格列汀藥物與列格列汀特點

格列汀藥物與列格列汀特點抗糖尿病藥物進展與根本特征上世紀20年代前糖尿病治療藥物處于待開發(fā)年代，上世紀20年代胰島素臨床應(yīng)用開創(chuàng)了糖尿病藥物治療新紀元近一百年來，糖尿病治療藥物迅速開展，根本可歸納為4大方法替代治療：各種胰島素類補充治療：各種促必劑問世與應(yīng)用增敏治療：包括雙肽類及噻唑烷酮類靶向治療：格列汀類與格列欣類問世與臨床應(yīng)用脂解增加腸促胰素作用減弱胰島α細胞胰高糖素分泌增加腎葡萄糖重吸收增加腦神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙胰島β細胞胰島素分泌減少肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取減少2型糖尿病病因2型糖尿病病因β細胞反響調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)不同狀態(tài)下胰島β細胞和胰島素敏感組織之間的反響環(huán)KahnSE,etal.Lancet.

2021Mar22;383(9922):1068-83.

胰島素敏感胰島素反響胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素反響增強胰島素反響減弱胰島脂肪組織肝肌肉基于糖尿病病因開發(fā)的新藥朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海:復旦大學出版社.GrunbergerG.Theneedforbetterinsulintherapy.DiabetesObesMetab.

2021Mar;15Suppl1:1-5.

1922年人類第一次使用牛胰島素治療1936年魚精蛋白和魚精蛋白鋅胰島素1946年NPH胰島素1952年長效(鋅)胰島素1978年胰島素泵1979年重組人胰島素1981年胰島素筆1996年賴脯胰島素2000年門冬胰島素和甘精胰島素2004年谷賴胰島素2005年地特胰島素2006年吸入胰島素（撤銷）1921年發(fā)現(xiàn)胰島素1957年相繼問世一代、二代磺脲類及雙胍類1990年α-糖苷酶抑制劑1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮類2006年GLP-1類似物2007年DPP-4抑制劑2012年每周一次GLP-1類似物2013年SGLT2抑制劑19202021200年那格列奈基于腸促胰素治療藥物的兩種機制DPP-4抑制劑DPP-4分解GLP-1和GIPGLP-1類似物激活GLP-1和GIP胰腺β細胞α細胞肝胰高血糖素血糖升高胰島素葡萄糖吸收脂肪肌肉GLP-1類似物DPP-4DPP-4抑制劑GLP-1和GIP受體GLP-1GIP葡萄糖KiefterTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20(6):876-913.DruckerDJ.TheDiabetesEducator.2006;32(suppl.2):65S-71S.引言格列汀類作為2型糖尿病治療藥物問世至今將近10年?，F(xiàn)臨床應(yīng)用品種如下：西格列汀〔2006〕維格列汀〔2007〕沙格列汀〔2021〕阿格列汀〔2021〕利格列汀〔2021〕西格列汀1美國：批準上市(2006年)歐洲：批準上市(2007年)日本：批準上市(2021年)中國：批準上市(2021年)維格列汀2美國：未獲批準歐洲：批準上市(2007年)日本：批準上市(2021年)中國：批準上市(2021年)沙格列汀4美國：批準上市(2021年)歐洲：批準上市(2021年)中國：批準上市(2021年)利格列汀5阿格列汀3美國：提交申請(2021年)日本：批準上市(2021年)〔一〕DPP-4抑制劑的分子構(gòu)造

已上市的DPP-4抑制劑2021年８月歐洲獲批2021年５月美國獲批2021年3月中國獲批已上市五種格列汀分子構(gòu)造已上市五種格列汀骨架比較一、氨基酰類〔擬肽類〕2、β-氨基酰類二、尿嘧啶類〔非擬肽類〕維格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、α-氨基酰類高親和力

