侵襲性真菌感染的診斷與治療課件

侵襲性肺部真菌感染

的診斷與治療肺部真菌感染的病原菌念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬卡氏肺孢子菌鐮孢菌屬賽多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>70%80%IFI導(dǎo)致的死亡率不斷攀升McNeilMM,NashSL,HajjehRA.etal.TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates,1980-1997.ClinInfectDis.2001Sep1;33(5):641-7念珠菌病及隱球菌病的發(fā)病率增加顯著汪復(fù)等。實用抗感染治療學(xué)。2004:653。美國舊金山資料顯示：1980-1982年與1992-1993年相比，念珠菌病及隱球菌病的發(fā)病率增加顯著2.6/年/百萬72.8/年/百萬念珠菌病4.0/年/百萬65.5/年/百萬隱球菌病8.4/年/百萬12.4/年/百萬曲霉病11.2/年/百萬15.3/年/百萬球孢子菌病13.9/年/百萬7.1/年/百萬組織胞漿菌病1980-1982年1992-1993年新型隱球菌的檢出率較高PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2007;45:1735-1745.新型隱球菌是最常見的非念珠菌屬類酵母菌，其檢出率達(dá)33%1997年6月至2005年12月，全球134所醫(yī)學(xué)研究中心對196508株念珠菌及8821株非念珠菌屬類酵母菌菌株進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查研究。Cryptococcusneoformans*Saccharomycesspp.*Trichosporonspp.*Rhodotorulaspp.**Cryptococcusneoformans新型隱球菌；Saccharomycesspp.分裂酵母出芽后基部不縮小，在子細(xì)胞與母細(xì)胞之間直接分裂的酵母；Trichosporonspp.毛孢子菌屬；Rhodotorulaspp.紅酵母屬。檢出率(%)各種念珠菌感染均具有很高的死亡率白色念珠菌(n=1090)光滑念珠菌(n=269)近平滑念珠菌(n=263)熱帶念珠菌(n=140)死亡率(%)*ECMM:TheEuropeanConfederationofMedicalMycology3.TortoranoMAetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:317-22.ECMM*對各種念珠菌血流感染患者死亡率的監(jiān)測結(jié)果歐洲7國自1997年9月至1999年12月進(jìn)行的一項前瞻性研究，分析歐洲念珠菌血癥的流行現(xiàn)狀，同時評估監(jiān)測30天時患者的粗計死亡率狀況。多重因素導(dǎo)致IFI發(fā)病率上升易感宿主數(shù)量增多1新治療手段應(yīng)用-HSCT-CD34+篩查-器官移植患者免疫抑制劑的應(yīng)用23抗菌藥的用藥4實驗室檢測和識別能力的提高M(jìn)alcolmRichardson.Antifungaltherapy2008.PresentedatThe17thCongressofTheInternationalSocietyforHumanandAnimalMycology2009.Tokyo,Japan.May25-292009肺部是念珠菌感染的好發(fā)部位n=130n=13n=10n=3n=86n=20n=9n=9老年(≥60歲)患者(n=156)中青年患者(n=124)一項對280例深部念珠菌感染患者的研究，結(jié)果顯示：肺部是念珠菌感染的好發(fā)部位劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志。1998;8(1):31-32。一項對1980年1月至1997年6月間的280例深部念珠菌感染患者進(jìn)行的研究，其中156例為老年患者(年齡大于60歲)，124例為中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好發(fā)部位。肺部是IPA的主要感染部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60傳統(tǒng)診斷方法的應(yīng)用局限2008版IDSA《曲霉病的治療指南》診斷方法優(yōu)點缺點培養(yǎng)可區(qū)分曲霉及其他絲狀真菌血培養(yǎng)作用有限，某些播散性感染常常獲得陰性結(jié)果全身使用抗真菌治療或其他原因易導(dǎo)致假陽性細(xì)胞學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查可獲取明確的曲霉病診斷依據(jù)需侵入性手段獲取標(biāo)本全身使用抗真菌治療或其他原因易導(dǎo)致假陽性CT檢查暈輪征、空氣新月征等有助于早期診斷其他某些真菌或細(xì)菌感染也有可能出現(xiàn)類似征象在免疫正常宿主的相關(guān)研究較少ThomasJ.Walsh,EliasJ.Anaissie,DavidW.Denning.TreatmentofAspergillosis:ClinicalPracticeGuidelinesoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.IDSAGuidelinesforAspergillosis.CID2008:46(1February):327-360改變診斷觀念

