生物制品質(zhì)量管理與控制-備課9

第九章生物制品質(zhì)量管理和控制1獸醫(yī)生物制品是一類特殊的藥品！它除用于臨床治療和診斷以外還可用于預(yù)防疾病2質(zhì)量好的制品→增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，預(yù)防疾病質(zhì)量差的制品→不但不能保障健康，還可能帶來災(zāi)難！如：發(fā)生散毒或發(fā)生異常接種反應(yīng)等3一、藥品生產(chǎn)管理與質(zhì)量檢驗(yàn)準(zhǔn)則為促進(jìn)我國生物制品質(zhì)量的提高，必須遵守藥品生產(chǎn)管理與質(zhì)量檢驗(yàn)的GMP準(zhǔn)則。什么是GMP？45GMPGoodManufacturePractice中文譯為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范》6是對(duì)獸醫(yī)生物制品生產(chǎn)的全面質(zhì)量管理涉及工廠環(huán)境、廠區(qū)、車間、控制區(qū)、潔凈區(qū)、原材料采購、生產(chǎn)過程管理、質(zhì)量檢驗(yàn)、清潔衛(wèi)生、組織機(jī)構(gòu)與人員、技術(shù)文件、產(chǎn)品銷售和用戶服務(wù)等一系列影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)所作的具體規(guī)定，以保證產(chǎn)品的安全性。7GMP的由來GMP是從藥品生產(chǎn)中獲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。人類在經(jīng)歷了多次藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難“反應(yīng)?！笔录?，公眾要求對(duì)藥品制定嚴(yán)格監(jiān)督的法律。在此背景下，美國于1962年修訂了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》。8美國于1963年首先頒布了GMP是世界上最早的一部GMP，在經(jīng)過數(shù)次修訂后，成為至今較為完善、內(nèi)容詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)最高的GMP。91969年WHO也頒發(fā)了GMP并受到許多國家和組織的重視經(jīng)過3次修改，成為一部較全面的GMP10目前

世界上已有100多個(gè)國家和地區(qū)實(shí)施了GMP或準(zhǔn)備實(shí)施GMP。11為什么要進(jìn)行GMP認(rèn)證？12GMP的誕生是制藥工業(yè)史上的一塊里程碑它標(biāo)志著對(duì)制藥業(yè)全面質(zhì)量管理的開始。實(shí)施GMP認(rèn)證是國家對(duì)企業(yè)監(jiān)督檢查的一種手段，是藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。131、實(shí)施GMP管理對(duì)傳統(tǒng)管理體系提出了挑戰(zhàn)淘汰落后的管理辦法，強(qiáng)化符合GMP要求的管理，是企業(yè)發(fā)展的必由之路。一些不適應(yīng)GMP管理要求的做法必然會(huì)退出歷史舞臺(tái)。142、國家法規(guī)使得GMP認(rèn)證工作已經(jīng)由被動(dòng)的行為，變?yōu)槠髽I(yè)自身發(fā)展的需求。隨著國家藥品監(jiān)督管理局的成立，頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品GMP認(rèn)證管理辦法》、《藥品GMP認(rèn)證工作程序》等有關(guān)法規(guī)，以及執(zhí)行在新藥審批、藥品生產(chǎn)許可證的換發(fā)、藥品的定價(jià)等傾斜性政策。153、能否取得GMP認(rèn)證是進(jìn)入藥業(yè)的前提條件我國已經(jīng)采取藥品GMPGMP認(rèn)證與生產(chǎn)許可證相結(jié)合的辦法，只有通過了藥品GMPGMP認(rèn)證的制藥企業(yè)，政府才發(fā)給許可證。164、GMP給法定標(biāo)準(zhǔn)提供一個(gè)廣泛、實(shí)際的解釋從而使藥品生產(chǎn)企業(yè)能在法律范圍內(nèi)經(jīng)營管理。5、GMP認(rèn)證為企業(yè)管理提供一種辦法，使任何一種藥品都能按照一套標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)從而可以消除生產(chǎn)上的不良習(xí)慣，使藥品質(zhì)量得以保證。176、GMP是制藥企業(yè)進(jìn)行國際貿(mào)易時(shí)，關(guān)于藥品質(zhì)量的共同語言和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)要與國際接軌，就必須實(shí)施GMP，符，合社會(huì)質(zhì)量管理國際化、標(biāo)準(zhǔn)化、動(dòng)態(tài)管理的發(fā)展趨勢(shì)，才能經(jīng)得起入世浪潮的沖擊。187、實(shí)施GMP是制藥企業(yè)的根本出路國際競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，大部分市場(chǎng)份額被少數(shù)的跨國制藥公司控制。實(shí)施GMP，提高產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)服務(wù)觀念，是市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)條件下中小型企業(yè)的立足之本，發(fā)展之源。19制訂和實(shí)施GMP的意義？20保護(hù)消費(fèi)者的利益，保證用藥安全有效；2.保護(hù)企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；3.實(shí)施GMP是制藥行業(yè)的責(zé)任，也是中國加入WTO之后，實(shí)行藥品質(zhì)量保證制度的需要（未通過GMP認(rèn)證→就會(huì)被拒之于國際貿(mào)易的技術(shù)壁壘之外）。21GMP與ISO9000有何區(qū)別?22GMP是國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通用準(zhǔn)則；ISO9000是由國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO,InternationalOrganizationforStandardizationOrganization)頒布的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)體系。2.GMP具有區(qū)域性，多數(shù)由各國結(jié)合本國國情制定本國GMP，僅適用于藥品生產(chǎn)行業(yè)；ISO9000是國際性的質(zhì)量體系，不僅適用于生產(chǎn)行業(yè)，也適用于服務(wù)、經(jīng)營、金融等行業(yè)，因而更具廣泛性。233.GMP是專用性、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，在絕大多數(shù)國家或地區(qū)的GMP具有法律效力，它的實(shí)施具有強(qiáng)制性，其所規(guī)定內(nèi)容不得增刪。ISO9000的推進(jìn)、貫徹、實(shí)施是建立在企業(yè)自愿基礎(chǔ)之上，可進(jìn)行選擇、刪除或補(bǔ)充某些要素。24第二節(jié)我國動(dòng)物生物制品監(jiān)察制度25一、生物制品管理體系機(jī)構(gòu)：中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所職能：A、負(fù)責(zé)生物制品監(jiān)督檢查和仲裁。B、檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)品、參照品，生產(chǎn)和檢驗(yàn)的菌毒種。C、對(duì)生物制品成品