作用持久高選擇性牢固的結(jié)合力強效DPP-4i如何滿足這些要求？Source:USprescribinginformation每日給藥一次的靶向治療化合物的關(guān)鍵性藥學特點藥動學特點差異化學構(gòu)造與抑制機制五個格列汀均為競爭性可逆抑制劑，且對DPP-4均有高親和力，抑制常數(shù)均在nanomolar級但不同構(gòu)造具有不同結(jié)合方式西格列汀、阿格列汀和利格列汀為非共價結(jié)合維格列汀、沙格列汀為二步過程，形成可逆共價酶-抑制劑復合物慢速抑制劑結(jié)合慢速抑制劑介離使酶活性和非活性間有一緩慢平衡，此特性可解釋短半衰期維格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4長效作用Diabetes,Obesilyandmetabolism,13;7-18,202112DPP-4抑制劑具有不同的結(jié)合模式1.Drugs2021;71(11):1441-1467.2.JMedChem.2007;50;2297-2300.與DPP-4酶的活性部位的基團形成非共價鍵結(jié)合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀非共價結(jié)合與DPP-4酶的活性部位形成可逆性共價鍵結(jié)合例如：維格列汀和沙格列汀共價結(jié)合沙格列汀與DPP-4酶結(jié)合的X射線晶體衍射圖維格列汀與DPP-4酶結(jié)合的X射線晶體衍射圖維格列汀和沙格列汀與Ser630發(fā)生共價結(jié)合GhateM,etal.MiniRevMedChem.2021May1;13(6):888-914.NabenoM,etal.BiochemBiophysResCommun.2021May3;434(2):191-6.維格列汀沙格列汀能夠提供共價鍵的部位與Ser630發(fā)生共價結(jié)合“包含Ser630在內(nèi)的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，與Ser630發(fā)生共價結(jié)合可能會導致藥物對三種酶的選擇性差“西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀選擇性抑制DPP4超過DPP8/9的倍數(shù)＞2600＜100＜100>14000＞10000選擇性抑制DPP4超過FAP的倍數(shù)＞5550＞300＞14000＞14000<100選擇性抑制DPP4超過DPP2的倍數(shù)＞5550＞100000＞50000＞14000＞100000DPP-4抑制劑對于DPP-4的選擇性有所差異1.BaettaR,etal.Drugs2021;71(11):1441-1467.2.IndianJEndocrinolMetab.

2021Oct-Dec;

15(4):298–308.對Ser630的共價結(jié)合降低了對DPP-4的選擇性針對DPP-4活性位點的SBDD設(shè)計使利格列汀具有最高的DPP-4選擇性在非選擇性DPP-4抑制劑的藥物毒理學研究中，副反響的發(fā)生與抑制DPP-8和DPP-9的活性相關(guān)Mini-ReviewsinMedicinalChemistry,2021,13,888-914DPP-8,DPP-9在人體內(nèi)的分布和生理作用DPP-8在體內(nèi)廣泛存在，主要分布在腦和睪丸和腦內(nèi)的細胞質(zhì)中可能參與T細胞的激活過程DPP-9主要分布在肝臟，心臟和骨骼肌生理作用尚未明確15動物試驗中抑制DPP-8、DPP-9與免疫毒性相關(guān)Diabetes,2005;54:2988-2994為了確定DPP-4抑制劑的選擇性對糖尿病治療的重要性，分別檢測選擇性的DPP-4抑制劑，DPP-8/9抑制劑在大鼠(10,30,100mg/kg/d治療2周)和狗(單一劑量10mg/kg)模型上的毒性反響:動物毒性反應(yīng)DPP-8/9選擇性抑制(mg/kg)大鼠脫毛100(5/10)血小板減少30(3/10)貧血無網(wǎng)織紅細胞減少30(2/10)脾大10(4/10)死亡率100(2/10)狗腹瀉10(3/3)選擇性相對較低的維格列汀和沙格列汀在臨床前期研究中觀察到猴出現(xiàn)潰瘍和壞死性皮膚損傷沙格列汀(10mg/kg/day)維格列汀(40/20/30/20mg/kg/day)MFMF數(shù)量3333尾部掉落0111尾部結(jié)痂3100鼻潰瘍/糜爛1110鼻出血1100生殖部位潰瘍/糜爛/結(jié)痂/水腫2221手足潰瘍/結(jié)痂2311胸水/腹水1000Drugs2021;71(11):1441-1467.DrugDesign,DevelopmentandTherapy2021:7989–1001DPP4抑制劑藥代動力學特點參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀吸收百分數(shù)(%)>8785>75>75NA口服生物利用度8785757030tmax(h)1-41-2Sax:2活性產(chǎn)物:41-21-3Vss(L)19871151300368-918蛋白結(jié)合率（%）389.3＜102070t1/2(h)8-14(12.4)2-3Sax:2.5活性產(chǎn)物:3.121.4120腎臟排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型;36%活性產(chǎn)物)76(95%原型)＜5DPP-4抑制劑在肝功能不全患者中的使用有所差異西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肝功能不全患者中暴露量（AUC*）輕度—降低20%升高1.1倍—降低25%中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低14%重度—升高22%升高1.8倍—降低23%肝功能不全輕度√不推薦√√√中度√不推薦√√√重度不推薦不推薦不推薦不推薦√肝功能不全患者不推薦使用維格列汀*AUC：血藥濃度-時間曲線下面積，反映進入人體循環(huán)藥物的相對量。有研究顯示：維格列汀100mgQD給藥時轉(zhuǎn)氨酶升高〔ALT或AST>正常值上限3倍〕各產(chǎn)品說明書BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.