成功診治IFI的核心環(huán)節(jié)現(xiàn)代診斷觀念倡導(dǎo)分級診斷肺念珠菌病感染的高危因素感染類型高危因素原發(fā)(吸入)性新生兒、老年人和慢性病致體質(zhì)衰弱肺移植血源性粒細(xì)胞缺乏腹部大手術(shù)靜脈導(dǎo)管(包括全胃腸外營養(yǎng))強(qiáng)力的激素治療、抗生素治療糖尿病腎功能不全多部位念珠菌定居先天性母體應(yīng)用抗生素母體念珠菌定植絨毛膜羊膜炎、羊膜早破宮頸縫合(環(huán)扎)秦啟賢主編。臨床真菌學(xué)。肺隱球菌病的高危因素隱球菌感染高危因素*HIV感染實體器官移植使用皮質(zhì)激素免疫系統(tǒng)疾病腎功能衰竭/透析肺疾病淋巴瘤SatishchandraPetal.NeurologyIndia.2007;55:226-232.*隱球菌感染高危因素還包括：糖尿病、腫瘤、原發(fā)性CD4淋巴細(xì)胞減少癥等。IA感染的主要危險因素GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601診斷構(gòu)成要素二

IFI感染臨床特征臨床特征肺念珠菌病的臨床表現(xiàn)癥狀和體征持續(xù)性不能解釋的發(fā)熱，呼吸道癥狀和體征一般輕微，隨病情進(jìn)展癥狀加重，咳嗽、咳痰增加支氣管肺念珠菌病體征甚少，嚴(yán)重病例可聞及濕啰音血源播散型常出現(xiàn)迅速進(jìn)展的念珠菌敗血癥和休克，最終導(dǎo)致呼吸衰竭秦啟賢主編。臨床真菌學(xué)。肺念珠菌病的影像學(xué)特點X線征象支氣管炎型：多無異常表現(xiàn)，或僅有肺紋理增深，偶見肺門淋巴結(jié)腫大支氣管肺炎型：兩中下肺野彌散性斑片狀、小片狀或片狀陰影肺炎型：大量小片狀或大片狀陰影，常涉及整個肺葉；或有小片狀陰影的大片整合，甚至膿腫形成肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)癥狀和體征發(fā)熱、咳嗽、以干咳為主或有少量痰液；常有難以言其狀的胸痛和輕度氣急；其它癥狀包括少量咯血、盜汗、乏力和體重減輕根據(jù)患者免疫狀態(tài)的不同，可形成兩種極端表現(xiàn)：輕癥或無癥狀者：見于免疫機(jī)制健全者，組織學(xué)上表現(xiàn)為肉芽腫病變重癥患者：顯著氣急和低氧血癥，并常伴有某些基礎(chǔ)疾病和免疫抑制狀態(tài)；X線顯示彌散性間質(zhì)性病變；組織學(xué)僅見少數(shù)炎癥細(xì)胞，但有大量病原菌可見秦啟賢主編。臨床真菌學(xué)。肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)影像學(xué)改變最常見的改變是單發(fā)性或多發(fā)性結(jié)節(jié)狀陰影，病灶中央可有空洞形成；另一種常見表現(xiàn)是片狀肺泡浸潤影隨宿主免疫狀態(tài)不同，影像學(xué)表現(xiàn)不一免疫機(jī)制健全：呈結(jié)節(jié)狀改變免疫功能低下而臨床癥狀輕微：斑片狀浸潤HIV/AIDS患者并發(fā)肺隱球菌?。撼蕪浬⑿蚤g質(zhì)性病變，伴較多小結(jié)節(jié)狀陰影秦啟賢主編。臨床真菌學(xué)。TransverseCTscanin46-year-oldwomanshowsseveralnodulesinthelungbases(7-mm-thicksection).Mostofthenoduleshavesmoothmargins.TransverseCTscanin47-year-oldmandemonstratesmultipleill-definedirregularlymarginatednodulesintheupperlobes(arrows)(5-mm-thicksection).TransverseCTscanin51-year-oldwoman(7-mm-thicksection).(a)Scanobtainedatlevelofthebronchusoftheupperlobeintherightlungshowsseveralnodules(thinarrows),oneofwhichiscavitated(thickarrow).(b)Scanshowscavitatedmassintheapexintherightlung(arrow).Solidandcavitatednodulesareseenintheapexintheleftlung.Contrast-enhancedtransverseCTscanin55-year-oldman(5-mm-thicksection).(a)Scanshowslow-attenuatingmassorlymphadenopathyinthehilumintheleftlung(whitearrow).Themasshadanendoluminalcomponent(blackarrow),whichprotrudedintothebronchusoftheupperlobeintheleftlung.(b)Scanshowspostobstructiveconsolidation(arrow)ofthelinguladistaltothemass.PatternsandDistributionofPulmonaryAbnormalitiesofInitialCTScansPattenPatients,No.(%)BilateralUnilateralPulmonarynodules/masses21(72.4%)147Airspaceconsolidation17(58.6%)116Reticularpattern1(3.4%)10Ground-glassattenuation5(17.2%)41CHESTFebruary2006vol.129no.2333-340Immunocompromisedpatientsoftenundergoanevolutiontocavitarylesionsthatrepresentamoreaggressivediseasenature.肺炎和持續(xù)高熱是IPA主要臨床體征GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601

