硝酸酯類藥物的應(yīng)用

硝酸酯類藥物在冠心病中的應(yīng)用李科第三師醫(yī)院心內(nèi)科新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)心內(nèi)二科

硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性簡(jiǎn)介硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位和應(yīng)用

-ACS-慢性穩(wěn)定性心絞痛硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性簡(jiǎn)介

1846年：意大利的化學(xué)家AscanioSobrero首先合成NTG(硝酸甘油)1867年：瑞典的化學(xué)家和實(shí)業(yè)家AlfredNobel建立自己的化工廠

1867年:

愛丁堡的T.LanderBrunton報(bào)告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用（LancetJuly27,1867）

1879年：倫敦的WilliamMurrell第一個(gè)用NTG在臨床治療心絞痛（LancetJan128,1879）

1947年：第一個(gè)ISDN在瑞典上市

1978年：第一個(gè)5-ISMN”elantan”long上市

1987年：才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用硝酸酯類藥物的歷史硝酸酯的作用機(jī)制:外源性的NO供體有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTP(三磷酸鳥苷)cGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細(xì)胞谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑（環(huán)磷酸鳥苷）抑制Ca2+內(nèi)流減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出Nitratesareendothelium-independentvasodilators

硝酸酯類藥物是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑

-正常血管

-內(nèi)皮已損害的血管：動(dòng)脈粥樣硬化性血管

硝酸酯血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張擴(kuò)張血管降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力PCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴(kuò)張靜脈容量血管小動(dòng)脈擴(kuò)張外周阻力血管冠狀血管擴(kuò)張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供應(yīng)PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressureO2供應(yīng)PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure大中小容量血管擴(kuò)張：

-回心血量下降

-心室容積下降

-左心室灌注壓、收縮壓下降-心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）

-心肌前負(fù)荷下降心肌氧需求量硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)冠脈輸送血管擴(kuò)張：

-有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧-擴(kuò)張側(cè)枝血管-有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)-避免“竊血”現(xiàn)象血液重分布—改善缺血區(qū)灌注阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張

:

-心臟后負(fù)荷下降

-心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MVO2）伴隨的負(fù)效應(yīng)

-反射性心動(dòng)過速和心肌收縮力增加

-增加氧耗量 系統(tǒng)收縮壓局部血管阻力臨床應(yīng)用廣泛心肌缺血綜合征心絞痛、無癥狀性心肌缺血、急性心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈痙攣(ACS)控制血壓高血壓急癥、圍手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓心力衰竭急性心力衰竭、與地高辛和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭其他抗血小板作用、改善心室重構(gòu)硝酸酯類在心血管疾病應(yīng)用中的地位抗心肌缺血治療的原理擴(kuò)張動(dòng)脈降低

動(dòng)脈阻力降低后負(fù)荷降低

交感興奮性降低心率

和心肌收縮力降低心臟負(fù)擔(dān)左心室右心室舒張冠狀動(dòng)脈改善

冠脈血供擴(kuò)張靜脈降低

靜脈回流降低前負(fù)荷硝酸酯的有益臨床作用舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷促進(jìn)血流向易于缺血的心內(nèi)膜下分布，改善缺血區(qū)血供改善中心動(dòng)脈的順應(yīng)性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

硝酸酯類藥物的分類

硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：

二硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，異舒吉單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多魯南欣康、長(zhǎng)效心痛治、德脈寧、異樂定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少應(yīng)用ISDN和5-ISMN的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別

ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代謝產(chǎn)物2-ISMN,5-ISMN無血漿水平低高常見硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性藥物名稱常用劑量(mg)起效時(shí)間(min)藥效維持時(shí)間舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min

舌下含服ISDN2.5-10.05-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14h

硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位

-急性冠脈綜合征（ACS）

-穩(wěn)定性心絞痛臨床治療的著眼點(diǎn)

Immediategoal:急性期治療Longer-termgoal:長(zhǎng)期治療AHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療硝酸酯藥物的在急診治療時(shí)的I類推薦：

-進(jìn)行性缺血：舌下含服NTG:0.4mg0.4mg0.4mg

然后評(píng)估靜脈用藥的必要性

-對(duì)進(jìn)行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)；25g/min(聚乙烯輸液器)

遞增劑量：5-20g/min（每3-5min遞增一次）

劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應(yīng)

AHA/ACCGuidelines5min5minAHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)：

-

若缺血癥狀或體征減輕，無須為達(dá)血壓效應(yīng)而增加劑量；

-若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)；

-一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，則增加劑量幅度減小并延長(zhǎng)增加劑量時(shí)限；

-既往血壓正?；颊撸琒BP降至<110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者，平均MBP(=舒張壓+1/3脈壓差)下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量；

-常用的最大劑量200g/min；

-若缺血癥狀或體征消失達(dá)12-24小時(shí)，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量，并向口服藥過渡

AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)：

-連續(xù)靜脈給藥24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥性；

-若需連續(xù)24小時(shí)以上靜點(diǎn)，則應(yīng)小劑量間斷給藥

-若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的；

-若在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，可恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時(shí)后，再在試圖增加硝酸酯無藥期-對(duì)穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時(shí)內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的口服藥

AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療硝酸酯藥物在住院治療中的推薦：

-最初48小時(shí)內(nèi)，對(duì)持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療，但應(yīng)同時(shí)合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等（I-B）

-48小時(shí)后，對(duì)復(fù)發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-B）

-24小時(shí)或48小時(shí)后，對(duì)無缺血復(fù)發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小,在目前實(shí)踐中難于確定（II-b）

-SBP<90mmHg或低于基線30mmHg、HR<50bpm或>100bpm

及右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C)AHA/ACCGuidelines

慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

2003-2006-2007

ACC/AHA/ESC/中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)/中華心血管病雜志編委會(huì)AHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療：預(yù)防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦

-無禁忌癥使用阿斯匹林（I-A）

-無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇(I-A)

-糖尿病和/或LV失調(diào)的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物（I-A）-舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作(I-B)

--阻滯劑存在禁忌癥時(shí)，首選鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯控制癥狀(I-B)

-單用-阻滯劑效果不佳時(shí)，合用鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯(I-B)

-若-阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯作為替代(I-C)AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC指南推薦的硝酸酯的抗心絞痛劑量藥物名稱給藥途徑藥物劑量作用持續(xù)時(shí)間NTG舌下含服0.3-0.6mg最大1.5mg1-7min靜脈5-200ug/minTolerancein7-8hISDN口服5-80mg,2or3次/天

Upto8h口服，緩釋靜脈40mg,1-2次/天

1.25-5.0mg/hUpto8hTolerancein7-8hISMN口服20mg,2次/天12-24h口服，緩釋60-240mg,1次/天12-24h

硝酸酯類的作用：

-血管擴(kuò)張效應(yīng)：心臟前、后負(fù)荷和LV舒張末期容積下降，心肌氧耗量下降

-擴(kuò)張冠脈，改善側(cè)枝循環(huán)硝酸酯類的副作用-增加交感緊張度

-引起反射性心動(dòng)過硝酸酯類的耐藥性

-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療-受體阻滯劑可以抵消

-受體阻滯劑的副作用：

-顯著減慢心率后，可能增加LV容量舒張末期壓力和室壁張力

-心肌需氧量增加

-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療硝酸酯類可以中和兩者相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，相得益彰

穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC2006)降低癥狀和缺血的藥物

-短效/長(zhǎng)效硝酸酯類(IB)-β-受體拮抗劑(IA)

-鈣通道阻滯劑(IC)

-鉀通道開放劑/竇房結(jié)阻滯劑(IIa)改善預(yù)后的藥物

-阿司匹林(IA)、-他汀類(IA)、-ACEI(IA)、-口服β-受體阻滯劑(IA)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

(2006ESC/中華心血管分會(huì)2007)

使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作(I-B)使用β-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時(shí)抗心肌缺血(I-A)當(dāng)不能耐受β-受體阻滯劑或β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長(zhǎng)效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物當(dāng)β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，聯(lián)合使用長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯(I-B)合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B)當(dāng)使用長(zhǎng)效鈣拮抗劑單一治療或聯(lián)合β受體阻滯劑治療效果不理想時(shí)，將長(zhǎng)效鈣拮抗劑換用或加用長(zhǎng)效硝酸酯類或尼可地爾，使用硝酸酯類，應(yīng)注意避免耐藥性產(chǎn)生(IIa-C)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

(2006ESC/中華心血管分會(huì)2007)

無癥狀性心肌缺血（SI）的臨床意義缺少胸痛不能排除缺血性心臟病無癥狀缺血可以由生理或心理壓力誘導(dǎo)，也可以無任何明顯激發(fā)因素?zé)o癥狀性缺血的臨床意義與癥狀性缺血相似Framingham研究顯示約一半的心?；颊邽闊o癥狀或未被患者所識(shí)別常見于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰無癥狀性MI住院期死亡率比有癥狀者高2.2倍高度警惕無法解釋的呼吸困難硝酸酯類臨床應(yīng)用中的主要問題

-頭痛

-耐藥性硝酸鹽的頭痛問題發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個(gè)標(biāo)志頭痛與劑量有關(guān)，長(zhǎng)期使用可逐漸消失。因此，初始治療可從小劑量開始，幾天后調(diào)高至目標(biāo)劑量阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用為避免頭痛而改變單硝酸異山梨酯治療方案，很可能同時(shí)放棄了硝酸鹽的抗心絞痛效益頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用喪失

NEJM98,338:520Physicians’DeskReference.50ed,1996:1323-5

巰基耗竭

鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降

神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活

氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因

每天需有10-12h的“anitrate-freeornitrate-lowinterval”(無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期)

-偏心給藥，如