的檢驗(yàn)和判定。263、文件：1952年公布了《獸醫(yī)生物制品制造及檢驗(yàn)規(guī)程》。2002年3月，發(fā)布了獸藥GMP規(guī)范《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。由管理機(jī)構(gòu)，管理職能和管理文件，三項(xiàng)形成了生物制品管理體系。27二、菌毒種的管理菌種、毒種和蟲種分三批管理：A、原種由研究單位和中國獸藥監(jiān)察所管；B、基礎(chǔ)種由中檢所或委托單位管；C、生產(chǎn)種由企業(yè)自己保管和傳代，記錄。28保管要做到：

A、嚴(yán)格登記制度，由檔案，單位介紹信和公章。

B、寄發(fā)菌毒種必須裝入金屬筒密封郵寄。

C、烈性菌毒種需專人來領(lǐng)取，經(jīng)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)。29

三、防止散毒的原則和措施生物制品制造涉及到病原微生物，因此，要防止散毒。

措施有：廠址選擇，廠房布置和廠內(nèi)隔離區(qū)，污水污物處理方法，野生動(dòng)物防范，生產(chǎn)程序和人員素質(zhì)。30

四、新生物制品制造及進(jìn)口生物制品管理

新生物制品生產(chǎn)要報(bào)5項(xiàng)材料：

A:菌種情況；B:免疫原性；

C:生產(chǎn)檢驗(yàn)步驟；

D:免疫期；

E:田間試驗(yàn)數(shù)據(jù)。5項(xiàng)都需報(bào)中檢所。31

進(jìn)口生物制品，必須有進(jìn)口獸藥登記許可證，注冊(cè)審批程序有：資料申請(qǐng)—農(nóng)業(yè)部藥政處預(yù)審—評(píng)審委員會(huì)初審—中監(jiān)所質(zhì)量復(fù)核及臨床試驗(yàn)—新獸藥審評(píng)委員會(huì)審議—農(nóng)業(yè)部審批—頒發(fā)《進(jìn)口獸藥登記許可證》。僅科學(xué)實(shí)驗(yàn)，農(nóng)業(yè)部審批就可以，不需要注冊(cè)。32第三節(jié)獸醫(yī)生物制品質(zhì)量檢驗(yàn)程序及方法33質(zhì)量檢查范圍：（1）生產(chǎn)的菌（毒、蟲）種和原材料；（2）半成品的檢驗(yàn)；（3）成品的檢驗(yàn)。34質(zhì)量檢驗(yàn)內(nèi)容：

