糖皮質(zhì)激素及抗糖尿病藥物的臨床應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素及抗糖尿病藥物的臨床應(yīng)用

一、糖皮質(zhì)激素

主要內(nèi)容糖皮質(zhì)激素的分類與特點(diǎn)全身用糖皮質(zhì)激素給藥方法及原則特殊人群用藥(一)糖皮質(zhì)激素的分類與特點(diǎn)激素(hormone)的定義激素是內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的高效能有機(jī)化學(xué)物質(zhì)，經(jīng)體液傳送后，對其他細(xì)胞或器官的功能起興奮或抑制的調(diào)節(jié)作用。球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶性激素糖皮質(zhì)激素氫化可的松鹽皮質(zhì)激素醛固酮促腎上腺皮質(zhì)激素髓質(zhì)皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)為甾核

C3的酮基

C4-5的雙鍵

C20的羰基全身給藥口服給藥靜脈給藥肌內(nèi)給藥局部給藥吸入給藥經(jīng)口吸入鼻腔噴霧關(guān)節(jié)內(nèi)給藥眼內(nèi)局部給藥滴眼劑眼部注射滴耳給藥皮膚外用給藥皮損內(nèi)注射給藥硬膜外給藥直腸給藥糖皮質(zhì)激素給藥途徑內(nèi)源性可的松Cortisone氫化可的松Hydrocortisone外源性潑尼松Prednisone潑尼松龍Prednisolone甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物內(nèi)源性

糖皮質(zhì)激素可的松C11位羥化糖皮質(zhì)激素活性內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中沒有生理活性，是無活性代謝物的是？兩者之間的關(guān)系是什么？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？氫化可的松可的松氫化可的松可的松在代謝中相互轉(zhuǎn)化肝臟氫化可的松vs可的松關(guān)聯(lián)與差異肝功能障礙患者可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松急性或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)使用氫化可的松無需代謝的活性成分，直接發(fā)揮作用外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性↗5鹽皮質(zhì)活性↘0.5其中具有生理活性的是？其中沒有生理活性，是無活性代謝物的是？兩者之間的關(guān)系？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？關(guān)聯(lián)與差異潑尼松龍潑尼松在代謝中相互轉(zhuǎn)化肝臟潑尼松龍vs潑尼松肝功能障礙患者:

直接使用活性成分潑尼松龍潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。藥物名稱抗炎強(qiáng)度水鈉潴留強(qiáng)度等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質(zhì)激素(t1/2=12-36h)潑尼松40.85潑尼松龍40.85甲潑尼龍50.54長效糖皮質(zhì)激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用激素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）抑制時(shí)間(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氫化可的松1.68-121.25-1.50中效潑尼松2.6-318-361.25-1.50潑尼松龍2-418-361.25-1.50甲潑尼龍2-318-361.25-1.50長效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25

糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物)皮質(zhì)激素激素結(jié)合蛋白白蛋白可的松90（激素結(jié)合蛋白飽和后，與白蛋白結(jié)合）氫化可的松90（激素結(jié)合蛋白飽和后，與白蛋白結(jié)合）潑尼松70潑尼松龍70-90（與激素結(jié)合蛋白結(jié)合力強(qiáng)，可與內(nèi)源性激素競爭結(jié)合，飽和后與白蛋白結(jié)合）甲潑尼龍<174倍他米松<164地塞米松<177

糖皮質(zhì)激素蛋白結(jié)合作用藥物治療相關(guān)影響因素有效性安全性具有較短的生物半衰期沒有鹽皮質(zhì)激素作用對HPA軸抑制作用小具有較強(qiáng)的抗炎活性治療指數(shù)高起效快藥效平穩(wěn)肝功能不全是否適用激素名稱抗炎活性HPA軸抑制作用肝功能不全中效潑尼松中等(4)較弱可長期使用×潑尼松龍中等(4)較弱可長期使用√甲潑尼龍中等(5)較弱可長期使用√長效地塞米松強(qiáng)效(20-30)最強(qiáng)不能長期使用√倍他米松強(qiáng)效(25-30)最強(qiáng)不能長期使用√小結(jié)中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強(qiáng)，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合(二)全身用糖皮質(zhì)激素

藥品名稱

劑型劑型性狀

醋酸可的松醋酸酯片劑注射液乳白色微細(xì)顆粒混懸液滅菌混懸液醋酸氫化可的松醋酸酯片劑注射液乳白色微細(xì)顆?；鞈乙簻缇鞈乙簹浠傻乃善瑒┳⑸湟簾o色澄清液體滅菌稀乙醇溶液氫化可的松琥珀酸鈉琥珀酸鈉

