醫(yī)藥與中間體

醫(yī)藥按藥理作用分為心血管系統(tǒng)藥物、抗菌藥物（包括抗生素）、抗精神失常藥、抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥、消化系統(tǒng)藥物、抗癌藥、呼吸系統(tǒng)藥、麻醉藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、抗組織胺藥、利尿脫水藥、腦血管障礙治療藥、抗寄生蟲藥、降血糖藥、維生素類藥、激素類藥等

5.1概述第1頁/共113頁第一頁，共114頁。感冒藥物快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾主要成份為對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生解熱作用第2頁/共113頁第二頁，共114頁。白加黑成份:

每片含日用片夜用片

對乙酰氨基酚

325mg325mg

鹽酸偽麻黃堿30mg30mg

無水氫溴酸右美沙芬15mg15mg

鹽酸苯海拉明-25mg解熱鎮(zhèn)痛止咳藥第3頁/共113頁第三頁，共114頁。鹽酸偽麻黃堿，具有選擇性收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部粘膜充血、減輕鼻塞癥狀。日用片在治療感冒中既可減輕上呼吸道粘膜充血，有明顯消除鼻塞、流涕、眼鼻搔癢、噴嚏、流淚等感冒的前期癥狀；又可治療由于感冒引起頭痛、發(fā)燒、咳嗽。

鹽酸苯海拉明為抗組胺藥，可減輕感冒所致的流涕、打噴嚏等過敏癥。無水氫溴酸右美沙芬為很好的鎮(zhèn)咳藥物第4頁/共113頁第四頁，共114頁。第5頁/共113頁第五頁，共114頁。N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺鹽酸鹽，能有鎮(zhèn)靜，防暈動，止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣?？惯^敏藥物N-甲基-3-甲氧基嗎啡烴，有鎮(zhèn)痛作用，但沒有嗎啡的成癮性和嗎啡樣的其它副作用。第6頁/共113頁第六頁，共114頁。阿莫西林第7頁/共113頁第七頁，共114頁。非麻醉性的消炎鎮(zhèn)痛藥—(S)-酮咯酸

利尿藥：(S)-(-)-依托唑啉減肥藥—(S)-(+)-氟苯丙胺第8頁/共113頁第八頁，共114頁。氯胺酮(K粉)搖頭丸二乙酰嗎啡（海洛因）第9頁/共113頁第九頁，共114頁。一.藥物的基本知識1.藥物效應動力學又稱藥效學，主要研究藥物對機體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機制。2.受體理論從分子水平闡明病理生理過程的現(xiàn)象，解釋藥物的藥理作用，作用機制，藥物的分子結構與效應之間關系的一種基本理論。第10頁/共113頁第十頁，共114頁。(1)受體具有識別特異性配基(藥物)的能力，其識別的基礎是二者在化學結構和空間結構的互補。(2)配基與受體結合后方可引發(fā)生物效應，其結合具有特異性，飽和性和可逆性的特點。(3)與受體結合的配基，其生物效應可分為激動劑和拮抗劑。受體理論的基本特征可歸納為：第11頁/共113頁第十一頁，共114頁。簡稱藥動學，主要研究機體對藥物的處置的動態(tài)變化。

3.藥物代謝動力學第12頁/共113頁第十二頁，共114頁。二.藥物結構和藥理活性1.非特異性結構藥物2.特異性結構藥物該類藥物的藥性與藥物的化學結構關系不大，主要與藥物的物理化學性質如溶解度、解離度、表面張力有關。也稱為結構特異性藥物，藥物的生理活性與其化學結構密切相關。第13頁/共113頁第十三頁，共114頁。藥效團具有相同的化學結構部分的藥物，具有相同的藥理作用?；瘜W結構不同的藥物，它們以相同的機理與同一受體鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用第14頁/共113頁第十四頁，共114頁。三.藥物發(fā)展簡史

（1）《神農(nóng)本草經(jīng)》是我國最早的一部藥物學著作，早在公元一世紀前后就系統(tǒng)地總結了我國古代勞動人民所積累的藥物知識。該書收載藥物365種，其中大部分藥物至今仍廣為應用，如大黃導瀉、麻黃止喘、海藻治癭。常山截瘧等。

（2）《新修本草》是唐代（公元659年）的著作，收載藥物844種，是世界上第一部由政府頒布的藥典?！缎滦薇静荨繁任鞣阶钤绲募~倫堡藥典還早883年。

第15頁/共113頁第十五頁，共114頁。

（3）《本草綱目》是明代（公元1596年）李時珍通過長期從事醫(yī)藥實踐，行醫(yī)、采藥、考證、調(diào)查、總結用藥經(jīng)驗等，寫成的巨著，分52卷，收載藥物1892種，約190萬字。他提出了科學的藥物分類法，敘述藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味和功能，促進了祖國醫(yī)藥的發(fā)展。該書已受到國際醫(yī)藥界的廣泛重視，分別被譯成英、日、朝、德、法、俄；拉丁等國文字，對藥物學的發(fā)展作出了杰出貢獻。