2021Oct;11(10):978-86.

歐唐寧?與DPP-4精準結(jié)合，選擇性更高歐唐寧?屬于小分子化合物〔分子量：473Da〕，相較DPP-4酶〔分子量：85,400Da〕小很多基于歐唐寧?和DPP-4酶的分子構(gòu)造，歐唐寧?可與酶活性中心完美契合Source:AdaptedfromEckhardtM,etal.JMedChem.2007;50:6450-6453.利格列汀藥效學〔一〕DPP-4活性[%與對照相比的活性百分比]Logdose[M]020406080100120-

12-

10-

8-

6歐唐寧?阿格列汀沙格列汀西格列汀維格列汀歐唐寧?在同類藥物中對DPP-4抑制作用最強Thomasetal,JPharmacolExpTher.2021;325(1):175–82IC50[nM]mean歐唐寧?1西格列汀19阿格列汀24沙格列汀50維格列汀62IC50=half

maximalinhibitoryconcentration50%最大抑制濃度歐唐寧?具有最小劑量濃度到達同等的半大抑制率利格列汀藥效學〔二〕QPP/DPP-2DPP-8DPP-9歐唐寧?

>100,00040,000>10,000西格列汀

>5,550>2,660>5,550維格列汀>100,00027032沙格列汀>50,00039077對于DPP家族中其他成員的抑制產(chǎn)生的后果或影響尚不明朗上市前研究中顯示“靶外”DPP的抑制（即對DPP-8/-9的抑制作用）導致嚴重毒性2

歐唐寧?對DPP-4的選擇性高相較于DPP-2,8,9

1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335–1343.2.DemuthHU,etal.BiochimBiophysActa.2005;1751:33–44.ModifiedfromDeaconCF.DiabetesObesMetab.2021;13:7–18.利格列汀藥效學〔三〕22歐唐寧?被快速吸收并在3小時內(nèi)到達最大的DPP-4抑制作用單劑量的歐唐寧?已經(jīng)能提供24小時>80%的DPP-4抑制作用在給藥后2~5天即可到達血漿的穩(wěn)態(tài)水平，提供>95%的DPP-4抑制作用歐唐寧?提供長達24小時持續(xù)的DPP-4抑制作用Heiseetal.,DiabetesObesMetab.2021;11(8):786–94DPP4抑制率第1天第12天給藥后的時間(小時)

2型糖尿病利格列汀藥效學〔四〕歐唐寧?降低HbA1c達1.2%*

1.控制較差=基線HbA1c≥9%.2.FAS(LOCF). 3.OwensDR,etal.DiabeticMed.2021;28:1352–1361.歐唐寧?安慰劑歐唐寧+二甲雙胍+磺脲類p<HbA1c變化(%)平均基線水平HbA1c