注射用白色疏松塊狀物無菌凍干品

醋酸潑尼松醋酸酯片劑

潑尼松龍片劑

醋酸潑尼松龍醋酸酯片劑注射液乳白色微細(xì)顆?；鞈乙簻缇鞈乙杭谆鶟娔崴升堢晁徕c片劑注射液白色疏松塊狀物無菌凍干品倍他米松片劑

倍他米松磷酸鈉磷酸鈉

注射液無色澄清液體滅菌水溶液地塞米松片劑

地塞米松磷酸鈉磷酸鈉

注射液無色澄清液體滅菌水溶液醋酸地塞米松醋酸酯片劑注射液乳白色微細(xì)顆?；鞈乙簻缇鞈乙禾瞧べ|(zhì)激素類藥物注射劑的分類溶液型注射劑or注射用無菌粉末（無色澄清液體）可靜脈或肌內(nèi)注射起效迅速藥效最快，常作急救混懸型注射劑（乳白色微細(xì)顆粒混懸液）嚴(yán)禁靜脈注射混懸液或乳濁液引起毛細(xì)血管栓塞一般僅供肌內(nèi)注射吸收緩慢，藥物作用時(shí)間延長。延長作用時(shí)間和給藥間隔，減少給藥次數(shù)，但不能代替口服治療關(guān)節(jié)內(nèi)注射不作預(yù)防或慢性病維持用藥，只作為急癥或惡化情況下的短期用藥高效速效長效給藥途徑治療效果溶液型混懸型靜脈給藥肌內(nèi)給藥凍干粉針關(guān)節(jié)內(nèi)給藥藥物劑型藥物劑型、給藥途徑、治療效果注射劑相關(guān)其它問題：溶媒和附加劑溶媒-乙醇乙醇濃度≥10%時(shí)肌注有疼痛感靜注時(shí)應(yīng)防止溶血的發(fā)生(乙醇易透過人紅細(xì)胞膜)。乙醇濃度＝60%時(shí)（體外試驗(yàn)表明）紅細(xì)胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀，乙醇做注射用溶媒時(shí)濃度可高達(dá)50%濃度不易過高，使用前應(yīng)充分稀釋。可靜點(diǎn)，不能靜注。氫化可的松注射液含乙醇50%，使用前必須充分稀釋，加25倍生理鹽水或5％葡萄糖注射液500毫升稀釋。只能靜脈滴注注射劑相關(guān)其它問題：溶媒和附加劑附加劑局部止痛劑苯甲醇0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受1%有溶血現(xiàn)象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結(jié)。甲潑尼龍說明書：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射曲安奈德說明書：本品含苯甲醇，兒童禁用。氫化可的松注射液注射用氫化可的松琥珀酸鹽制劑醇溶性制劑含乙醇50%（藥典標(biāo)示47%-55%乙醇）水溶性制劑規(guī)格2ml:10mg5ml:25mg20ml:100mg50mg/支（按氫化可的松計(jì)算）100mg/支（按氫化可的松計(jì)算）氫化可的松琥珀酸鈉135mg含游離型氫化可的松100mg給藥途徑只能靜脈滴注，肌注有疼痛感可靜脈，肌肉及關(guān)節(jié)腔和軟組織給藥給藥方式臨用前必須充分稀釋用前加25倍氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液500毫升稀釋后靜脈滴注（說明書）靜脈滴注一次100mg用前可用少量溶劑稀釋給藥速度慢，注意溶血，乙醇刺激性給藥速度快，可直接入壺，靜注藥物作用特點(diǎn)液量大，藥量小，單位時(shí)間內(nèi)入藥量小，起效慢液量小，藥量大，單位時(shí)間內(nèi)入藥量大，起效快適應(yīng)證特點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)功能減退及垂體功能減退癥，也用于過敏性和炎癥性疾病，搶救危重中毒性感染（說明書）急癥，大劑量治療嚴(yán)重腎上腺皮質(zhì)功能減退及垂體前葉功能減退危象，嚴(yán)重支氣管哮喘等過敏反應(yīng)，哮喘持續(xù)狀態(tài)，休克等（說明書）半衰期100分鐘（說明書）78-114分鐘（說明書）全身用糖皮質(zhì)激素類藥物口服制劑種類及特征國內(nèi)多為普通片劑，種類較少可的松，氫化可的松，潑尼松，潑尼松龍，甲潑尼龍，地塞米松，倍他米松吸收好，肝臟首過效應(yīng)小，生物利用度在70-80%藥物脂溶性高，吸收好，肝臟首過效應(yīng)小，生物利用度高。甲潑尼龍與潑尼松龍相比，脂溶性增加，代謝降低，使其分布容積更大，具有更好的組織穿透性。(三)給藥方法及原則給藥方法及原則《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕23號給藥方法用于搶救危重病人，如暴發(fā)性感染、中毒性休克、過敏性休克、哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫等。一般療程不超過5天。1.大劑量沖擊療法給藥方法適用于中毒情況較重、機(jī)體過敏性反應(yīng)較強(qiáng)、可能造成嚴(yán)重器質(zhì)性損害的病例，如結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腦膜炎、剝脫性皮炎等。療程約為1個(gè)月。2.短程療法給藥方法適用于某些病程長、病變范圍廣、伴有多種器官受累的疾病，如急性風(fēng)濕熱等。療程不超過2～3個(gè)月。3.中程療法給藥方法適用于反復(fù)發(fā)作、累及多種器官的慢性病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血貧血、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘等。療程需半年至1年或更久。4.長程療法給藥原則沖擊療法可以突然停藥；短程和中程療法可分為治療階段和減量階段；長程療法則分為治療、減量和維持三個(gè)階段。給藥原則正確、合理應(yīng)用主要取決于以下兩方面：一是治療適應(yīng)證掌握是否準(zhǔn)確；二是品種及給藥方案選用是否正確、合理。（一）嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)證（二）合理制訂糖皮質(zhì)激素治療方案1.