Z10第十章-抗生素的課件

第十章抗生素

Antibiotics藥物化學(xué)教研室叢蔚

12345氨基苷類抗生素四環(huán)素類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素氯霉素類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第十章抗生素抗生素定義是某些微生物(細(xì)菌、放線菌、真菌)等的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的類似物，在小劑量下對(duì)各種病原性微生物有選擇性殺滅或抑制作用，而不會(huì)對(duì)宿主產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物。抑制病原菌的生長(zhǎng)——用于治療細(xì)菌感染性疾??；某些具有抗腫瘤活性——用于腫瘤的化學(xué)治療；免疫抑制、刺激植物生長(zhǎng)作用。不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面?？股氐闹饕獊碓瓷锖铣?發(fā)酵)

使微生物加快新陳代謝，產(chǎn)生抗生素?；瘜W(xué)全合成

少數(shù)結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單的抗生素半合成方法

通過結(jié)構(gòu)改造，得到半合成抗生素目的：增加穩(wěn)定性、降低毒副作用、擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥性、改善生物利用度、提高治療效力、改變給藥途徑等?？股氐淖饔脵C(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：使細(xì)胞破裂死亡。

青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類損傷細(xì)菌細(xì)胞膜：影響膜的滲透性。

多黏菌素、短桿菌素抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：干擾必需的酶的合成。

大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類、四環(huán)素類和氯霉素

抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：阻止細(xì)胞分裂和酶的合成。

利福平等細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制使抗生素分解或失去活性(水解酶或鈍化酶)使靶點(diǎn)發(fā)生改變(自身突變或產(chǎn)生某種酶的修飾)細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥物外排泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗菌素泵出細(xì)胞第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibioticsβ-內(nèi)酰胺類抗生素概述定義：分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。屬于時(shí)間依賴型的繁殖期殺菌劑。β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用：四元環(huán)張力較大，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活；β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌的黏肽轉(zhuǎn)肽酶發(fā)生?；饔茫种萍?xì)菌細(xì)胞壁的形成。青霉素類-西林,-cillinβ-內(nèi)酰胺抗生素的分類—經(jīng)典2.頭孢菌素類頭孢-,cef-青霉烷頭孢烯碳青霉烯(-培南,-penem)青霉烯(-培南,-penem)單環(huán)β內(nèi)酰胺(-南,-nam)氧青霉烷(β-內(nèi)酰胺酶抑制劑)青霉烷砜(β-內(nèi)酰胺酶抑制劑)β-內(nèi)酰胺抗生素的分類—非經(jīng)典碳青霉烯青霉烯單環(huán)β內(nèi)酰胺氧青霉烷青霉烷砜β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)共性β-內(nèi)酰胺環(huán)除單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素外，β-內(nèi)酰胺環(huán)與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠合。羧基與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。酰胺基側(cè)鏈除(碳)青霉烯類外，β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α碳都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。青霉素類母核上有3個(gè)手性碳原子，具有活性的絕對(duì)構(gòu)型是2S，5R，6R。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個(gè)手性碳原子，具有活性的絕對(duì)構(gòu)型是6R，7R。β-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。立體化學(xué)—手性β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素沿N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊。立體化學(xué)—構(gòu)象一、青霉素類青霉素的發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史早在唐朝，長(zhǎng)安城的裁縫將長(zhǎng)有綠毛的糨糊涂在被剪刀劃破的手指上幫助傷口愈合。1928年英國(guó)醫(yī)生Fleming首先從青霉菌中發(fā)現(xiàn)青霉素，其具有明顯抑制G+菌的作用，但由于Fleming無法分離得到純凈的單體，研究成果沒有引起重視。1939-1943年Florey和Chain通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)青霉素的抗菌作用，并研究了發(fā)酵、提取、分離方法。1943/3/1，Pfizer建立青霉素工廠，大量生產(chǎn)青霉素G(Penicillin)并供應(yīng)軍隊(duì)，對(duì)扭轉(zhuǎn)二戰(zhàn)局勢(shì)起到積極作用。青霉素的發(fā)現(xiàn)具有劃時(shí)代意義，人類第一次應(yīng)用抗生素作為抗擊細(xì)菌感染的武器。1945年，

