3、國際藥政政策趨勢分析及監(jiān)管力度

辨識分析GMP等法規(guī)動態(tài)趨勢，基于風險評估實施過程控制質(zhì)量保證部張嘯

2015年03月26日2023/2/231修訂內(nèi)容更新日期狀態(tài)PARTI第一章制藥質(zhì)量體系2013.01.31生效PARTI第七章外包活動2013.01.31生效附錄2人用生物活性物質(zhì)和藥品制造2013.01.31生效PARTI第三章設(shè)施和設(shè)備2015.03.01生效PARTI第五章生產(chǎn)2015.03.01生效PARTI第六章質(zhì)量控制2014.10.01生效PARTI第八章投訴、質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回2015.03.01生效附錄16質(zhì)量受權(quán)人簽發(fā)證書及批放行2013.07.05征求意見結(jié)束PARTI第二章人員2014.02.16生效附錄15確認和驗證（草案）2014.02.06征求意見結(jié)束EUGMP修訂歷程2023/2/232第三章：廠房與設(shè)備3.6增加防止交叉污染的措施與其風險級別相適應(yīng)，同時規(guī)定了需使用專用設(shè)施的生產(chǎn)情況。質(zhì)量風險管理是EUGMP修訂的核心將質(zhì)量風險管理放在了與生產(chǎn)質(zhì)量管理、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證同等位置。2023/2/233第五章生產(chǎn)第17-21節(jié)做出了變更，包括增加一個新節(jié)，來改進預防交叉污染的指南，并參閱毒理學評價指南。第27-30節(jié)增加一個供應(yīng)企業(yè)資質(zhì)新節(jié)，確保原料藥按GMP生產(chǎn)，包括供應(yīng)鏈可追溯。35-36節(jié)，澄清與協(xié)調(diào)有關(guān)對起始物料測試的期望；71節(jié)介紹了供應(yīng)限制指南。2023/2/234第八章投訴、質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回由基本原則、投訴、召回基本原則、人員與組織、包括可能的質(zhì)量缺陷的投訴處理與調(diào)查規(guī)程、調(diào)查與決策、根本原因分析及糾正預防措施、產(chǎn)品召回及其他潛在風險降低措施質(zhì)量風險管理基本原則2023/2/235附錄一良好的生產(chǎn)管理規(guī)范——無菌藥品修訂：在技術(shù)方面按照ICHQ9和ICHQ10指南GMP方面的變更。MHRA數(shù)據(jù)完整性定義工業(yè)指南：用戶權(quán)限管理員職責、審計追蹤、數(shù)據(jù)審核、數(shù)據(jù)保留、數(shù)據(jù)存檔、計算機系統(tǒng)驗證……2023/2/236FDA法規(guī)FDA增加較多人員，美國進口中國API增多，生產(chǎn)不規(guī)范、造假，加大飛行檢查力度、現(xiàn)場檢查；中國FDA人員核心職責：關(guān)注中國API，關(guān)注QC數(shù)據(jù)的真實性，全過程2023/2/237四、國際藥政政策趨勢分析及監(jiān)管力度2023/2/238化學原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求歐美注冊中雜質(zhì)控制策略新要求FDA將推行的質(zhì)量度量措施概述FDA確立了最終的檢查指南FDA成立OPQ（美國FDA藥品質(zhì)量辦公室）2014年度FDA