品種選擇2.給藥劑量3.療程4.給藥途徑（三）重視疾病的綜合治療（四）監(jiān)測糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)（五）注意停藥反應(yīng)和反跳現(xiàn)象不良反應(yīng)HPA軸抑制：(藥物生物半衰期，決定藥物作用時(shí)間長短，HPA軸抑制作用強(qiáng)弱)長效藥物可短期使用，兒童慎用中效藥物可長期服用，應(yīng)關(guān)注水鈉潴留及其他不良反應(yīng)水鈉潴留病情輕重緩急病情危重以及因昏迷、嘔吐不能口服的重癥病人，可選作用迅速且排泄較快的短效氫化可的松靜脈滴注。藥劑學(xué)工藝特點(diǎn)溶液劑：靜脈，速效，配伍禁忌混懸劑：局部，長效，穩(wěn)定性和配伍禁忌全身用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇用藥的影響因素全身用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇用藥的影響因素肝功能狀態(tài)可的松和潑尼松需在肝臟轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍，嚴(yán)重肝病時(shí)宜用氫化可的松或潑尼松龍口服。甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用。氫化可的松為脂溶性，溶于50％乙醇中(100毫克／20毫升)，靜脈滴注使用時(shí)用生理鹽水或5％葡萄糖注射液500毫升稀釋。肝病時(shí)不宜選用氫化可的松注射液糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用管理管理要求嚴(yán)格限制沒有明確適應(yīng)證的糖皮質(zhì)激素的使用，如不能單純以退熱和止痛為目的使用糖皮質(zhì)激素。沖擊療法需具有主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定。長程糖皮質(zhì)激素治療方案，需由相應(yīng)學(xué)科主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師制定。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的長程治療方案制訂需三級醫(yī)院內(nèi)分泌專業(yè)主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定。隨訪和劑量調(diào)整可由內(nèi)分泌專業(yè)主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定。緊急情況下臨床醫(yī)師可以高于上條所列權(quán)限使用糖皮質(zhì)激素，但僅限于3天內(nèi)用量，并嚴(yán)格記錄救治過程。糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用管理落實(shí)與督查各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的管理，根據(jù)《指導(dǎo)原則》結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況制訂“糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用實(shí)施細(xì)則”（簡稱“實(shí)施細(xì)則”）。建立、健全本機(jī)構(gòu)促進(jìn)、指導(dǎo)、監(jiān)督糖皮質(zhì)激素臨床合理應(yīng)用的管理制度，并將糖皮質(zhì)激素合理使用納入醫(yī)療質(zhì)量和綜合目標(biāo)管理考核體系。各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》和《處方管理辦法》規(guī)定，藥事管理專業(yè)委員會要履行職責(zé)，開展合理用藥培訓(xùn)與教育，督導(dǎo)本機(jī)構(gòu)臨床合理用藥工作。依據(jù)《指導(dǎo)原則》和“實(shí)施細(xì)則”，定期與不定期進(jìn)行監(jiān)督檢查，內(nèi)容包括：糖皮質(zhì)激素使用情況調(diào)查分析，醫(yī)師、藥師與護(hù)理人員糖皮質(zhì)激素知識調(diào)查。對不合理用藥情況提出糾正與改進(jìn)意見。關(guān)于霧化成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家組.成人慢性氣道疾病霧化吸人治療專家共識[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，11（2）：105-110地塞米松一種人工合成的水溶性腎上腺糖皮質(zhì)激素，進(jìn)入體內(nèi)后須經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后在全身起作用。地塞米松結(jié)構(gòu)上無親脂性基團(tuán)，水溶性較大，難以通過細(xì)胞膜與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而發(fā)揮治療作用。由于霧化吸入的地塞米松與氣道黏膜組織結(jié)合較少，導(dǎo)致肺內(nèi)沉積率低，氣道內(nèi)滯留時(shí)間短，難以通過吸入而發(fā)揮局部抗炎作用一。另外，由于其生物半衰期較長，在體內(nèi)容易蓄積，對丘腦下部-垂體-腎上腺軸的抑制作用也增強(qiáng)，因此不推薦使用。(四)特殊人群用藥糖皮質(zhì)激素類藥物老年患者用藥警惕高血壓警惕糖尿病警惕更年期后女性骨質(zhì)疏松加重