（4）德國Serturner（1804）從阿片中提出嗎啡，用狗實驗證明有鎮(zhèn)痛作用。

（5）法國

Magendi（1819）和

Bernald（1856），用青蛙做的經(jīng)典實驗，分別確定了士的寧作用于脊髓，筒箭毒堿作用于神經(jīng)肌肉接頭，闡明了它們的藥理特點，為藥理學的發(fā)展提供了可靠的實驗方法。

第16頁/共113頁第十六頁，共114頁。（6）在此基礎上，德國Buchheim及其Schmiedberg（1832～1921）創(chuàng)立了實驗藥理學，用動物實驗方法，研究藥物對機體的作用，分析藥物的作用部位，從而對現(xiàn)代藥理學的建立和發(fā)展作出了偉大貢獻。

（7）本世紀初，德國Ehrich（1909）發(fā)現(xiàn)胂凡納明（606）能治療錐蟲病和梅毒，從而開始用合成藥物治療傳染病。

（8）德國Domagk（1935）發(fā)現(xiàn)磺胺類可治療細菌感染。

（9）英國Florey（1940）在Fleming（1928）研究的基礎上，從青霉菌培養(yǎng)液中分離出青霉素，并開始將抗生素應用于臨床，開辟了抗寄生蟲病和細菌感染的藥物治療，促進了化學治療學（chemotherapy）的發(fā)展。

第17頁/共113頁第十七頁，共114頁。

（10）近年來，由于分子生物學等學科的迅猛發(fā)展，以及新技術在藥理學中的應用，藥理學有了很大發(fā)展。a）如對藥物作用機制的研究，已由原來的系統(tǒng)、器官水平，深入到細胞、亞細胞、受體、分子和量子水平；

b）已分離純化得到多種受體（如N膽堿受體等）；闡明了多種藥物對鈣；鈉、鉀離子通道的作用機制。

c）從中藥中提出的鎮(zhèn)痛藥羅通定，解痙藥山莨菪堿，強心式類藥羊角拗甙、黃夾甙和鈴蘭毒甙，抗瘧藥青蒿素，抗癌藥高三尖杉，喜樹堿和紫衫醇等，均在臨床有廣泛應用

第18頁/共113頁第十八頁，共114頁。（11）在藥理學的深度和廣度方面，出現(xiàn)了許多藥理學的分支學科：

（a）如生化藥理學、分子藥理學、量子藥理學、神經(jīng)藥理學、免疫藥理學、遺傳藥理學、時辰藥理學等邊緣學科，分別從不同方面研究藥物作用的基本理論。

（b）近來還開設了臨床藥理學，研究藥物和人體相互作用的規(guī)律、闡明藥物的臨床療效、藥物不良反應與監(jiān)測，藥物相互作用以及新藥的臨床評價等。這些分支學科的建立和發(fā)展，大大充實與豐富了藥理學的研究內(nèi)容。

第19頁/共113頁第十九頁，共114頁。5.2心血管藥物心血管藥物主要作用于心臟或心血管系統(tǒng)，改進心臟的功能、調(diào)節(jié)血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)個部分的血液分配。一.強心苷類強心苷是一類天然存在于植物或動物(蟾蜍毒)的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強心肌收縮力，并對心肌自律性、傳導性和不應期具有典型效應的藥物，臨床主要用于冶療心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齊。第20頁/共113頁第二十頁，共114頁。二.有機硝酸酯

有機硝酸酯類藥物是一類提供一氧化氮的藥物。用于治療心絞痛，起血管擴張的作用。包括有機硝酸酯類、亞硝酸酯類、亞硝酸硫醇酯類等。該類藥物的特點是吸收快、起效快。名稱起效/min作用時間/min硝酸甘油硝酸異戊四醇酯四硝酸赤蘚醇酯硝酸異山梨醇酯亞硝酸異戊酯2201530.2530330180601第21頁/共113頁第二十一頁，共114頁。（1）片劑

有含化片和控釋口服片兩種

（2）貼膜

硝酸甘油貼膜以鋁箔為底襯，中間藥層為糊狀物，上面覆蓋橢圓形片狀釋藥膜，臨用時揭去保護層，貼于前胸、上臂、腹部等處。

（3）氣霧劑

它是將硝酸甘油乙醇溶液充于密閉的氣霧劑瓶內(nèi)，在拋射劑的推動下，藥液以霧狀噴入口腔，從而迅速通過口腔黏膜吸收而發(fā)揮藥效。(4)硝酸甘油注射劑

硝酸甘油第22頁/共113頁第二十二頁，共114頁。用于治療心動過速型的心律失常。1.