物理性狀檢驗(yàn)、無菌或純粹檢驗(yàn)、支原體檢驗(yàn)、鑒別檢驗(yàn)、活菌計(jì)數(shù)或病毒含量測(cè)定、安全檢驗(yàn)、外源病原體檢驗(yàn)、效力檢驗(yàn)（效價(jià)或特異性檢驗(yàn)）、剩余水分檢驗(yàn)、真空度測(cè)定或滅活劑的檢查等。35一、抽樣：要有代表性。獸藥按滅活菌苗及血清批量在500L以下每批抽5瓶，500—1000L抽10瓶，1000L以上抽15瓶。

同批凍干制品分幾個(gè)柜凍干者，應(yīng)以柜為單位，每柜抽樣5瓶。

診斷液每批抽5瓶。效力檢驗(yàn)，同批疫苗分為若干組分裝時(shí)應(yīng)逐組隨機(jī)抽樣檢查。36二、無菌和純粹檢驗(yàn)（一）檢驗(yàn)用培養(yǎng)基不同產(chǎn)品所用的培養(yǎng)基和檢驗(yàn)方法不同選擇最適宜于各種易污染細(xì)菌生長而對(duì)活菌制品細(xì)菌不適合生長的培養(yǎng)基。禽類生物制品中的沙門氏菌的檢驗(yàn)，按規(guī)定必須使用SS瓊脂培養(yǎng)基或麥康凱瓊脂培養(yǎng)基。37凡含有防腐劑、滅活劑或抗生素的產(chǎn)品必須用小瓶或大管培養(yǎng)基稀釋后再移植培養(yǎng)。含有抗生素的凍干產(chǎn)品應(yīng)稀釋10倍后進(jìn)行培養(yǎng)檢驗(yàn)。在厭氧菌檢驗(yàn)時(shí)，有些菌生長較緩慢，有些則形成芽孢時(shí)間較長，須適當(dāng)延長培養(yǎng)時(shí)間。（二）檢驗(yàn)注意事項(xiàng)38（三）判定結(jié)果每批抽檢的樣品（除允許含有一定數(shù)量非病原菌外），應(yīng)全部無菌或純粹生長如發(fā)現(xiàn)個(gè)別瓶有雜菌或結(jié)果可疑時(shí)，可重檢原瓶（如為安瓶或凍干制品，可重抽樣品）如無菌或無雜菌生長，可作無菌或純粹通過如有雜菌，可抽取加倍數(shù)量的樣品重檢如仍有雜菌，則作為污染雜菌處理39制品污染需氧性細(xì)菌時(shí)，制品無菌檢驗(yàn)培養(yǎng)

物稀釋后皮下注射小鼠。制品污染厭氧性細(xì)菌時(shí)，制品無菌檢驗(yàn)培養(yǎng)

物稀釋后皮下注射豚鼠。三、污染雜菌病原性鑒定及計(jì)數(shù)（一）污染菌病原性鑒定40如發(fā)現(xiàn)制品同時(shí)污染需氧和厭氧性細(xì)菌，則同時(shí)注射小鼠和豚鼠。判定：小鼠和豚鼠都應(yīng)健活；如有死亡或局部化膿壞死，證明有病原菌時(shí)，該批制品應(yīng)廢棄。41四、安全檢驗(yàn)（一）安全檢驗(yàn)的內(nèi)容

