔(dān)心體重增加缺少時(shí)間和支持資源需要被動(dòng)推薦來自患者的障礙因素認(rèn)為開始胰島素治療是疾病晚期征兆，喪失信心擔(dān)心復(fù)雜的治療方案害怕低血糖擔(dān)心體重增加不愿意注射治療害怕胰島素影響日常生活通過Pubmed對(duì)有關(guān)胰島素起始、依從性、強(qiáng)化治療及血糖強(qiáng)化治療文獻(xiàn)，包括UKPDS、ACCORD及對(duì)此類數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析、Meta分析的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總RossSA,etal.CurrMedResOpin.2011,Suppl313-20《中國2型糖尿病防治指南2013》:2種口服藥失效后即可啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動(dòng)劑如血糖控制不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0%）則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南20132015ADA/EASD聲明推薦胰島素起始時(shí)機(jī)InzucchiSE,etal.DiabetesCare.

2015

Jan;38(1):140-9.

+生活方式干預(yù)單一藥物治療二甲雙胍兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+磺酰脲類/DDP-4抑制劑/SGLT2抑制劑/噻唑烷二酮類/GLP-1抑制劑藥物聯(lián)合胰島素治療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或GLP-1受體激動(dòng)劑如血糖控制不達(dá)標(biāo)（HbA1C>7.0%），則進(jìn)入下一步主要治療路徑二甲雙胍+磺酰脲類/DDP-4抑制劑/SGLT2抑制劑/噻唑烷二酮類/GLP-1抑制劑/基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)一種OAD后即可開始使用胰島素6《2015AACE糖尿病綜合管理路徑》指出：

1-2種口服降糖藥物失效后可加用基礎(chǔ)胰島素GarberAJ,etal.Endocrinepractice2015,21:438-447.賈偉平.2015AACE/ACE糖尿病綜合管理流程圖解讀.中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào),2015.5面對(duì)醫(yī)患的多重因素，如何綜合考量和優(yōu)化院內(nèi)胰島素起始方案，以便盡早血糖達(dá)標(biāo)？血糖控制不良而收住入院住院患者胰島素治療的起始選擇住院高血糖患者的血糖控制目標(biāo)中華內(nèi)分泌代謝雜志.2013;29(3):189-95血糖控制目標(biāo)等級(jí)空腹血糖(FBG)或餐前血糖(PMBG)餐后2h血糖(2hPBG)或不能進(jìn)食時(shí)任意時(shí)點(diǎn)血糖水平嚴(yán)格控制4.4-6.0mmol/L6.0-8.0mmol/L一般控制6.0-8.0mmol/L8.0-10.0mmol/L寬松控制8.0-10.0mmol/L8.0-12.0mmol/L，特殊情況可放寬至13.9mmol/L嚴(yán)格的血糖控制適用于新診斷、非老年、無并發(fā)癥及伴發(fā)疾病、降糖治療無低血糖和體重增加(超重及肥胖患者)的患者，以更好地控制血糖，預(yù)防或延緩并發(fā)癥。2013年發(fā)布的《中國成人住院患者高血糖管理目標(biāo)專家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)住院患者血糖管理需遵循個(gè)體化原則，共識(shí)將住院患者的血糖控制目標(biāo)分為三個(gè)層次：一般控制、寬松控制和嚴(yán)格控制，其相應(yīng)的控制水平如下：指南推薦住院患者采取基礎(chǔ)餐時(shí)強(qiáng)化治療ADA/EASD.DiabetesCare.2012;35(6):1364-13792012年ENDO《非急診住院患者高血糖管理指南》建議基礎(chǔ)強(qiáng)化胰島素皮下注射治療方案是多數(shù)非危重糖尿病住院患者的首選方案WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760一項(xiàng)發(fā)表于lancet的多中心隨機(jī)對(duì)照平行組研究，納入382例中國T2DM患者，隨機(jī)分組接受胰島素強(qiáng)化(CSII或MDI)或OAD治療2周，主要終點(diǎn)為經(jīng)短期強(qiáng)化治療后1年的血糖緩解率。緩解病人百分比%09018027036045002040607080100P=0.0012NumberatriskCSIDI11866615452OHA10153433026緩解天數(shù)短期胰島素強(qiáng)化治療緩解高糖毒性短期胰島素強(qiáng)化治療改善急性胰島素分泌WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760急性胰島素分泌反應(yīng)(pmol/L·min)*P＜0.05，無緩解組與其他各組相比■緩解組的CSII■緩解組的MDI■緩解組的OHA■無緩解組急性胰島素分泌反應(yīng)(反應(yīng)β細(xì)胞功能)治療前治療后一年后一項(xiàng)發(fā)表于lancet的多中心隨機(jī)對(duì)照平行組研究，納入382例中國T2DM患者，隨機(jī)分組接受胰島素強(qiáng)化(CSII或MDI)或OAD治療2周，主要終點(diǎn)為經(jīng)短期強(qiáng)化治療后1年的血糖緩解率。2013年一項(xiàng)Meta分析顯示：短期胰島素強(qiáng)化治療可改善2型糖尿病的主要病理生理機(jī)制，體現(xiàn)為Homa-β及Homa-IR的明顯改善。短期胰島素強(qiáng)化治療改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗KramerCK,etal.LancetDiabetesEndocrinol2013,1(1):28-34Homa-IR（反映胰島素抵抗）強(qiáng)化治療后，Homa-IR明顯低于基線水平（加權(quán)均數(shù)差WMD=-0.57）Homa-β（反映胰島β細(xì)胞功能）強(qiáng)化治療后，Homa-β明顯高于基線水平（加權(quán)均數(shù)差WMD=1.13）基礎(chǔ)胰島素起始治療是各指南共同首選方案指南推薦的胰島素起始治療方案基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素或MDI餐時(shí)胰島素+二甲雙胍CDS√√ADA/EASD√AACE/ACE√√√√TADE√IDF√√√CDS：中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)；ADA：美國糖尿病學(xué)會(huì)；EASD：歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)；AACE：美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)；ACE：美國內(nèi)分泌學(xué)院；IDF：國際糖尿病聯(lián)盟；TADE：臺(tái)灣糖尿病衛(wèi)教學(xué)會(huì)基礎(chǔ)胰島素作為胰島素治療的啟動(dòng)方案，具有簡(jiǎn)單易行、患者依從性好、有效控制基礎(chǔ)血糖水平、且低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小等特點(diǎn)基礎(chǔ)餐時(shí)強(qiáng)化方案vs.預(yù)混胰島素的優(yōu)勢(shì)血糖控制更好低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低血糖波動(dòng)更小一日一次，依從性高預(yù)混胰島素方案基礎(chǔ)胰島素方案