普魯卡因胺白色或類白色結晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失常活性，用于室上性和室性心率失常。三.苯系衍生物第23頁/共113頁第二十三頁，共114頁。本品的作用屬于膜穩(wěn)定劑類型，適用于各種心律失常，對急性心肌梗塞和室性心律失常效果較好。白色粉末，幾乎無臭，無味。熔點為200一204℃。易溶于水或乙醇，幾乎不溶于乙醚。2.美西津第24頁/共113頁第二十四頁，共114頁。用于降低血脂，主要針對膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。

四.苯氧乙酸類稱冠心平、安妥明，本品為無色或淡黃色油狀液，略有異臭。不溶于水，溶于多數(shù)有機溶劑。沸點148—150℃／20mmHg，折光率為1.500-1.5059，用于降血脂藥，能降低血漿纖維蛋白元含量和血小板的粘性，減少血栓的形成。其不良反應是少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)有谷丙轉氨酶暫時性升高的現(xiàn)象。

氯苯丁酯（Clofibratum）第25頁/共113頁第二十五頁，共114頁。氯苯丁酯的合成過程第26頁/共113頁第二十六頁，共114頁。五.其他雜環(huán)類（1）胍類（2）肼類雙胍類藥物，如二甲雙胍、丁福明、是肥胖的糖尿病病人有效的一線用藥。在有些國家還被推薦為非肥胖的糖尿病患者的一線用藥。雙胍類藥物單用不會引起低血糖。是口服降糖藥中的元老。降糖作用肯定，不誘發(fā)低血糖，具有降糖作用以外的心血管保護作用，如調(diào)脂、抗小血板凝集等，但對于有嚴重心、肝、肺、腎功能不良的患者，不推薦使用。為減輕雙胍類藥物的胃腸副作用，一般建議餐后服用。[1]降糖機制：減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖，促進肌肉攝取葡萄糖，增加胰島素敏感性

副作用：消化道不良反應，乳酸中毒（比較罕見）

主要品種：苯乙雙胍（降糖靈，DBI）；二甲雙胍（降糖片，美迪康，迪化糖錠，格化止等）；丁二胍第27頁/共113頁第二十七頁，共114頁。

作用機制

雙胍類通過促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，正常人并無降血糖作用。與磺脲類聯(lián)合使用可增強降血糖作用。

適用人群1、適應于肥胖型糖尿病經(jīng)飲食和運動療法仍未達標者，作為首選降糖藥；2、在非肥胖型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應；3、在糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量；4、在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制。第28頁/共113頁第二十八頁，共114頁。（2）肼類

肼類藥物主要是單胺氧化酶抑制劑，它們抑制單胺氧化酶，表現(xiàn)出抗抑郁作用，比如苯乙肼、異羧肼、尼拉米。

為最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁劑，減少兒茶酚胺的代謝滅活，促使突觸部位的兒茶酚胺含量增多，產(chǎn)生抗抑郁作用，并有降壓作用。這類藥物除抑制單胺氧化酶，對肝臟的藥物代謝酶也有抑制作用，這類藥物的副作用較多，可產(chǎn)生中樞興奮。誘使精神病發(fā)作，有肝臟毒性，引起體位性低血壓。第29頁/共113頁第二十九頁，共114頁。5.3抗腫瘤藥物及中間體一.抗代謝藥物（干擾核酸生物合成的藥物）抗代謝藥物通過對合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷進行干擾，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。常用抗代謝藥物有：嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物、嘧啶拮抗物等。第30頁/共113頁第三十頁，共114頁。1.嘌呤類拮抗物巰嘌呤黃巰嘌呤鈉第31頁/共113頁第三十一頁，共114頁。2.嘧啶拮抗物抗腫瘤效果較好，但毒性較大，可引起嚴重的消化道和骨髓抑制等副作用。第32頁/共113頁第三十二頁，共114頁。3.葉酸拮抗物

用于治療白血病第33頁/共113頁第三十三頁，共114頁。烷化劑是一類在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、羥基等）發(fā)生共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。烷化劑屬于細胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞的同時，對其他增生較快的正常細胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會產(chǎn)生許多嚴重的幅反應，如惡心、嘔吐及脫發(fā)等。二.破壞DNA結構和功能的藥物1.烷化劑

第34頁/共113頁第三十四頁，共114頁。(1).氮芥類R稱為載體，可用來改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等各方面性質。β-氯乙胺基為烷化基團，是抗腫瘤的功能基團。第35頁/共113頁第三十五頁，共114頁。(2).亞乙基亞胺類

功能基團：亞乙基亞胺第36頁/共113頁第三十六頁，共114頁。(3).亞硝基脲類結構持征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結構單元。

第37頁/共113頁第三十七頁，共114頁。2.金屬配合物抗腫瘤藥作用機制：使腫瘤細胞DNA復制停止，阻礙細胞的分裂。

第38頁/共113頁第三十八頁，共114頁。5.4抗生素類藥物與中間體

一.