糖皮質(zhì)激素類藥物兒童用藥全身用藥，須十分慎重，可抑制患兒生長和發(fā)育,長期服用發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內(nèi)障的危險(xiǎn)性增加采用短效或中效制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松)口服中效制劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用。須密切觀察不良反應(yīng)。對于有腎上腺皮質(zhì)功能減退患兒的治療,激素用量應(yīng)根據(jù)體表面積而定，如果按體重計(jì)算則易發(fā)生過量，尤其是嬰幼兒和矮小或肥胖的患兒。局部用藥吸入型糖皮質(zhì)激素布地奈德批準(zhǔn)用于兒童正確使用吸入裝置，保證劑量準(zhǔn)確吸入后漱口并吐出全身用糖皮質(zhì)激素類藥物妊娠期用藥藥物名稱人類數(shù)據(jù)FDA危險(xiǎn)分級澳大利亞危險(xiǎn)分級氫化(可的松)有致畸危險(xiǎn)可使用D(1-3月)C輕微致畸和毒性作用，但用藥的益處遠(yuǎn)大于危險(xiǎn)性，應(yīng)權(quán)衡利弊

A潑尼松(龍)有致畸危險(xiǎn)可使用D(1-3月)C廣泛使用,有輕微致畸作用A地塞米松有致畸危險(xiǎn)可使用D(1-3月)C孕婦益處遠(yuǎn)大于胎兒危險(xiǎn)，目前尚無資料證明存在危險(xiǎn)性A甲潑尼龍無資料A全身用糖皮質(zhì)激素類藥物妊娠期用藥現(xiàn)有資料顯示，激素類藥物在妊娠最初3個(gè)月時(shí)用藥的安全性存在爭論，臨床研究結(jié)果有矛盾有薈萃分析顯示全身用藥可導(dǎo)致少量但與用藥明顯相關(guān)的口腔裂發(fā)生雖然存在可疑致畸危險(xiǎn)性，但應(yīng)考慮孕婦疾病狀態(tài)，權(quán)衡孕婦和胎兒利弊用藥正常人群口腔裂的發(fā)生率低：1/1000，發(fā)生率略有增加，對整體畸形發(fā)生率影響很小妊娠12周后上顎發(fā)育結(jié)束，之后用藥是安全的全身用糖皮質(zhì)激素類藥物妊娠期用藥氫化可的松透過胎盤比例小：10%-15%(85%經(jīng)胎盤代謝失活為可的松)治療孕婦疾患潑尼松龍經(jīng)胎盤代謝失活為潑尼松，比例不詳，但有報(bào)道可同時(shí)治療孕婦和胎兒疾患地塞米松透過胎盤比例大：46%(54%經(jīng)胎盤代謝失活)治療胎兒疾患全身用糖皮質(zhì)激素類藥物哺乳期用藥

糖皮質(zhì)激素類藥物可由乳汁痕量分泌，乳汁濃度是血漿濃度的5%-25%，經(jīng)乳汁攝入的藥量＜0.1%的母體劑量，不足嬰兒內(nèi)源性激素分泌量的10%。 有可能對嬰兒造成不良影響，應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量避免使用。短效激素：內(nèi)源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素?zé)o相關(guān)數(shù)據(jù)。中效激素：在母乳中有微量分泌。母親服用潑尼松≤20mg/日，甲潑尼龍≤8mg/日，乳汁中含量可忽略不計(jì)。如劑量超出，可于服藥3-4小時(shí)后哺乳，以減少嬰兒攝入量。長效激素：未見在哺乳期使用的報(bào)道，因此沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，但推測地塞米松分子量低，完全可分泌進(jìn)入乳汁，應(yīng)避免長期使用，或用藥期間停止哺乳。局部用糖皮質(zhì)激素類藥物妊娠期用藥