Fleming、Florey和Chain共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。雖然青霉素抗菌效果良好，但在使用中發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)、耐藥性、抗菌譜窄以及性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，因此對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素類藥物。青霉素的發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史天然青霉素類從青霉菌培養(yǎng)液和頭孢菌素發(fā)酵液中得到共七種。青霉素G

(青霉素,Penicillin)含量最高，最具臨床應(yīng)用價(jià)值，第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗生素。

青霉素G

青霉素X青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F雙氫青霉素F青霉素G

(Benzylpenicillin)本品是青霉素G的鈉鹽。(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉Monosodium(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成。青霉素的結(jié)構(gòu)特征可從兩個(gè)角度來分析：可以認(rèn)為它是由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成。也可以看成由Cys、Val及側(cè)鏈構(gòu)成。青霉素G是第一個(gè)用于臨床的抗生素，由青霉菌Penicilliumnotatum等的培養(yǎng)液中分離而得。游離的benzylpenicillin是一個(gè)有機(jī)酸(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑(乙酸丁酯)。臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。優(yōu)點(diǎn)：相比于其它抗生素，副作用小、發(fā)生率低。臨床應(yīng)用及特點(diǎn)青霉素G的缺點(diǎn)不能口服給藥，只能注射給藥，臨床上常用其鈉鹽，以增強(qiáng)其水溶性，其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解。故臨床上通常使用青霉素鈉的粉針，注射前用注射用水新鮮配制。體內(nèi)作用時(shí)間短，以游離酸的形式排出體外。每天至少注射兩次；肌注較疼痛?？咕V窄，只對(duì)G+有效。易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡(須皮試)耐藥性：長(zhǎng)期使用過程中，細(xì)菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，如β-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性。青霉素類化合物的母核是由四元

的β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)

駢合而成，兩個(gè)環(huán)的張力都比較大。另外，青霉素G結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，當(dāng)進(jìn)攻試劑來自轉(zhuǎn)肽酶則產(chǎn)生藥效，當(dāng)進(jìn)攻試劑來自其他因素則導(dǎo)致青霉素G失效。青霉素G的穩(wěn)定性強(qiáng)酸或HgCl2條件內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)生成青霉酸，繼續(xù)水解生成青霉醛酸和青霉胺。青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。穩(wěn)定性(1):強(qiáng)酸或HgCl2稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件：側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對(duì)電子作為親核試劑進(jìn)攻內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸可經(jīng)進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。

穩(wěn)定性(2):弱酸堿性條件(或酶的作用)：堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸。青霉酸加熱時(shí)易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。

穩(wěn)定性(3):堿性或酶所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制認(rèn)為是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)胞壁是包裹在微生物細(xì)胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著微生物細(xì)胞的形狀，保護(hù)其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂。β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成示意圖G+和G-細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖示意圖NAM=N-乙酰胞壁酸；NAG=N-乙酰葡萄糖胺革蘭陽性菌(G+)革蘭陰性菌(G-)作用本質(zhì)因部分結(jié)構(gòu)和短黏肽鏈末端D-Ala-D-Ala在立體結(jié)構(gòu)上非常類似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala

，競(jìng)爭(zhēng)性地與黏肽轉(zhuǎn)肽酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合，導(dǎo)致該酶失活。這種不可逆的酶抑制作用使細(xì)胞壁的交聯(lián)程序受阻，細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)不完整，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。β-內(nèi)酰胺類抗生素的選擇性哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁(無影響、低毒)。細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁：