概述1.抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代謝中所產(chǎn)生的化學物質，這些物質在很低的濃度下能抑制或殺滅其他微生物，而對宿主不會產(chǎn)生嚴重的毒性。2.用途n臨床應用上，抑制病原菌生長，治療細菌感染性急病。n免疫抑制和刺激植物生長作用。n廣范用于醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、畜牧、食品、工業(yè)方面。第39頁/共113頁第三十九頁，共114頁。3.抗生素發(fā)現(xiàn)歷史1929年發(fā)現(xiàn)青霉素、1940年青霉素作為藥品上市；1944年鏈霉素；1947年氯霉素；1948年金霉素；1949年四環(huán)素1950年土霉素1952年紅霉素1955年兩性霉素B，1957年卡那霉素1963年慶大霉素等第40頁/共113頁第四十頁，共114頁。

弗萊明青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)者是英國細菌學家弗萊明。一天，弗萊明在他的一間簡陋的實驗室里研究導致人體發(fā)熱的葡萄球菌。由于蓋子沒有蓋好，他發(fā)覺培養(yǎng)細菌用的瓊脂上附了一層青霉菌。這是從樓上的一位研究青霉菌的學者的窗口飄落進來的。使弗萊明感到驚訝的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見了。這個偶然的發(fā)現(xiàn)深深吸引了他，他設法培養(yǎng)這種霉菌進行多次試驗，證明青霉素可以在幾小時內(nèi)將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據(jù)此發(fā)明了葡萄球菌的克星—青霉素。1929年，弗萊明發(fā)表了學術論文，報告了他的發(fā)現(xiàn)，但當時未引起重視，而且青霉素的提純問題也還沒有解決。第41頁/共113頁第四十一頁，共114頁。1935年，英國牛津大學生物化學家錢恩和病理學家弗羅里對弗萊明的發(fā)現(xiàn)大感興趣。錢恩負責青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強化，使其抗菌力提高了幾千倍，弗羅里負責對動物觀察試驗。至此，青霉素的功效得到了證明。

弗羅里弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。第42頁/共113頁第四十二頁，共114頁。l干擾細菌細胞壁的合成

青霉素類或頭孢菌素類l影響細菌蛋白質的合成

四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等l

抑制細菌核酸的合成

利福平l損傷細胞膜

多肽類、多烯類抗生素4.抗生素類藥物作用機理第43頁/共113頁第四十三頁，共114頁。第44頁/共113頁第四十四頁，共114頁。l

β-內(nèi)酰胺類l

四環(huán)素類l

氯霉素類l

氨基糖苷類杭生素l

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素l

其他抗生素5.分類第45頁/共113頁第四十五頁，共114頁。二.β-內(nèi)酰胺類

1.藥物分子結構特點：分子中含又有四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必須基團。

在與細菌作用時，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔茫种萍毦L，由于β-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個原子組成，化學性質不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)。第46頁/共113頁第四十六頁，共114頁。抑制細菌細胞壁的合成。細胞壁是包裹在微生物細胞外面的一層剛性結構，它決定著細胞的形狀，保護其不因內(nèi)部的高滲透壓二破裂。細菌細胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽轉肽酶的催化下，形成具有網(wǎng)狀結構的含糖多肽，β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉肽酶，使其催化的轉肽反應不能進行，從而阻礙細胞壁的形成，導致細菌死亡。3.分類：包括青霉素類和頭孢菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類。2.作用機理：第47頁/共113頁第四十七頁，共114頁。青霉素類抗生素包括天然青霉素類、半合成青霉素類兩大類。天然青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素。

4.青霉素類

第48頁/共113頁第四十八頁，共114頁。半合成青霉素口服青霉素類：苯氧青霉素類青霉素Ⅴ(penicillinV)

非奈西林(phenethicillin)

特點：耐酸，不耐酶耐酶青霉素類：異惡唑類青霉素苯唑西林(oxacillin)

氯唑西林(cloxacillin)

雙氯西林(dicloxacillin)

氟氯西林(flucloxacillin)

特點：耐酶，耐酸第49頁/共113頁第四十九頁，共114頁。廣譜青霉素類氨芐西林(ampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)

阿莫西林(amoxycillin)

特點：廣譜，耐酸，不耐酶抗綠膿桿菌廣譜青霉素類羧芐西林(carbenicillin)、磺芐西林(sulbenicillin)

替卡西林(ticarcillin)

呋芐西林(flubenicillin)、阿洛西林(azlocillin)

哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)

特點：廣譜（G-桿菌、綠膿桿菌）半合成青霉素第50頁/共113頁第五十頁，共114頁。第51頁/共113頁第五十一頁，共114頁。改變藥物的極性，

使之易于通過細胞膜可以擴大抗菌譜。在分子中的適當?shù)牟课灰肓Ⅲw障礙的基團可以克服耐藥性.