吸入型糖皮質(zhì)激素(特別是布地奈德)妊娠期間長期應(yīng)用相對安全，未發(fā)現(xiàn)與致畸有相關(guān)性。二、抗糖尿病藥物糖尿病的發(fā)生的機(jī)理糖尿病的診斷和治療胰島素口服降糖藥內(nèi)容糖尿病的發(fā)生的機(jī)理1糖尿病的發(fā)生的機(jī)理糖尿病是由于胰島素分泌或作用缺陷引起的以血糖升高為主要特征的代謝病。臨床表現(xiàn)是血糖升高，尿中含糖，出現(xiàn)多飲、多食、多尿及消瘦（體重下降），常稱之為“三多一少”，可伴發(fā)多種器官疾病，尤其是眼、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等。1型糖尿病T1DM（免疫介導(dǎo)性&特發(fā)性）2型糖尿病T2DM其他特殊類型糖尿病妊娠糖尿病（GDM）WHO/ADA分類糖尿病的發(fā)生的機(jī)理B細(xì)胞：分泌胰島素A細(xì)胞：分泌胰高血糖素D細(xì)胞：促生長素抑制素PP細(xì)胞：分泌胰多肽T1DM——胰島素依賴性糖尿病由于B細(xì)胞免疫性損傷而存在胰島素絕對缺乏，此類患者若不進(jìn)行胰島素治療，最終將死于糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病的發(fā)生的機(jī)理環(huán)境因素遺傳因素免疫紊亂HLAII類基因-DR3和DR4病毒感染（柯薩奇）某些食物（牛奶）、化學(xué)制劑胰島B細(xì)胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細(xì)胞進(jìn)行性廣泛破壞達(dá)90%以上至完全喪失T2DM——非胰島素依賴性糖尿病約占糖尿病病人總數(shù)的90％，由于有一定的胰島素分泌，臨床上表現(xiàn)為起病緩慢。T2DM的發(fā)生與發(fā)展是基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。糖尿病的發(fā)生的機(jī)理糖尿病的發(fā)生的機(jī)理T2DM發(fā)生相關(guān)因素

1.遺傳因素T2DM具有更強(qiáng)的遺傳傾向(較1型更明顯)有糖尿病家族史的比無家族史的發(fā)病率明顯增高，為后者的3~40倍。糖尿病患者遺傳給下一代的不是疾病本身，而是遺傳易發(fā)生糖尿病的體質(zhì)。單卵雙生共顯率(90～100％)糖尿病的發(fā)生的機(jī)理2、環(huán)境因素（1）肥胖肥胖常常是糖尿病的早期狀態(tài)，是重要的誘發(fā)因素，特別是中心型肥胖，是決定糖尿病危險(xiǎn)因素的一個(gè)重要原因。（2）飲食飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂、高熱量、食物攝入的增加、營養(yǎng)過剩，成為糖尿病的發(fā)生因素。瑙魯共和國——全球“最肥的國家”T2DM的發(fā)生機(jī)理胰島細(xì)胞分泌缺陷胰島素作用缺陷——胰島素抵抗兩方面缺陷均存在，二者在發(fā)病機(jī)制中均起重要作用。糖尿病的發(fā)生的機(jī)理糖尿病的發(fā)生的機(jī)理胰島細(xì)胞分泌0204060801000306090第一時(shí)相第二時(shí)相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌血漿胰島素U/L第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右胰島素正常人IGT/糖尿病時(shí)間糖尿病的發(fā)生的機(jī)理胰島細(xì)胞分泌缺陷——T2DM患者胰島素1相分泌喪失胰島素分泌第一時(shí)相消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖糖尿病的發(fā)生的機(jī)理2型糖尿病人胰島素分泌特點(diǎn)缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素早期相分泌缺乏，第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌波動(dòng)小而不規(guī)則胰島素原分泌增加（高胰島素原血癥）糖尿病的發(fā)生的機(jī)理胰島素作用缺陷（胰島素抵抗）：各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。糖尿病的發(fā)生的機(jī)理胰島素抵抗的三種形式1.單純曲線右移表示胰島素的效應(yīng)器官對胰島素敏感性減低，需要增加胰島素的劑量才能達(dá)到最大反應(yīng)。2.單純曲線高度降低增加胰島素的劑量也不能達(dá)到最大的反應(yīng)高度，這提示靶器官對胰島素的反應(yīng)性降低。3.同時(shí)伴有曲線右移及曲線最大高度的降低表明胰島素敏感性和反應(yīng)性均降低。糖尿病的診斷和治療22014年美國糖尿病協(xié)會（ADA）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、糖化血紅蛋白(AIC)≥6.5％.2、空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L.空腹：至少8小時(shí)內(nèi)無熱量攝入。3、糖耐量試驗(yàn)(OGTT)時(shí)2h血糖≥11.1mmol/L。相當(dāng)于75g無水葡糖糖溶于水作為糖負(fù)荷。4、在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L，（隨機(jī)是指一天中的任意時(shí)間）。在無明確高血糖時(shí)，應(yīng)通過重復(fù)檢測來證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)1-3糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療目的T2DM的治療目的控制空腹及餐后血糖，使24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)，HbA1C達(dá)理想水平降壓、降脂、改善代謝綜合征延緩、減少大血管和微血管并發(fā)癥。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療目的T2DM控制目標(biāo)