CT影像學(xué)檢查有助于IPA的診斷

0102030405060708090100≥1個大結(jié)節(jié)暈輪征實變梗死形狀的結(jié)節(jié)空洞空氣半月征組織病理學(xué)支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征有暈輪征的患者治療反應(yīng)好(成功率為52%，而沒有者成功率為29%)

GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClin

Oncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%早期CT檢查有助于提供IPA治療滿意率R.E.Greene,H.T.Schlamm,P.Stark,etal.Radiologicfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:Utilityandreliabilityofhalosignandair-crescentsignfordiagnosisandtreatmentofIPAinhigh-riskpatients.Presentedat13thECCMID,10-13May2003,Glasgow,UK肺曲菌病暈輪征Halosign肺曲菌病-新月征(air-crescentsign)確診和臨床診斷病人暈輪征分類病人總數(shù)CT檢查例數(shù)陽性例數(shù)陽性率血液腫瘤病人38352880%其他病人6717317%83例非血液病患者IPA的CT表現(xiàn)影像學(xué)改變例數(shù)（%）正常0彌漫性網(wǎng)狀小結(jié)節(jié)影12（14%）非特異滲出和實變42（50%）結(jié)節(jié)樣改變25（30%）新月征1（1%）暈論征2（2%）空洞形成1（1%）CritCare.2006;10(1):R31COPD合并IPA影像及纖支鏡下表現(xiàn)（54歲，男性Ⅳ期COPD合并IPA影像學(xué)（69歲，男性，Ⅳ期）COPD合并IPA79歲，Ⅳ診斷構(gòu)成要素三早期提示

高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染微生物學(xué)172例下呼吸道真菌培養(yǎng)陽性

ICU患者的最后診斷CritCare2006;10:R32呼吸道分泌物檢測結(jié)果

有助于IFI早期診斷PerfectJR,CoxGM,LeeJY,.etal.TheimpactofcultureisolationofAspergillusspecies:ahospital-basedsurveyofaspergillosis.ClinInfectiousDiseases.2001;33:1824-1833GM檢測有助于IA快速診斷KawazuM,etal.Prospectivecomparisonofthediagnosticpotentialofreal-timePCR,double-sandwichenzyme-linkedimmunosorbentassayforgalactomannan,anda(1-3)-β-D-glucantestinweeklyscreeningforinvasiveaspergillosisinpatientswithhematologicaldisorders.JClinMicrobiol2004;42:2733-2741.ICU確診和臨床診斷IA病人GM結(jié)果分類病人總數(shù)GM測定例數(shù)陽性例數(shù)陽性率血液腫瘤病人38352880%其他病人67512753%BAL及血清GM結(jié)果比較BALF血清AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol177.pp.27-34,(2008)肺泡灌洗液GM優(yōu)于血清GM患者數(shù)（198人）敏感性（%）特異性（%）PPV（%）NPV（%）血清47937382BAL8510010088BeckerM.J.,LugtenburgE.J.,CornelissenJ.J.,etal.Galactomannandetectionincomputerizedtomography-basedbroncho-alveolarlavagefluidandseruminhaematologicalpatientsatriskforinvasivepulmonaryaspergillosis.Br.J.Haematol2003.,121,pp.448-45772例病理診斷患者GM和培養(yǎng)的比較項目IA（26例）non-IA（46例）總計（72例）血清GM陽性11(42%)3(6%)14陰性15(58%43(94%)58BAL-GM陽性23(88%)6(13%)29陰性3(12%)40(87%)43BAL鏡檢和培養(yǎng)陽性15(57%)14(30%)29陰性11(43%)32(70%)43AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol177.pp.27-34,(2008)GM可系統(tǒng)性評價抗真菌治療效果姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-595侵襲性真菌感染中葡聚糖(glucan)檢測AML,MDSReceivingantifungalprophylaxisClinInfectDis2004;39:199-205GM和G試驗的診斷價值中華結(jié)核呼吸雜志2007；11：821-834診斷構(gòu)成要素四在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù)組織病理學(xué)多烯類兩性霉素B及含脂制劑制霉菌素脂質(zhì)體（Liposomalnystatin）吡咯類（azole）(三唑類,

triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素類（Echinocandins）卡泊芬凈米卡芬凈(Micafungin,)阿尼芬凈(Anidulafungin)氟胞嘧啶常見抗真菌藥物兩性霉素B脂質(zhì)體LFABs在美國及歐洲批準(zhǔn)的三種劑型：L-AMB、ABLC、ABCD;同等療效下，LFABs的使用劑量較其普通劑型大（LFABs較多的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞吞噬）；LFABs較普通劑型腎毒性小（LFABs與腎小管上皮細(xì)胞的親附性低）；不良反應(yīng)：胸部不適、季肋部疼痛及氣促；劑量：3～5mg/kg/d，但一項關(guān)于L-AMB前瞻性、隨機(jī)性臨床試驗證實3mg/kg/d與10mg/kg/d的療效相同，故目前推薦使用劑量3mg/kg/d。伊曲康唑為一種高分子量、脂溶性藥物；低PH及脂類飲食有利于藥物吸收；危重病人不推薦使用；劑量：200mg靜脈滴注bid×2天，繼之以200mg靜脈滴注qd×12天泊沙康唑僅有口服制劑；起效慢，線性代謝動力學(xué)和飽和吸收特性，服藥至少1周才達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)；血藥濃度監(jiān)測相當(dāng)重要；劑量：200mgtidpo棘球白素截然不同的抗真菌靜脈制劑，作為全身抗侵襲性真菌的藥物；卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性曲霉感染的首選藥物或聯(lián)合治療；推薦劑量：70mg靜脈滴注D1,繼之50mg/d靜脈滴注。伏立康唑靜脈使用時由于環(huán)糊精在腎臟的累積而對腎功能產(chǎn)生影響，口服無此效應(yīng)；CYP2C19單基因多態(tài)性可能造成代謝減慢，形成肝臟毒副作用；推薦劑量：6mg/kg/12h，后4mg/kg/12h或擇期口服序貫治療副作用：閃光感、肝毒性、皮疹。IDSA治療指南氟康唑

在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位疾病分類首選非粒缺念珠菌血癥非粒缺念珠菌病經(jīng)驗性抗真菌治療慢性播散性念珠菌病病情穩(wěn)定者泌尿系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)念珠菌感染皮膚粘膜念珠菌感染兩性霉素B或棘白菌素治療穩(wěn)定后的序貫用藥800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd早期治療侵襲性念珠菌感染可降低患者死亡率11.1％<12小時12-24小時24-48小時>48小時一項對念珠菌血流感染患者進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果院內(nèi)死亡率(％)*自首次陽性血培養(yǎng)的血標(biāo)本采集后開始計時一項自2001年至2004年對157例念珠菌血流感染患者進(jìn)行的回顧性、隊列研究，比較分析開始抗真菌治療時間與患者死亡率的關(guān)系。4.MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12*小時后平均死亡率為33.1%P=0.169大扶康?具有良好的安全性和耐受性1990-2002年期間，國外9228例患者的54項研究研究結(jié)果顯示：大扶康?未發(fā)生因腎毒性而停藥的事件，因肝毒性而停藥的發(fā)生率僅為0.3%回顧總結(jié)和薈萃分析國外自1990年至2002年期間，主要常用抗真菌藥物治療侵襲性真菌病涉及9228例患者的54項研究中的不良事件的發(fā)生率。n=1850n=650n=462n=1294n=1230n=442因腎毒性而停藥因肝毒性而停藥停藥率(%)GiroisSBetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:138-149.感染類型治療首選備選侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),米卡芬凈（100－150mg/dIV；尚未確定標(biāo)準(zhǔn)劑量c),泊沙康唑（初始劑量200mgQID,病情穩(wěn)定后改為400mgBIDpo.d)伊曲康唑（劑量根據(jù)不同的劑型來確定)ea

大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。b備選（補(bǔ)救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進(jìn)一步研究，而且劑量尚未確定。d泊沙康唑已得到歐盟批準(zhǔn)可用于侵襲性曲霉病的補(bǔ)救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進(jìn)行評價。e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病。侵襲性肺曲霉病治療指南

在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應(yīng)在診斷評價的同時及早進(jìn)行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).補(bǔ)救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進(jìn)行補(bǔ)救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補(bǔ)救治療.由于缺乏嚴(yán)格的前瞻性對照試驗,不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療(B-II).對于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關(guān)重要的一點是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復(fù).侵襲性肺曲霉病治療指南侵襲性肺曲霉病的最短為6-12周;在免疫缺陷患者,應(yīng)在免疫缺陷時期持續(xù)治療直至病灶消散在病情穩(wěn)定的患者中,口服伏立康唑使長期治療變得更加方便在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制,重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)(A-III).侵襲性肺曲霉病治療指南-療程連續(xù)的臨床評價(癥狀和體征)影像學(xué)評價(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應(yīng)個體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其是在粒缺恢復(fù)的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續(xù)的血清半乳甘露聚糖(一種曲霉抗原)測定在治療監(jiān)測