青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團,不能被取代.

青霉素類藥物的構效關系：第52頁/共113頁第五十二頁，共114頁。側鏈修飾方法：酰氯法酸酐法N，N’-二環(huán)己碳二亞胺法固相酶法第53頁/共113頁第五十三頁，共114頁。5.頭孢菌素類

頭孢菌素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢菌屬的真菌所產(chǎn)生的抗生素。2頭孢菌素類第54頁/共113頁第五十四頁，共114頁?！H水性的側鏈口服吸收差，毒性比較小，對酸比較穩(wěn)定，與青霉素很少或無交叉過敏反應。天然頭孢菌素C第55頁/共113頁第五十五頁，共114頁。對抗菌效力有影響

影響抗生素效力和藥代動力學的性質

影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性抗菌譜的決定性基團

2結構改造的位置:第56頁/共113頁第五十六頁，共114頁。頭孢類抗生素的發(fā)展六十年代初開始上市，包括過去俗稱的先鋒霉素1－8號及18號等。雖對青霉素酶穩(wěn)定，但能被許多革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶所破壞，故對耐藥菌株的治療僅限于產(chǎn)青霉素酶的細菌引起的感染。常用藥品：頭孢噻吩(Cefalotin)，頭孢唑啉(Cefazolin)，頭孢拉定(Cefradine)，頭孢乙氰(Cefacetril)等

第一代第57頁/共113頁第五十七頁，共114頁。第二代對多數(shù)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。但同樣具有第一代頭孢菌素的缺點，即對綠膿桿菌和某些腸桿菌活性差。常用其治療敏感菌引起的敗血癥、呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、尿路感染及軟組織感染等。常用藥品：頭孢丙烯(Cefprozil)頭孢呋肟(Cefuroxime)頭孢西丁(Cefoxitin)頭孢羥唑第58頁/共113頁第五十八頁，共114頁。

第三代根據(jù)對假單胞菌屬是否高效而劃分為兩組重點對付腸桿菌科的有頭孢噻肟(Cefotaxime)

、頭孢唑肟(Ceftizoxime)

、頭孢甲肟(Cefmenoxime)及頭孢三嗪(Ceftriaxone)

。能治療綠膿桿菌感染或對其有較強活性的有頭孢他淀(Ceftazidime)

、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢磺啶(Cefsulodin)

、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅等。對付腸桿菌科細菌的四種藥物中，除頭孢三嗪外，其它三種都不能治療綠膿桿菌感染。第59頁/共113頁第五十九頁，共114頁。第四代抗菌效能高、抗革蘭氏陽性菌活性增強。對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，血藥濃度高，可透過血腦屏障。常用藥物：頭孢吡肟(馬斯平)頭孢匹羅(Cefpirome)等。第60頁/共113頁第六十頁，共114頁。6.β-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應