良好一般不良 血漿葡萄糖mmol/L 空腹：4.4-6.17.0>7.0非空腹：4.4-8.0 10.0>11.1糖化血紅蛋白％ <6.56.5-7.5>7.5 血壓mmHg<130/80 >130/80>160/95 <160/95

體重指數(shù) Kg/m2

M<25M<27M27 F<24F<26 F26總膽固醇mmol/L <4.5 4.56.0 HDL-cmmol/L>1.11.1-0.9<0.9 甘油三酯mmol/L<1.5 <2.2 2.2 LDL-c計(jì)算 <3.0 3.0-4.0>4.0 數(shù)據(jù)來自歐洲，體重指數(shù)和血脂應(yīng)在各自國家人群的正常值范圍內(nèi)中國糖尿病治療指南：2型糖尿病的階梯治療

多次胰島素注射口服藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素口服藥物（單藥或聯(lián)合）飲食控制&運(yùn)動(dòng)肥胖及超重的2型糖尿病患者（2010CDS）飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療增加雙胍/糖苷酶抑制/噻唑烷二酮失敗失敗成功成功失敗上述藥物互相聯(lián)合或加用磺脲類或格列奈類成功成功：保持血糖控制達(dá)標(biāo)繼續(xù)原治療方案開始加用或改為胰島素治療非肥胖2型糖尿病患者（2010CDS）飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療增加磺脲類或格列奈類雙胍類或糖苷酶抑制劑失敗失敗成功成功失敗聯(lián)合磺脲、格列奈類和雙胍類和/或糖苷酶抑制劑和/或噻唑烷二酮成功成功：保持血糖控制達(dá)標(biāo)繼續(xù)原治療方案開始加用或改為胰島素治療T2DM治療路徑（2010CDS）胰島素3胰島素是由胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。由A、B鏈組成，共含51個(gè)氨基酸殘基。能增強(qiáng)細(xì)胞對葡萄糖的攝取利用，降低血糖。胰島素溶于水，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，堿性環(huán)境中容易被分解而失活。其分子中含有較多的酸性基團(tuán)，易與堿性蛋白（珠蛋白、精蛋白）結(jié)合，形成大分子復(fù)合物，在加入微量鋅使之穩(wěn)定，制成中長效制劑，可以延長胰島素的作用時(shí)間胰島素的概念和性質(zhì)胰島素特點(diǎn)1、口服無效，需注射給藥。2、皮下注射吸收快，尤其以前臂外側(cè)和腹壁明顯。3、所有中、長效制劑均為混懸劑，不能靜脈給藥。胰島素的藥理作用1、糖代謝:

(1)促進(jìn)糖原的合成，抑制糖原分解，加速葡萄糖的氧化和酵解，抑制糖異生。

(2)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)。2、脂肪代謝:促進(jìn)脂肪的合成。3、蛋白質(zhì)代謝:促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。4、促進(jìn)K+轉(zhuǎn)運(yùn):激活細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，促使K+轉(zhuǎn)移入細(xì)胞內(nèi)胰島素的分類根據(jù)胰島素的時(shí)效分類根據(jù)胰島素的來源分類胰島素的分類