GMP檢查中國藥企缺陷問題匯總分析EUGMP不符合報告揭示的缺陷分析美國cGMP近10年發(fā)展動態(tài)回顧及對我國的啟示目錄2023/2/239歐盟：化學原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求2014.9.16ICHQ11指南（原料藥研發(fā)和生產(chǎn)（化學實體和生物技術(shù)/生物制品實體））近期申報人與質(zhì)量評審官在起始物料界定上意見不同變得越來越頻繁。為了便于做出適當?shù)脑u估，需要提交原料藥生產(chǎn)工藝的詳細描述、起始物料合成的流程圖，包括所有溶劑、試劑、催化劑和工藝助劑。由于被界定為關(guān)鍵的步驟需要在GMP條件下實施，所以要對在整個合成路線中各轉(zhuǎn)化步驟對原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵程度進行評價。生產(chǎn)工藝的描述必須足夠詳細，以證明工藝和其相關(guān)的控制策略能持續(xù)地保證原料藥具有令人滿意的質(zhì)量。只有對所有步驟的關(guān)鍵性都進行了討論，才能對起始物料進行論述。2023/2/2310風險與距生產(chǎn)工藝尾端步驟數(shù)之間的關(guān)系取決于2個因素，一個是原料藥的物理特性，另一個是雜質(zhì)的形成、去向和清除。原料藥的物理特性是由最終結(jié)晶步驟和之后的操作決定的（例如，粉碎、微粉），所有這些都發(fā)生在生產(chǎn)工藝的尾端。如ICHQ11中的定義（從前體分子片斷形成原料藥化學結(jié)果合成所涉及的步驟），申報資料應(yīng)包括有足夠的化學轉(zhuǎn)化步驟，以了解雜質(zhì)的生成、去向和控制。后期步驟的中間體的重結(jié)晶和成鹽步驟可以顯著影響原料藥的雜質(zhì)譜。但是，也需要提交較早合成步驟的資料，以了解雜質(zhì)被帶入的風險，及證明所擬的控制策略足以轉(zhuǎn)移該風險。因此，重結(jié)晶和成鹽均不能被作為化學轉(zhuǎn)化步驟，像粉碎或過篩這樣的步驟也不太可能對原料純度產(chǎn)生影響。短的合成路線一般是不會被接受的。2023/2/2311生產(chǎn)工藝的詳細描述（例如，從起始物料到原料藥）應(yīng)包括所有對原料藥質(zhì)量比較關(guān)鍵的合成步驟。要提交實際存在雜質(zhì)和潛在（即，那些基于反應(yīng)機理可能會生成的雜質(zhì)，副反應(yīng)、降解產(chǎn)物、所用的試劑、催化劑和溶劑）雜質(zhì)的形成、去向和清除的討論。為達到此目的，需要有用于檢測和定量實際和潛在雜質(zhì)的分析技術(shù)。起始物料的質(zhì)量標準應(yīng)包括已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)的適當限度，以及適當時，包括在合成中使用的溶劑、試劑和催化劑的限度。