腎毒性過敏反應神經(jīng)毒性血液系統(tǒng)損害胃腸道反應二重感染雙硫倫樣反應第61頁/共113頁第六十一頁，共114頁。腎毒性

機理：進入腎小管上皮細胞后選擇性的與線粒體膜結合，引起能量代謝障礙，線粒體呼吸管窘迫以致細胞壞死。有些可作為半抗原引起免疫炎性反應，累及腎小管間質，引起急性藥物性間質炎。第62頁/共113頁第六十二頁，共114頁。癥狀：過敏性休克、藥物炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血液惡病質、膠原性疾病等過敏反應。其中以遲發(fā)性過敏反應危險最大癥狀：（輕微）：頭痛、頭暈、感覺異常嚴重：精神錯亂、譫妄，驚厥、癲癇如：頭孢酚（Cephalotin）、頭孢唑(Cefazolin)等可過敏反應神經(jīng)毒性第63頁/共113頁第六十三頁，共114頁。胃腸道反應癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉二重感染廣譜抗生素長期大量應用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘機在體內(nèi)生長繁殖所造成的繼發(fā)感染。第64頁/共113頁第六十四頁，共114頁。血液系統(tǒng)損害癥狀：腸胃出血雙硫侖樣反應（戒酒硫樣反應）癥狀：面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣急、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺，甚至休克第65頁/共113頁第六十五頁，共114頁。雙硫侖（disulfiram），又稱雙硫醛，作為戒酒藥已收入美國、日本等國藥典。乙醇進入體內(nèi)后，先在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉化為乙醛，乙醛再經(jīng)醛糖氧化還原酶（也有文獻稱乙醛脫氫酶或乙醛去氫酶）作用轉化為乙酸，乙酸進入枸椽酸循環(huán)，最后轉變?yōu)樗投趸寂懦?。而雙硫侖可抑制醛糖氧化還原酶，使乙醛不能氧化為乙酸，致使體內(nèi)乙醛濃度升高，產(chǎn)生不適。服用雙硫侖以后的一定時間內(nèi)飲酒，會發(fā)生面部潮紅、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、口中有大蒜樣氣味等反應甚至休克，嚴重者可致呼吸抑制、心肌梗塞、急性心衰、驚厥及死亡。此即戒酒硫（樣）反應，也稱雙硫侖（樣）反應。第66頁/共113頁第六十六頁，共114頁。三.四環(huán)素類

四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜天然抗生素及半合成抗生素，其結構均為菲烷的基本骨架。R1R2R3R4金霉素土霉素四環(huán)素-H-OH-H-OH-OH-OH-CH3-CH3-CH3-Cl-H-H第67頁/共113頁第六十七頁，共114頁。作用機理：抑制蛋白質的合成臨床應用 首選

立克次氏體→斑疹傷寒支原體→肺炎不良反應 ①胃腸反應 ②二重感染 ③對骨、牙生長的影響第68頁/共113頁第六十八頁，共114頁。

四.氯霉素類

氯霉素在1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到?？咕钚曰鶊F為二氯乙酰胺基團第69頁/共113頁第六十九頁，共114頁。臨床應用首選傷寒、副傷寒斑疹傷寒、沙眼、結膜炎、敏感菌致嚴重感染不良反應①抑制骨髓造血系統(tǒng)

a.可逆性血細胞減少

b.不可逆性再生障礙性貧血②其它過敏反應、二重感染、胃腸反應作用機理：抑制蛋白質合成第70頁/共113頁第七十頁，共114頁。五.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。結構特征為：分子中含有一個內(nèi)酯結構的十四或十六元大環(huán)。類型：紅霉素、麥迪霉素和螺旋霉素等.第71頁/共113頁第七十一頁，共114頁。第72頁/共113頁第七十二頁，共114頁。第73頁/共113頁第七十三頁，共114頁。這類抗生素對酸堿不穩(wěn)定，在體內(nèi)也易被酶分解，內(nèi)酯環(huán)開環(huán)或脫去酰基等，都可喪失或降低抗菌活性；對革蘭陽性菌、支原體等有較強的作用；與臨床常用的其他抗生素之間無交叉耐藥性，但細菌對同類藥物可產(chǎn)生耐藥性；毒性較低，無嚴重不良影響。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

第74頁/共113頁第七十四頁，共114頁。六.氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌等所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結構的抗生素。1944年從鏈霉菌中分離了第一個氨基糖苷抗生素，即鏈霉素。第75頁/共113頁第七十五頁，共114頁。第76頁/共113頁第七十六頁，共114頁。氨基糖苷類抗生素這類抗生素與血清蛋白質結合率低，絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出對腎臟產(chǎn)生毒性；本類抗生素的另一毒性是損害第八對顱腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對兒童毒性更大。第77頁/共113頁第七十七頁，共114頁。5.5解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體一.概述1.解熱鎮(zhèn)痛藥大多作用于外周神經(jīng)，可使發(fā)熱病人體溫下降至正常，而不影響正常人的體溫。常用解熱鎮(zhèn)痛藥按化學結構分為：水楊酸類，苯胺類，吡唑酮類。該類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是對頭痛、牙痛等效果好，對外傷性及內(nèi)臟平滑肌疼痛無效，其中一些藥還兼有抗炎作用。第78頁/共113頁第七十八頁，共114頁。二.藥物作用機理前列腺素（PG）1.解熱作用第79頁/共113頁第七十九頁，共114頁。特點：降低發(fā)熱者體溫，對正常者無影響.