％n13648*在基線HbA1c9%-10%的患者中，HbA1c下降更顯著1–3-1.2%利格列汀藥效學〔五〕24歐唐寧?強效平穩(wěn)降低HbA1c歐唐寧?降糖作用平穩(wěn)持久達102周#GomisRetal.IntJClinPract.2021Rug;66(8):731-740102周HbA1c自基線的變化61218243042540667890102149014631440142713101221111515311031952898853n=與基線相比HbA1C的改變(%)撫慰劑對照，雙盲開放標簽延伸期102周后，HbA1c下降0.8%〔基線HbA1c=8.1%〕治療持續(xù)時間〔周〕％#來源于4項隨機對照研究結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)利格列汀藥效學〔六〕歐唐寧?降低HbA1c不受年齡影響#≤50歲

51–64歲65–74歲≥75歲–**–**–**–*校正的24周時自基線HbA1C平均變化〔%〕*，**p<0.0001與基線相比#來源于三項PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)PatelS.etal.2021EASDPosterP-832.利格列汀藥效學〔七〕歐唐寧?降低HbA1c不受病程影響#PatelS.etal.2021EASDPosterP-832.≤1年1至5年>5年**與基線相比校正的24周時自基線HbA1C平均變化〔%〕******#來源于三項PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)利格列汀藥效學〔八〕27歐唐寧?降低HbA1c不受腎功能影響#Poster:953-P,AmericanDiabetesAssociation72ndScientificSession,June8-12,2021,Philadephia,USA.30to<50mL/min50to<80mL/min≥80mL/min校正的24周時自基線HbA1c平均變化〔%〕–**p<0.05,***與撫慰劑比較，組間無差異

#來源于三項PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)eGFR–**–*利格列汀藥效學〔九〕28歐唐寧?不增加低血糖風險歐唐寧?重度低血糖發(fā)生率低重度低血糖*的發(fā)生率患者的比例〔%〕*重度低血糖：需要他人協(xié)助給予碳水化合物，胰高血糖素或其他復蘇措施。OwensDRetal.DiabetMed.2021;28(11):1352-61.利格列汀藥效學〔十〕29歐唐寧?不增加體重歐唐寧?對體重的影響與撫慰劑相當,無統(tǒng)計學差異體重的改變OwensDRetal.DiabetMed.2021;28(11):1352-61.自基線的平均體重變化〔kg〕利格列汀藥效學〔十一〕歐唐寧?不增加心血管發(fā)生風險

從包含19個三期臨床研究，覆蓋9,459名2型糖尿病患者的薈萃分析結(jié)果顯示，歐唐寧?心血管事件發(fā)生率低于對照組心血管事件發(fā)生率對照組〔n=3,612)歐唐寧?(n=5,847〕心血管事件包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中及因不穩(wěn)定心絞痛而住院AdjustedaccordingtoADAAbstract2021CardiovascularSafetyofLinagliptininpatientwithType2Diabetes:APoolComprehensiveAnalysisofProspectivelyAdjudicatedCVeventsinPhase3studies風險比：0.78〔〕1.89%1.34%利格列汀藥效學〔十二〕31維格列汀>267西格列汀219沙格列汀*~利格列汀血液循環(huán)中的游離的DPP-4抑制劑的日均濃度〔nmol〕Source:SchernthanerG.etal.DiabetesObesMetab.2021；14：470－478較低的游離藥物濃度，加之對DPP-4的較高的選擇性有助于防止“靶外〞效應(yīng)的產(chǎn)生。利格列汀在同類藥物中游離藥物濃度最低*計算獲得的沙格列汀的數(shù)值是較為保守的，因為該藥的主要活性代謝產(chǎn)物相較母體化合物的血漿暴露量高出2倍至7倍。經(jīng)腎臟排出的比例所有其他DPP-4抑制劑均主要經(jīng)腎臟排出*所有其他DPP-4抑制劑均需要在腎功能受損時調(diào)整劑量無需劑量調(diào)整60-71阿格列汀5沙格列汀4維格列汀3西格列汀287利格列汀1*目前全球上市的DPP-4抑制劑數(shù)據(jù)來自多個臨床研究，包括代謝產(chǎn)物和未變化的藥物；單劑量給藥后排出的[14C]標記的藥物利格列汀具有獨特的非腎排除途徑%%%%%1.利格列汀中國說明書2.西格列汀中國說明書3.維格列汀中國說明書4.沙格列汀中國說明書5.阿格列汀中國說明書利格列汀是目前唯一在腎功能受損〔RI〕患者中也無需進展劑量調(diào)整的DPP-4抑制劑估計肌酐去除率通過Cockcroft-Gault公式進展計算缺少有關(guān)90%置信區(qū)間的信息n人數(shù),維格列汀組未獲得有關(guān)90%置信區(qū)間及基于肌酐去除率的RI定義的信息。Source:Graefe-ModyU,etal.DiabetesObesMetab.2021;13:939–946.暴露量增加2倍(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)>8050to≤8030to≤50<30<30onHD腎功能受損程度肌酐清除率1