2023/2/2312歐美注冊中雜質(zhì)控制策略新要求ICH–M7：限制潛在致癌風險對藥物中脫氧核糖核酸活性（誘導基因突變）雜質(zhì)的評估與控制共線設(shè)施、設(shè)備ICH-Q3d2023/2/2313ICH–M7：限制潛在致癌風險對藥物中脫氧核糖核酸活性（誘導基因突變）雜質(zhì)的評估與控制2013.02.06征求意見；2014.06.23發(fā)布；2016.01實施。雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認：進行基因毒性試驗或控制到未檢出水平（成品、質(zhì)量）2023/2/2314EMA-169430/2012在共享設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風險辨識設(shè)立健康暴露限度指南2012.12.31征求意見，2014.11.20發(fā)布；2015.06.01實施50m距離清潔驗收：分裝頭內(nèi)、球閥、管道內(nèi)外、硅膠管；淋洗法、擦拭法、剪樣法（濾包）、貼郵票法（不規(guī)則表面）PIC/S組織成員對共線設(shè)施污染防治要求更加嚴格（國際藥品認證合作組織，中國計劃2016年加入，二三類國家不會再查廠）2023/2/2315ICH-Q3d元素雜質(zhì)指南2013.0206征求意見；20140605發(fā)布，2018.01實施合成有意添加：催化劑；作為污染物：與生產(chǎn)設(shè)備相互作用（不銹鋼與產(chǎn)品反應(yīng),使用丁基膠塞原理試驗），通過藥品組分存在使用的；原料中；自然界中豐度；元素雜質(zhì)、相關(guān)雜質(zhì)、殘留溶媒一道總結(jié)2023/2/23161類：根據(jù)給藥途徑必須評估：砷、鎘、汞、鉛2類：A鈷鎳礬；B類：金銀鈀鉑鋨銥銠釕硒鉈3類：鋇鉻銅鋰鉬銻錫其他元素：鎂鋁2023/2/2317FDA將推行的質(zhì)量度量措施概述將質(zhì)量體系建設(shè)具體化、定量化FDA即將實施“質(zhì)量度量測量”(QualityMetricsMeasures)，在2015年正式生效，并在2016年開始對監(jiān)管的藥企要求提供質(zhì)量數(shù)據(jù)：ISPE設(shè)定了15各，其中13個需要定量，2各定性（工藝能力和質(zhì)量文化）2023/2/2318ISPE質(zhì)量度量建議的度量指標與FDA的六大系統(tǒng)的強相關(guān)性與生產(chǎn)的關(guān)系先行指標還是滯后指標批次拒收率生產(chǎn)、包裝、貼簽強滯后返工重新加工生產(chǎn)強確認的OOS生產(chǎn)強滯后未確認的oos實驗室弱滯后確認的嚴重投訴率質(zhì)量強滯后年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧率智愛玲中滯后2023/2/2319質(zhì)量度量試點計劃相關(guān)指標批次合格率=銷售放行批次數(shù)/最終投入生產(chǎn)的批次總數(shù)總投訴率=總投訴數(shù)/放行銷售的批次數(shù)2023/2/2320關(guān)鍵投訴率=關(guān)鍵投訴批數(shù)/放行銷售的批次數(shù)2023/2/2321確認的oos發(fā)生率=確認的有OOS的批次數(shù)/經(jīng)實驗室檢驗、處理的總批次數(shù)穩(wěn)定性失效率=穩(wěn)定性失效批數(shù)/穩(wěn)定性檢驗總批次數(shù)2023/2/2322未確認的OOS率=未確認oos的批次數(shù)/經(jīng)實驗室檢驗、處理的總批次數(shù)召回率=召回的批次數(shù)/放行銷售的批次數(shù)包括主動召回和責令召回的批次按時完成的產(chǎn)品質(zhì)量回顧率=按時完成的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧數(shù)/年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧總數(shù)

2023/2/2323一次正確率=未進行重新加工或返工的批次數(shù)/放行的批次總數(shù)2023/2/2324再次發(fā)生偏差率=再次發(fā)生的偏差數(shù)/所有已關(guān)閉的偏差數(shù)2023/2/2325CAPA有效率=有效執(zhí)行的CAPAs數(shù)/進行有效性評估的CAPAs數(shù)2023/2/2326培養(yǎng)基灌裝成功率=培養(yǎng)基灌裝成功數(shù)/支持商業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)所灌裝的培養(yǎng)基數(shù)2023/2/2327環(huán)境監(jiān)控指標1=偏離行動限的批次數(shù)/無菌處理批次總數(shù)環(huán)境監(jiān)控指標2=因環(huán)境監(jiān)控原因不合格批次數(shù)/無菌處理批次總數(shù)（只適用于無菌產(chǎn)品）：2023/2/2328定性數(shù)據(jù)指標：工藝能力2023/2/2329定性數(shù)據(jù)—指標—質(zhì)量文化指數(shù)2023/2/2330FDA確立了最終的檢查指南分為四個部分：