根據(jù)胰島素的來源分類胰島素類似物：人胰島素經(jīng)結(jié)構(gòu)改造獲得。人胰島素:人胰島素并非從人得胰腺中提取而來，而是通過基因工程生產(chǎn)的，純度更高，副作用更少，但價(jià)格較貴，進(jìn)口的胰島素均為人胰島素。動(dòng)物胰島素:從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個(gè)氨基酸不同，牛胰島素中有3個(gè)氨基酸不同，因而易產(chǎn)生抗體。根據(jù)胰島素的來源分類長效胰島素預(yù)混胰島素超短效胰島素短效胰島素中效胰島素根據(jù)胰島素的時(shí)效分類速效（超短效）和短效胰島素速效（超短效）和短效胰島素特點(diǎn)是起效快、作用時(shí)間短、便于調(diào)整劑量，能在較短時(shí)間內(nèi)控制好血糖，適用于：1.在胰島素治療的最初階段，用短效胰島素來調(diào)整和摸索胰島素用量；2.用于糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷的搶救；3.嚴(yán)重感染、大手術(shù)、心腦血管卒中等急性應(yīng)激狀態(tài)；4.控制餐后高血糖；5.與中、長效胰島素配合使用，對患者實(shí)施胰島素強(qiáng)化治療；6.用于胰島素泵的治療。臨床常用的速效（超短效）和短效胰島素作用特點(diǎn)胰島素類型通用名商品名廠家速效胰島素類似物門冬胰島素諾和銳諾和諾德賴脯胰島素優(yōu)泌樂禮來賴脯胰島素速秀霖甘李藥業(yè)短效動(dòng)物源胰島素中性胰島素/萬邦醫(yī)藥人胰島素生物合成人胰島素諾和靈R諾和諾德重組人胰島素優(yōu)思靈R聯(lián)邦制藥基因重組人胰島素優(yōu)泌淋R禮來重組人胰島素重合林R拜耳常規(guī)重組人胰島素甘舒霖R通化東寶中效和長效胰島素中效及長效胰島素主要用于補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素分泌不足，常用于：1.聯(lián)合治療：三餐前用口服降糖藥，睡前注射中效（或長效）胰島素；2.替代治療：三餐前注射短效（或速效）胰島素、睡前注射中效（或長效）胰島素。需要注意的是：由于中效胰島素的作用維持時(shí)間不足24小時(shí)，因此，有些患者可能每天需要注射兩次（早餐前、晚睡前），否則，患者可能會出現(xiàn)晚餐前基礎(chǔ)血糖偏高。作用特點(diǎn)胰島素類型通用名商品名廠家中效動(dòng)物源胰島素低精蛋白鋅胰島素萬蘇林萬邦醫(yī)藥人胰島素低精蛋白生物合成（重組）人胰島素諾和靈N諾和諾德精蛋白鋅重組人胰島素優(yōu)泌淋N禮來精蛋白鋅重組人胰島素重合林N拜耳低精蛋白重組人胰島素甘舒霖N通化東寶精蛋白重組人胰島素優(yōu)思靈N聯(lián)邦制藥長效動(dòng)物源胰島素精蛋白鋅胰島素/萬邦醫(yī)藥精蛋白鋅胰島素精蛋白鋅胰島素第一生化胰島素類似物甘精胰島素來得時(shí)賽諾菲-安萬特長秀霖甘李藥業(yè)地特胰島素諾和平諾和諾德臨床常用的中效和長效胰島素預(yù)混效胰島素/胰島素類似物由于東方人的飲食結(jié)構(gòu)是以碳水化合物為主，餐后血糖比空腹血糖升高更為顯著。而預(yù)混胰島素是由短效胰島素和中效胰島素按一定的比例混合而成，可同時(shí)提供基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素。因此，預(yù)混胰島素對多數(shù)中國2型糖尿病患者，尤其是尚存部分胰島功能且血糖波動(dòng)不是太大的2型糖尿病人比較適合，但對患者飲食配合要求較高，早、晚進(jìn)餐時(shí)間最好相對固定，必須在餐前30分鐘皮下注射，以保證藥效高峰與餐后血糖高峰時(shí)間同步，否則，容易引起血糖波動(dòng)及低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。預(yù)混胰島素另外一個(gè)缺點(diǎn)是，部分病人午餐后血糖控制欠佳，需要午餐時(shí)加服一片降糖藥（如阿卡波糖、諾和龍等）控制午餐后高血糖。

臨床上，預(yù)混胰島素常用于以下幾種情況：1.在生活方式和口服降糖藥物聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果患者HbA1c＞7.0%，且以餐后血糖升高為主，可以用預(yù)混胰島素作為起始治療；2.接受「三短一長」胰島素強(qiáng)化治療的患者，在血糖控制平穩(wěn)以后，為了減少胰島素的注射次數(shù)，可以改用預(yù)混胰島素（或預(yù)混胰島素類似物）每日早、晚餐前半小時(shí)皮下注射。3.強(qiáng)化治療方案。預(yù)混效胰島素/胰島素類似物作用特點(diǎn)胰島素類型通用名商品名公司預(yù)混動(dòng)物源胰島素精蛋白鋅胰島素（30R）/萬邦醫(yī)藥人胰島素低精蛋白生物合成（重組）人胰島素預(yù)混諾和靈30R諾和諾德諾和靈50R預(yù)混精蛋白鋅重組人胰島素優(yōu)泌淋70/30禮來精蛋白重組人胰島素（預(yù)混30/70）重合林M30拜耳30/70混合重組人胰島素甘舒霖30R通化東寶50/50混合重組人胰島素甘舒霖50R通化東寶精蛋白重組人胰島素混合注射液30/70優(yōu)思靈30R聯(lián)邦制藥精蛋白重組人胰島素混合注射液50/50優(yōu)思靈50R聯(lián)邦制藥胰島素類似物門冬胰島素30諾和銳30諾和諾德門冬胰島素50諾和銳50諾和諾德預(yù)混精蛋白鋅重組賴脯胰島素（25）優(yōu)泌樂25禮來預(yù)混精蛋白鋅重組賴脯胰島素（50）優(yōu)泌樂50禮來臨床常用的預(yù)混胰島素/胰島素類似物胰島素小結(jié)超短效和短效胰島素起效快、作用時(shí)間短，劑量調(diào)整方便既可皮下注射，也可靜脈滴注，主要用于補(bǔ)充餐時(shí)胰島素以及糖尿病急性并發(fā)癥的救治中、長效胰島素起效慢、藥效持久，只能皮下注射，不可靜脈滴注及急救使用，通常是與口服降糖藥（或短效胰島素）聯(lián)用，用于補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素可同時(shí)提供基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素，主要用于餐后血糖升高為主且尚存部分胰島功能的