使用方便，易于管理基礎(chǔ)餐時(shí)強(qiáng)化方案vs.持續(xù)胰島素皮下輸注的優(yōu)勢(shì)血糖控制低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低無特殊儀器要求適用于非糖尿?qū)？撇》渴褂梅奖?，易于管理基礎(chǔ)餐時(shí)方案更顯著降低空腹血糖在美國52個(gè)中心進(jìn)行的為期6個(gè)月的多中心、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機(jī)分組接受甘精胰島素qd+餐時(shí)谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評(píng)估患者強(qiáng)化胰島素治療達(dá)到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14第一階段基礎(chǔ)餐時(shí)方案幫助更多患者血糖達(dá)標(biāo)在美國52個(gè)中心進(jìn)行的為期6個(gè)月的多中心、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機(jī)分組接受甘精胰島素qd+餐時(shí)谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評(píng)估患者強(qiáng)化胰島素治療達(dá)到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。

第一階段TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14患者對(duì)基礎(chǔ)餐時(shí)方案的凈獲益滿意度更高更多患者選擇甘精胰島素:谷賴胰島素：7:3（P<0.0001）在美國52個(gè)中心進(jìn)行的為期6個(gè)月的多中心、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機(jī)分組接受甘精胰島素qd+餐時(shí)谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評(píng)估患者強(qiáng)化胰島素治療達(dá)到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。

TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14患者對(duì)基礎(chǔ)餐時(shí)方案的接受度更高基礎(chǔ)-餐時(shí)>預(yù)混胰島素基礎(chǔ)-餐時(shí)<預(yù)混胰島素在美國52個(gè)中心進(jìn)行的為期6個(gè)月的多中心、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機(jī)分組接受甘精胰島素qd+餐時(shí)谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評(píng)估患者強(qiáng)化胰島素治療達(dá)到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。

TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14用量舉例：一位體重70kg的2型糖尿病患者每日胰島素總劑量為：0.5IU/Kg×70kg=35IU，其中基礎(chǔ)胰島素17IU，餐時(shí)胰島素18IU，3針餐時(shí)胰島素用量均為6IU基礎(chǔ)餐時(shí)強(qiáng)化治療的起始劑量:簡(jiǎn)單、易行UmpierrezGE,etal.DiabetesCare.2007;30(9):2181-6AACE.EndocrPract2013,19(2):327-36基礎(chǔ)餐時(shí)方案的胰島素劑量調(diào)整:安全、簡(jiǎn)便UmpierrezGE,etal.DiabetesCare.2007;30(9):2181-6AACE.EndocrPract2013,19(2):327-36空腹血糖基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整≥6.1mmol/L10-20%4.4~6.0mmol/L不變<4.4mmol/L10-20%餐后2小時(shí)血糖餐時(shí)胰島素劑量調(diào)整PPG>8mmol/L1-2IU6.0~8.0mmol/L不變每日監(jiān)測(cè)血糖，每日調(diào)整胰島素劑量，直至FPG/PPG達(dá)標(biāo)沒有禁忌癥的情況下應(yīng)保留二甲雙胍推薦先調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量，再調(diào)整餐時(shí)胰島素劑量基礎(chǔ)胰島素起始劑量比例增加提高血糖控制MotoyukiTetal.diabetesresearchandclinicalpractice81(2008)e1–e3GA(%)*P<0.05(vs基線)?P<0.05(vsC組)I組（n=24）C組（n=21）一項(xiàng)日本隨機(jī)對(duì)照研究，納入45例接受基礎(chǔ)餐時(shí)治療的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為兩組，C組繼續(xù)接受原有基礎(chǔ)/總劑量比（B/TD=0.35）的基礎(chǔ)餐時(shí)治療，I組增加B/TD

（B/TD=0.46±0.12）比，比較兩組的治療療效。治療20周起，基礎(chǔ)劑量增加組（基礎(chǔ)/總劑量=0.46±0.12）糖化白蛋白(GA)顯著低于原劑量組（基礎(chǔ)/總劑量=0.35）住院強(qiáng)化患者的出院維持方案臨床應(yīng)遵循以患者為中心的個(gè)體化治療策略根據(jù)患者的治療意愿、能力、生活方式和血糖表現(xiàn)等選擇胰島素治療方案《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》患者對(duì)胰島素治療的主要顧慮Snoeketal.HealthandQualityofLifeOutcomes.2007;5:69注射時(shí)被人歧視糖尿病惡化了給生活帶來不便害怕注射增加低血糖發(fā)生率引起體重增加患者百分比%54%37%40%20%40%6%擔(dān)心低血糖的發(fā)生，體重的增加，及使用的簡(jiǎn)便性在保證糖尿病患者治療的療效與安全性前提下，簡(jiǎn)便的治療方案，能夠提高患者的依從性！基礎(chǔ)胰島素符合2型糖尿病患者降糖藥物選擇需要考慮的三個(gè)重要因素：有效降糖，便利、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低29療效:

門診基礎(chǔ)胰島素方案血糖控制更好住院期間接受甘精胰島素聯(lián)合OAD治療并于出院后維持治療的患者，與住院時(shí)采用預(yù)混胰島素并在出院后維持治療相比，F(xiàn)PG、PPG及HbA1c均明顯改善72例T2DM住院患者，隨機(jī)分組分別接受1次/d甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物或預(yù)混胰島素2次/d治療，出院后維持原方案治療12周，評(píng)估兩種治療方案的療效及安全性P<0.05P<0.05P<0.05曹瑛,等.動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)兩種胰島素治療方案的療效及安全性評(píng)價(jià).南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2011,31(1):151-154FPGPPGHbA1c療效:門診基礎(chǔ)胰島素方案降糖療效與繼續(xù)強(qiáng)化相當(dāng)一項(xiàng)在30名2型糖尿病住院患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究，患者在住院期間均接受至少2周以上的胰島素強(qiáng)化治療且血糖控制良好，之后隨機(jī)分為轉(zhuǎn)用甘精＋Mitiglinide(米格列奈)組和繼續(xù)胰島素強(qiáng)化組，治療6個(gè)月后結(jié)果顯示：兩組均有效控制血糖，平均A1C降幅分別為2.5％和2.7％，終點(diǎn)A1C分別為6.7％和7.0％。opencircle繼續(xù)強(qiáng)化組closedcircle甘精組EndocrineJournal2007,54(1),163-166研究提示：相比繼續(xù)強(qiáng)化組，甘精胰島素聯(lián)合促泌劑的簡(jiǎn)便治療可以作為T2DM胰島素強(qiáng)化治療患者的后續(xù)方案，維持良好的血糖控制，并帶來更好的依從性和患者滿意度療效:甘精胰島素A1C達(dá)標(biāo)率較預(yù)混提高59%P=0.0013基線24周時(shí)基線24周時(shí)來得時(shí)?+OAD組N=177預(yù)混70/30N=187%45.5%28.6%+59%

A1c≤7%且無夜間低血糖患者百分比JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254–9.LAPTOP研究：371例口服藥（二甲雙胍和磺脲）控制不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為甘精胰島素聯(lián)合格列美脲與二甲雙胍組或預(yù)混胰島素不聯(lián)合口服藥組，治療24周

療效:甘精胰島素提供更好的全天整體血糖控制46810121416終點(diǎn)空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡覺時(shí)間03.00*****血糖(mmol/L)基線甘精胰島素+OHAs預(yù)混人胰島素(30R)Bid*p<0.05與基線對(duì)比JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254–9.LAPTOP研究：371例口服藥（二甲雙胍和磺脲）控制不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為甘精胰島素聯(lián)合格列美脲與二甲雙胍組或預(yù)混胰島素不聯(lián)合口服藥組，治療24周

安全性:

門診基礎(chǔ)胰島素方案低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低住院期間接受甘精胰島素聯(lián)合OAD治療并于出院后維持治療，與住院時(shí)采用預(yù)混胰島素并在出院后維持治療相比，低血糖發(fā)生率更低曹瑛,等.動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)兩種胰島素治療方案的療效及安全性評(píng)價(jià).南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2011,31(1):151-154P<0.05安全性:甘精胰島素顯著降低夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.安全性:甘精胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)較預(yù)混降低59%預(yù)混70/30（N=187）來得時(shí)?+OAD組（N=177）-59%P＝0.008低血糖事件：事件/患者-年9.87JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254–9.LAPTOP研究：371例口服藥（二甲雙胍和磺脲）控制不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為甘精胰島素聯(lián)合格列美脲與二甲雙胍組或預(yù)混胰島素不聯(lián)合口服藥組，治療24周

依從性:基礎(chǔ)治療方案提高患者依從性一天一次平穩(wěn)無峰的基礎(chǔ)胰島素為核心的基礎(chǔ)治療方案使用胰島素的擔(dān)憂盡可能解決起始障礙害怕低血糖2.擔(dān)心體重增加3.擔(dān)心復(fù)雜的治療方案4.患者不愿意注射治療5.患者不愿意頻繁進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)7.患者認(rèn)為開始胰島素治療是疾病晚期征兆，喪失信心8.對(duì)糖尿病的自然病程缺乏理解6.患者害怕胰島素影響日常生活患者教育低血糖風(fēng)險(xiǎn)小體重增加少方案簡(jiǎn)單注射次數(shù)少血糖監(jiān)測(cè)少如何進(jìn)行方案轉(zhuǎn)換推薦以β細(xì)胞功能來判斷和選擇相應(yīng)的治療方案。對(duì)于初發(fā)的患者短期強(qiáng)化后適合胰島素治療的患者可采用甘精胰島素＋OAD來治療。對(duì)于OADs控制不佳經(jīng)強(qiáng)化治療的患者，都可起始甘精胰島素＋OAD，然后根據(jù)餐后血糖情況確定是否追加餐時(shí)胰島素。以甘精胰島素聯(lián)合OAD的出院病人后