1.延遲檢查（不同意檢查開始日期或者無理由延遲）

2.否定檢查（操作人員或者所有者主動的阻止FDA的授權(quán)人員進行檢查或完成檢查）

3.限制檢查（例如不同意觀察生產(chǎn)工藝或者無理由的拒絕進入特別廠區(qū)）

4.拒絕進入（包括阻止FDA代表進入或檢查的被動或者不作為行為）

這些行為有可能被認為作假。這給FDA更多的權(quán)利。

如果在一段時間內(nèi)檢察官要求查閱他們有權(quán)看的文件，而沒有被提供，那被認為作假。2023/2/2331美國FDA成立藥品質(zhì)量辦公室(OPQ)美國FDA藥品質(zhì)量辦公室(OPQ)在2014年10月16日正式成立。為藥品審評與研究中心(CDER)下屬。于2015年1月正式運行。為CDER的所有藥品質(zhì)量工作，包括審評、檢查和研究提供更好的定位。新藥超級辦公室(OND)下屬的新藥質(zhì)量評估辦公室(ONDQA)，仿制藥超級辦公室(OGD)中所有化學審評功能(仿制藥審評的核心部分)，合規(guī)超級辦公室(OC)中批準前檢查及上市后監(jiān)測部分整合到一起。2023/2/2332成立OPQ標志著FDA進入了藥品質(zhì)量監(jiān)管的新時期，其主要變革點：(1)方向上改變：過去的質(zhì)量標準是和數(shù)據(jù)連在一起，而不是和病人連在一起。今后，質(zhì)量高不高，不是看標準高不高，而是看對病人的效果。(2)機制上改變：通過整合CMC審評、GMP合規(guī)審評、及GMP現(xiàn)場檢查，非強制執(zhí)法相關(guān)的藥品質(zhì)量工作整合到一起，實現(xiàn)質(zhì)量監(jiān)管統(tǒng)一的聲音。2023/2/23332014年度FDA