2型糖尿病患者?？诜堤撬?口服降糖藥1.促胰島素分泌劑磺脲類藥物(SU)非磺脲類藥物2.增加胰島素敏感性雙胍類藥物噻唑烷二酮類藥物(TZDs)3.а-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI)4.DPP-Ⅳ（二肽基肽酶-4）抑制劑第一代磺脲類甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲類格列苯脲(glibenclamide)格列齊特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲類 格列美脲(glimepiride)磺脲類促胰島素分泌劑磺脲類藥物的總結(jié)

適應(yīng)癥可以和哪些降糖藥合用注意事項(xiàng)不良反應(yīng)服藥時(shí)間磺脲類藥物β-細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者雙胍類TZDAGI胰島素–磺胺類藥物過敏者慎用–肝、腎功能不全者慎用；–孕婦、哺乳期婦女禁用；–服用咪康唑的病人禁用。

1型及胰島功能不全者禁用–低血糖反應(yīng)–消化系統(tǒng)反應(yīng)(惡心、膽汁郁積性黃疸、肝損)–造血系統(tǒng)反應(yīng)(WBC↓、粒缺、再障、血小板↓)–皮膚過敏(搔癢、藥疹)

餐前30分鐘促胰島素分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑促胰島素分泌劑通用名規(guī)格(mg/片)常用劑量范圍主要不良反應(yīng)瑞格列奈0.5；10.5-16mg;1日3次;餐前0-15分鐘服低血糖那格列奈12060-720mg;1日3次;餐前0-15分鐘服

適應(yīng)癥用法用量代謝特點(diǎn)不良反應(yīng)注意事項(xiàng)瑞格列奈?餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者

?肥胖或超重患者?餐前0-30分鐘服用?0.5mga.c.新患者或HbA1c<8%?1.0mga.c.以往曾使用口服降糖藥

或HbA1c＞8%?最大劑量:4mg/次,16mg/日?肝臟代謝

?快速起效、作用時(shí)間短?方便不能固定進(jìn)餐時(shí)間的患者?餐前服藥，不進(jìn)餐不服藥。?主要副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正

?嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率比SU低?老年患者和輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用，不需調(diào)整劑量非磺脲類胰島素促分泌劑總結(jié)促胰島素分泌劑增加胰島素敏感性對糖尿病人有降血糖作用，對正常人無降血糖作用降糖作用不依賴于胰島β細(xì)胞的功能

（1）抑制葡萄糖經(jīng)腸道吸收。

（2）抑制胰高血糖素的釋放。

（3）降低肝糖原異生，使生成減少。

（4）大量雙胍類還能增加組織中糖的無氧酵解，促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取，使葡萄糖的利用增加。雙胍類藥物藥理作用減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟清除

適應(yīng)癥用法用量代謝特點(diǎn)不良反應(yīng)二甲雙胍?肥胖或超重患者首選

?可延緩IGT向糖尿病發(fā)展

?可與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用

?改善胰島素抵抗最小有效劑量0.5g/日最佳劑量2.0g/日最大劑量2.55g/日?腎臟代謝?肝臟代謝?不增高血胰島素水平?不增加體重?保護(hù)b細(xì)胞

?具有調(diào)脂、抗凝作用

–胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、金屬味、–vitB12及葉酸缺乏–乳酸酸中毒注意事項(xiàng)：–禁用于糖尿病酮癥酸中毒或乳酸酸中毒患者–禁用于慢性阻塞性肺病等缺氧性疾病患者–禁用于酗酒、肝硬化、肝、腎功能不全、心功能不全患者–腎功能不全Scr>1.4mg/dl靜注碘化造影劑時(shí)，暫時(shí)停止服用二甲雙胍增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性噻唑烷二酮類（TZDs）適用于胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的2型糖尿病患者，即肥胖／超重的患者可與SU、二甲雙胍和胰島素合用發(fā)揮降糖作用需較長時(shí)間，一般2－4周開始起效，6－12周出現(xiàn)明顯療效增加胰島素敏感性

適應(yīng)癥用法用量代謝特點(diǎn)不良反應(yīng)注意事項(xiàng)噻唑烷二酮類適用于胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的2型糖尿病患者，即肥胖／超重的患者每早服用一天一次?腎臟代謝?肝臟代謝

–可出現(xiàn)貧血、水腫和高膽固醇血癥；