(mL/min)相較腎功能正常者的暴露量增加倍數(shù)利格列汀ESRD重度中度輕度正常(n=8)(n=8)(n=8)(n=8)(n=8)>80>50to≤80>30to≤50<30onHD腎功能受損程度肌酐清除率1

(mL/min)相較腎功能正常者的暴露量增加倍數(shù)沙格列汀(5-羥沙格列汀代謝產(chǎn)物)2ESRD重度中度輕度正常(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)>8050to≤8030to≤50<30onHD腎功能受損程度肌酐清除率1

(mL/min)相較腎功能正常者的暴露量增加倍數(shù)西格列汀ESRD重度中度輕度正常腎功能受損程度相較腎功能正常者的暴露量增加倍數(shù)維格列汀(LAY151代謝產(chǎn)物)3正常重度輕度中度ESRD利格列汀對肝功能受損患者無需調(diào)整劑量1.參照Child-Pugh分類。2.以24小時為間隔給予6劑利格列汀?5mg.3.未測定；相關(guān)數(shù)值來自單劑藥代動力學模型Graefe-ModyU,etal.BrJClinPharmacol.2021;74(1):75-85利格列汀在伴有輕度、中度和重度肝功能受損的患者中的暴露量1〔平均AUC〕單劑給予5mg相較肝功能正常者的暴露量增加倍數(shù)正常(n=8)重度(n=8)中度(n=9)輕度(n=7)肝功能受損組相較肝功能正常者的暴露量增加倍數(shù)正常(n=8)重度3(n=8)中度(n=9)輕度(n=7)肝功能受損組穩(wěn)態(tài)2利格列汀在不同肝功能不全患者中對DPP-4酶的抑制圖2不同肝功能情況的患者單次口服5mg利格列汀后對DPP-4酶的平均抑制。正常肝功能（n=8）；輕度肝功能不全（n=8）；中度肝功能不全（n=9）；嚴重肝功能不全（n=8）DPP-4酶抑制〔與基線相比的百分比%〕利格列汀和其他P-gp底物之間無直接藥物相互作用〔1/2〕P-gp在利格列汀生物利用度方面所發(fā)揮的影響目前認為利格列汀通過被動吸收透過腸道上皮，并通過P-gp活性排泄進入到消化道管腔中1利格列汀的生物利用度可能受到其疏水性和P-gp活性的影響能影響P-gp的藥物可能會影響到利格列汀的生物利用度。體內(nèi)研究已經(jīng)證實利格列汀屬于P-gp

底物2Source:1.AdaptedfromMathenyCJ.Pharmacotherapy.

2001;21(7):778–796.2.LinagliptinSPC(EMA).P-gp藥物分泌消化道管腔細胞內(nèi)部組織利格列汀和其他P-gp底物之間無直接藥物相互作用〔2/2〕Source:1.LinagliptinSPC(EMA).P-gp底物P-gp抑制劑P-gp誘導劑舉例利格列汀和地高辛利托那韋利福平利格列汀藥物相互作用檢測利格列汀和地高辛之間沒有藥物相互作用利格列汀吸收增加，暴露量增加利格列汀吸收減少，暴露量減少影響目前認為利格列汀不太可能與其他P-gp底物（例如西格列汀）發(fā)生藥物相互作用1預(yù)期不會與其他P-gp抑制劑發(fā)生具有臨床意義的相互作用1。暴露量的增加并不被認為具有臨床意義利格列