GMP檢查中國藥企缺陷問題匯總分析2023/2/23342023/2/2335EUGMP不符合報告揭示的缺陷分析

2023/2/23362023/2/23372023/2/2338匯總分析從上述問題，可以看出中國制藥企業(yè)還有很多工作要做，還有很多需要完善的地方。綜合分析，可以看出中國制藥企業(yè)缺陷問題集中于如下領(lǐng)域：第一、企業(yè)高層不重視，不能提供足夠資源。例如這句九洲被發(fā)現(xiàn)問題中就體現(xiàn)，質(zhì)量部門明明知道質(zhì)量管理的程序，但是由于人力資源不足，不能對產(chǎn)品質(zhì)量進行足夠控制。第二、計算機系統(tǒng)控制不足。隨著FDA不斷強化21CFR11法規(guī)，以及歐盟檢查團隊對計算機驗證要求的提高，以后這個問題也是被檢查的主要問題。第三、數(shù)據(jù)不完整。這個問題既可能發(fā)生在QC領(lǐng)域，也可能發(fā)生在生產(chǎn)領(lǐng)域。第四、設(shè)備維護和清潔工作要持續(xù)關(guān)注。在歐盟GMP條款中，對于設(shè)備的預防性維護，要求是很高的。如果檢查組發(fā)現(xiàn)設(shè)備維護不利，很容易開始懷疑產(chǎn)品質(zhì)量是否有把握。2023/2/2339美國cGMP近10年發(fā)展動態(tài)回顧及對我國的啟示1.1Q7A原料藥GMP指南(2001.08)2001年8月，F(xiàn)DA發(fā)布《Q7A原料藥GMP指南》。1.2系統(tǒng)審查方式（2002-2003)對于cGMP，F(xiàn)DA將其分為質(zhì)量、設(shè)備、物料、生產(chǎn)、包裝以及實驗室控制6個系統(tǒng)，其中質(zhì)量系統(tǒng)在審查中非常重要。此外，在審查中FDA認為，任何一個系統(tǒng)失控，即表明該廠家失控。1.3風險性審查監(jiān)督模式(2002-2004-09)有限的資源使得FDA無法實現(xiàn)每兩年至少檢查一次的法定要求，于是FDA考慮如何把系統(tǒng)審查方式與風險性管理結(jié)合起來。FDA于2005年開始對常規(guī)檢查實行以風險為基礎(chǔ)的目標優(yōu)選型審查方式試點，即風險分級模型。1.4工藝分析技術(shù)(PAT)(2002-2004-09)PAT是一個用于創(chuàng)新性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架。2023/2/2340美國現(xiàn)行cGMP的主要特點2.1注重風險管理FDA監(jiān)督工業(yè)生產(chǎn)依據(jù)產(chǎn)品與工藝的特點，通過控制關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量指標，使該產(chǎn)品的風險性降至最低。質(zhì)量風險管理的基本要求是，企業(yè)必須根據(jù)科學知識和經(jīng)驗對藥品整個生命周期進行評估，并最終與保護患者目標相關(guān)聯(lián).2023/2/23412.2統(tǒng)一質(zhì)量體系cGMP注重質(zhì)量系統(tǒng)的統(tǒng)一性，其中一條基本原則就是總體設(shè)計決定產(chǎn)品質(zhì)量，而不僅是實驗測定決定質(zhì)量。合理設(shè)計產(chǎn)品要依據(jù)對物理化學和生物藥劑學的性質(zhì)，以及重要生產(chǎn)過程參數(shù)與質(zhì)量控制的充分了解；同時要建立質(zhì)量體系，如管理責任制（依據(jù)cGMP要求建立負責人制、質(zhì)量責任制、具備完整的生產(chǎn)結(jié)構(gòu)、廠房系統(tǒng)、管理規(guī)定及審批體系）、原料等資源的科學使用、生產(chǎn)操作及員工積極性的評估方法。2023/2/23422.3鼓勵科學創(chuàng)新FDA大力鼓勵以科學為基礎(chǔ)的技術(shù)創(chuàng)新，其推廣生產(chǎn)工藝分析技術(shù)（PAT)的應(yīng)用就可以反映出FDA藥政管理的科學性與創(chuàng)新性并重。一方面，科學性體現(xiàn)在FDA鼓勵企業(yè)通過生產(chǎn)工藝中的周期性檢測、控制關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)、原材料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量合格；另一方面，創(chuàng)新性體現(xiàn)在FDA使企業(yè)充分了解生產(chǎn)工藝與風險性，使生產(chǎn)具有靈活性，從而避免不合格產(chǎn)品與返工、提高自動化、減少人為誤差、提高質(zhì)量、提高工作效率和利潤。2023/2/23432.4力求與國際一致FDA于2001年8月完成ICH第五步程序，公布“Q7A原料藥GMP指南”，以及2008年修訂cGMP(21FCRPart210and211)都反映出cGMP的國際一致性。FDA力求使cGMP全面與國際先進的法規(guī)要求接軌，不僅表現(xiàn)在對技術(shù)要求的不斷更新上，而且表現(xiàn)在用詞的準確性和一致性上。FDA不間斷地積極加強國際合作，很大程度上也保證了cGMP的國際先進性。2023/2/23443、美國cGMP發(fā)展動態(tài)對我國實施GMP的啟示3.1提高風險管理意識風險管理的精髓就在于通過前瞻性風險評估，采取有效的預防措施，最大程度地降低藥品質(zhì)量風險，從而更好地保護患者。具體可從以下方面著手:修訂內(nèi)部質(zhì)量文件，特別是變更控制、偏差控制等主體文件;培養(yǎng)專業(yè)人員的風險管理意識;在審視變更、偏差、驗證、工程設(shè)計具體問題時，要從風險控制的角度來消除和降低風險;要做好質(zhì)量、設(shè)計和風險管理的融合，在改擴建廠房、生產(chǎn)線時，要避免設(shè)計缺陷對質(zhì)量產(chǎn)生的影響。2023/2/23453.2立足全面的質(zhì)量體系減少監(jiān)管機構(gòu)每次檢查的時間和檢查頻率。第一，基于科學方法;第二，基于對產(chǎn)品使用目的理解的決策;第三，對潛在工藝薄弱環(huán)節(jié)進行正確的識別和控制;第四，對偏差和調(diào)查系統(tǒng)及時反饋和有效整改;第五，對風險進行評估，并合理降低風險;第六，構(gòu)建對產(chǎn)品質(zhì)量全面分析的系統(tǒng)；第七，建立管理哲學和財務(wù)支持。2023/2/23463.3科學性與創(chuàng)新性并重因為嚴格GMP規(guī)范的要求，長期以來制藥行業(yè)都不愿意或不輕易進行生產(chǎn)工藝的變更，哪怕是有益的、先進的技術(shù)更新，這樣就