外源性病原的檢查：如動(dòng)物帶毒，組織帶毒等。

殺菌、滅活或脫毒狀況檢查：用適宜本菌生長的培養(yǎng)基和培養(yǎng)方法及對(duì)原毒敏感動(dòng)物。殘余毒檢驗(yàn):如炭疽疫苗可使小白鼠死亡，兔子不死亡。對(duì)胚胎的影響：豬瘟病毒影響胎兒。42殘余毒力或毒性物質(zhì)檢驗(yàn):殘余毒力：是指生產(chǎn)這類制品的菌（毒）種，本身是減毒株或弱毒株，允許有輕微毒力的存在，能在接種的體內(nèi)表現(xiàn)出來。如無毒炭疽芽孢菌苗的毒力標(biāo)準(zhǔn)允許小鼠、家兔和豚鼠在注射局部發(fā)生水腫，但家兔不得死亡，豚鼠可死亡1/2，小鼠可全部死亡。43毒性物質(zhì)：主要是對(duì)滅活菌苗或類毒素制品，這類制品雖經(jīng)殺菌或脫毒，僅具有抗原性。但其本身的某些成分，當(dāng)接種一定量時(shí)，可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害反應(yīng)，即毒性反應(yīng)。檢查對(duì)胚胎的致畸和致死毒性：通常用妊娠早期同齡、同源動(dòng)物進(jìn)行。44（二）安全檢驗(yàn)的要點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：選敏感和等級(jí)動(dòng)物。如豬丹毒菌以鴿子

和10日齡小鼠最敏感；來杭雞對(duì)雞新城疫病毒特

別敏感。劑量：要大于免疫劑量5—10倍。必要時(shí)還要用同

源動(dòng)物進(jìn)行復(fù)檢。45（三）安全檢驗(yàn)結(jié)果判斷1、在安全檢驗(yàn)期內(nèi)，如發(fā)生經(jīng)剖檢證明非產(chǎn)品所致者，應(yīng)作重檢；如檢查結(jié)果可疑而難以下結(jié)論時(shí)，應(yīng)以加倍動(dòng)物進(jìn)行重檢。2、凡對(duì)規(guī)定要用多種動(dòng)物作安全檢驗(yàn)的產(chǎn)品，應(yīng)以全部動(dòng)物安全為合格。3、在用小動(dòng)物檢驗(yàn)不合格時(shí)，有的產(chǎn)品規(guī)定可用同源的動(dòng)物重檢，但若用同源動(dòng)物檢驗(yàn)不合格者，不允許再用小動(dòng)物重檢。46四、效力檢驗(yàn)：（一）檢驗(yàn)內(nèi)容：

免疫原性：免疫原性決定疫苗的免疫力。

免疫產(chǎn)生期與持續(xù)期：決定免疫效果和接種次數(shù)。熱穩(wěn)定性：決定保質(zhì)期?？乖康臏y(cè)定：決定最小免疫劑量，用半數(shù)保護(hù)量（PD50）或半數(shù)免疫量（ImD50）表示。47（二）檢驗(yàn)方法

1、動(dòng)物保護(hù)力試驗(yàn)—最常用的檢驗(yàn)方法功毒時(shí)，均應(yīng)設(shè)立同品種和同來源的同批動(dòng)物作對(duì)照組，并必須在特設(shè)的隔離強(qiáng)毒動(dòng)物舍內(nèi)進(jìn)行。

定量免疫定量攻毒

變量免疫定量攻毒

定量免疫變量攻毒

血清免疫抗體的測(cè)定482、活菌計(jì)數(shù)和病毒量測(cè)定—主要用于活疫苗的檢驗(yàn)活菌計(jì)數(shù)：病毒量測(cè)定:3、血清學(xué)實(shí)驗(yàn)--測(cè)定不同疫苗的抗體效價(jià)49五、物理性狀檢驗(yàn)

（一）液體疫苗與診斷液：檢查封口，裝量，標(biāo)簽，沉淀等。

（二）血清制品：各種血清制品應(yīng)是微帶乳光的橙黃色或茶色液體，不可有絮

塊、異物或渾濁，若有少量沉

淀，稍加振搖即變成均勻的渾

濁狀。50（三）凍干疫苗：應(yīng)為海綿狀疏松物，呈微白、微黃或微紅色，無異物或干縮現(xiàn)象，安瓶口無裂縫及燒焦物。加水或稀釋液后，常溫下應(yīng)在5min內(nèi)即溶解成均勻一致的混懸液。51六、真空度檢驗(yàn)高頻火花真空測(cè)定器檢查，顏色是紫色、藍(lán)紫色白色或粉紅色合格。52七、殘