機理：抑制PG合成。（PG是致熱物質）

發(fā)熱是機體一種防御反應（巨噬細胞、白細胞吞噬活動增強，抗體生成增加等），且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，故對一般發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥；但熱度過高，可引起頭痛、失眠，甚至驚厥，適當選用退燒藥降體溫是必要的，退燒是對癥，應著重對因治療。解熱作用第80頁/共113頁第八十頁，共114頁。2.鎮(zhèn)痛作用第81頁/共113頁第八十一頁，共114頁。特點:

?適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛

?無效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛?無心快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用?長期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性鎮(zhèn)痛作用機理:抑制PG合成。（PG是致痛物質）第82頁/共113頁第八十二頁，共114頁。3.消炎作用：消炎機理:通過抑制環(huán)氧酶或抑制5—脂氧酶，從而抑制PG的合成達到消炎作用。第83頁/共113頁第八十三頁，共114頁。1.類型：水楊酸類苯胺類吡唑酮類等三.解熱鎮(zhèn)痛藥2.藥物發(fā)展簡史1860年用化學方法合成了水楊酸（salicylicacid）；1899年Bayer藥廠合成aspirin(乙酰水楊酸);20世紀50年代合成了吡唑酮類；20世紀60年代合成了吲哚乙酸類；20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等；

第84頁/共113頁第八十四頁，共114頁。3.重要的解熱鎮(zhèn)痛藥

水楊酸及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕作用，但對腸道的刺激較大。

1）.水楊酸類水楊酸

阿司匹林（乙酰水楊酸）第85頁/共113頁第八十五頁，共114頁。體內(nèi)過程

1.口服吸收迅速，弱有機酸。2.吸收后被水解為乙酸和水楊酸.3.肝臟代謝：

小劑量—按一級動力學消除

大劑量—按零級動力學消除

4.以代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出.阿司匹林（aspirin）

阿司匹林（乙酰水楊酸）第86頁/共113頁第八十六頁，共114頁。世紀神藥——阿司匹林阿斯匹林是人類常用的具有解熱和鎮(zhèn)痛等作用的一種藥品，它的學名叫乙酰水楊酸。復方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三種藥物組成。因為這三種藥的拉丁文字頭分別為A、P、C，所以又叫APC。第87頁/共113頁第八十七頁，共114頁。1827年，英國科學家拉羅克斯首先發(fā)現(xiàn)柳樹含有一種叫水楊甙的物質。1853年，德國化學家杰爾赫首次合成水楊酸鹽類的前身—純水楊酸。它具有退熱止痛作用，但毒性大，對胃有強烈的刺激。

1897年，另一位德國化學家霍夫曼為解除父親的風濕病之苦，將純水楊酸制成乙酰水楊酸，這即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了純水楊酸的退熱止痛作用，毒性和副作用卻大為降低。

1899年，德國化學家拜爾創(chuàng)立了以工業(yè)方法制造阿斯匹林的工藝，大量生產(chǎn)阿斯匹林，暢銷全球。第88頁/共113頁第八十八頁，共114頁。阿斯匹林在人體內(nèi)的作用解熱：阿斯匹林進入循環(huán)系統(tǒng)后，可作用于丘腦下部的體溫調(diào)節(jié)中心。此中樞會監(jiān)視血液的溫度，及引發(fā)身體產(chǎn)熱或散熱的反應。阿斯匹林因此有退燒的作用。它也可產(chǎn)生發(fā)汗、毛囊豎立和最重要的血管收縮或擴張作用。消炎：阿斯匹林常用來治療風濕癥，減輕炎癥反應。類風溫性關節(jié)炎病人血中前列腺素的濃度比正常人高出甚多，使得關節(jié)滑液改變，阿斯匹林抑制前列腺素的合成，因而減輕發(fā)炎與疼痛?？鼓喊⑺蛊チ肿饔迷谘“迳?，降低血液凝固的能力，因此外科手術前一周不可使用阿斯匹林。但是它對凝血引起的血栓癥具有療效。第89頁/共113頁第八十九頁，共114頁。藥物作用:解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕

抗血栓形成

不良反應胃腸道反應水楊酸反應凝血障礙過敏反應瑞氏綜合征第90頁/共113頁第九十頁，共114頁。胃腸道反應

1、直接刺激–

惡心，嘔吐，上腹不適2、長期使用

--胃黏膜損傷

（糜爛性胃炎，胃潰瘍，上消化道出血）水楊酸反應

劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。凝血障礙

出血傾向多見有凝血障礙或出血傾向的病人；術前；產(chǎn)前等不宜第91頁/共113頁第九十一頁，共114頁。過敏反應

皮疹阿司匹林哮喘禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者瑞氏綜合征(Reye’ssyndrome)1、少見，但后果嚴重2、兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者瑞氏綜合征是一種以急性腦病合并內(nèi)臟脂肪變性為特點的綜合征

第92頁/共113頁第九十二頁，共114頁。成鹽

阿司匹林的結構修飾的方法：成酰胺

成酯

其他第93頁/共113頁第九十三頁，共114頁。2）.苯胺類藥第94頁/共113頁第九十四頁，共114頁。3）.吡唑酮類

這類藥物具有明顯的解熱鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用,一般用于高熱和鎮(zhèn)痛,由于該類藥物過敏反應多,對造血系統(tǒng)毒性較大,因而限制了他們的臨床應用.第95頁/共113頁第九十五頁，共114頁。本品用于各種發(fā)熱的解熱,還可以治療急性關節(jié)炎和風濕以及頭痛等.第96頁/共113頁第九十六頁，共114頁。5.6新藥研究的途徑與新方法一.途徑：發(fā)現(xiàn)先導化合物，進而進行結構修飾。先導化合物的尋找：從天然資源中篩選先導化合物*組合化學**活性代謝物中發(fā)現(xiàn)先導化合物***生命基礎過程研究中發(fā)現(xiàn)先導化合物****第97頁/共113頁第九十七頁，共114頁。二.新藥研究的新方法1.分子水平上藥物新靶點的研究*2.分子生物學及基因克隆技術的應用**

3.新藥的計算機輔助設計及高通量篩選技術的應用***4.藥物劑型和給藥方法的創(chuàng)新****第98頁/共113頁第九十八頁，共114頁。1.植物中發(fā)現(xiàn)和分離有效成分2.微生物資源的開發(fā)在抗生素的發(fā)展中占有重要地位3從內(nèi)源件活性物質發(fā)現(xiàn)先導比合物*腎上腺素青蒿素第99頁/共113頁第九十九頁，共114頁。**為了提高先導化合物的發(fā)現(xiàn)機率，從組合化學庫中篩選先導化合物已受到重視。組合化學實際是以隨機篩選為基礎的一種尋找新藥的高效形式，是以結構單元的組合、連接為特征，平行、系統(tǒng)、反復的合成大量化學實體、形成組合化學庫的合成技術。第100頁/共113頁第一百頁，共114頁。有些藥物本身已有活性，在體內(nèi)代謝后，能轉化為活性強、副作用小的代謝物，研究藥物代謝以發(fā)現(xiàn)活性代謝物也是尋找先導化合物的一種途徑。***安定代謝第101頁/共113頁第一百零一頁，共114頁。β-內(nèi)酰胺酶使青霉素水解，設計了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青酶烷砜酸，它能與靶酶結合，使酶失活，當它與青霉素類合并用藥，增強抗菌活性。****第102頁/共113頁第一百零二頁，共114頁。

國際上紛紛投入大量人力、物力和最新生物技術于這一領域，目前為止，全世界共有約400個分子水平的藥物篩選靶點，隨著人類基因組的研究，在今后5～6年內(nèi)，藥物先導化合物也將數(shù)倍于目前被發(fā)現(xiàn)的藥物。我國也應加強藥物新靶點的研究，以促進我國天然藥物的研究開發(fā)。顯然分子水平的藥物靶點，有利于天然藥物單體或有效部位的研究，但中藥復方及整體水平上發(fā)揮作用的中藥的靶點，有待進一步研究。*

第103頁/共113頁第一百零三頁，共114頁。

分子生物學及基因克隆技術在未來的新藥研究中將發(fā)揮極其重要的作用。越來越多的與人類疾病相似的動物模型通過轉基因動物或整體基因敲除建立起來，解決了許多過去難以解決的問題。分子生物學技術的發(fā)展還為基因治療打下了基礎，21世紀將會出現(xiàn)更多的基因治療藥物，同時反義核酸藥物也得到很大進展，在不久的將來也將為治療某些基因引起的疾病發(fā)揮重要作用。**第104頁/共113頁第一百零四頁，共114頁。藥物作用的靶分子結構明確后，借助計算機，通過有機化學、量子化學及立體化學計算，找出最佳的與靶分子結合的藥物分子結構。國外各大藥廠已普遍使用高通量篩選技術(HTS)，國內(nèi)也開始引進這一技術。這一方法可以做到大批量、快速篩選，目前一般已可達到每日篩選樣品數(shù)萬個。特別是這一方法與組合化學結合，組合化學是近年來化學合成領域里的革命性進展，通過特殊的手段和原理，一次合成成百上千個化合物，供藥理學篩選，使發(fā)現(xiàn)先導物的速度大大提高，完成了手工無法完成的大量工作。***第105頁/共113頁第一百零五頁，共114頁。不同的劑型（即片劑、注射劑、膠囊劑等），可帶來完全不同的治療效果，因而往往制劑成本超過原料藥本身的成本，今后這一比例還將擴大。新的劑型包括提高藥物的吸收度（生物利用度）以減少服用量；可通過緩釋、控釋等長效劑型，延長服藥間隔，從原來3～4次/d服藥改為1次/d，甚至1次/周，大大方便患者，甚至