––G+的細(xì)胞壁黏肽含量比G-高；

––青霉素對(duì)G+的活性比較高。真菌細(xì)胞壁組成與細(xì)菌不同(無效)。芐星青霉素延長(zhǎng)青霉素作用時(shí)間的方法與酸性藥物丙磺舒合用，降低排泄速度。與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時(shí)間延長(zhǎng)，但血藥濃度不高，不用于嚴(yán)重感染。普魯卡因青霉素、芐星青霉素。普魯卡因青霉素半合成青霉素青霉素存在對(duì)酸不穩(wěn)定、抗菌譜窄、耐藥性等較嚴(yán)重的缺陷。現(xiàn)已取得重大進(jìn)展：可口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素：G+，G-在青霉素發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特點(diǎn)，不易被胃酸破壞，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子轉(zhuǎn)移，不能生成青霉二酸，所以對(duì)酸穩(wěn)定。耐酸青霉素耐酸青霉素設(shè)計(jì)合成了在酰胺基α位引入吸電子基團(tuán)的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。阿度西林非奈西林

丙匹西林由于金黃色葡萄球菌等細(xì)菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素分解失去活性。最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。耐酶青霉素在青霉素6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團(tuán)，阻止藥物與酶的活性中心作用，保護(hù)藥物分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。甲氧西林

第一個(gè)耐酶的青霉素，側(cè)鏈苯甲酰胺基的羰基鄰位有兩個(gè)位阻較大的甲氧基，能阻止與β-內(nèi)酰胺酶的結(jié)合。但是甲氧西林對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服。耐酶青霉素苯唑西林是利用生物電子等排原理發(fā)現(xiàn)的：以異噁唑取代甲氧西林的苯環(huán)，C-3、C-5分別以苯基和甲基取代，苯基兼有吸電子和空間位阻作用苯唑西林

第一個(gè)耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進(jìn)展。耐酶青霉素從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對(duì)G+菌作用比青霉素弱，但是對(duì)G-菌作用強(qiáng)于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對(duì)G-菌活性的重要基團(tuán)。廣譜青霉素在青霉素?；廖灰霕O性親水性基團(tuán)NH2、COOH、SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青霉素。氨芐西林廣譜青霉素側(cè)鏈為對(duì)羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R構(gòu)型。和氨芐西林具有相同的抗菌譜，對(duì)G+菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低，對(duì)G-菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐藥性。臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。阿莫西林Amoxicillin抗銅綠假單胞菌廣譜抗生素：α-羧酸類廣譜青霉素羧芐西林磺芐西林替卡西林半合成青霉素的制備利用青霉素G為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；?penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中間體。6-APA青霉素G得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合，即可制得各種半合成青霉素。其縮合方法通常有三種。酰氯法是較常用的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行；酸酐法將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)；DCC法將側(cè)鏈酸和6-APA在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合，以N,N’-二環(huán)己碳亞胺(DCC)作為縮合劑。半合成青霉素的制備半合成青霉素的制備臨床上半合成青霉素衍生物均是使用其鈉鹽或鉀鹽，由于-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)堿不穩(wěn)定，因此若采用氫氧化鈉或氫氧化鉀進(jìn)行成鹽反應(yīng)時(shí)，必須十分小心地進(jìn)行。對(duì)堿不太穩(wěn)定的半合成青霉素，可通過與有機(jī)酸鹽(如乙酸鈉等)反應(yīng)成鹽。半合成青霉素的制備青霉素的構(gòu)效關(guān)系1、青霉素鈉在室溫和稀酸溶液中會(huì)發(fā)生哪種變化

A.

分解為青霉醛和青霉胺

B.

6-氨基上的?；鶄?cè)鏈發(fā)生水解

C.

β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)生成青霉酸

D.

發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸

E.

發(fā)生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制是

A.

干擾核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄

B.

影響細(xì)胞膜的滲透性

C.

抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性，阻止細(xì)胞壁的合成

D.

為二氫葉酸還原酶抑制劑單選題3、化學(xué)結(jié)構(gòu)如下的藥物是

A.

青霉素B.

阿莫西林C.

氨芐西林D.

苯唑西林E.

甲氧西林

青霉素鈉具有下列哪些性質(zhì)

A.

遇堿β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂

B.

有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)C.

在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定

D.

6位上具有α-氨基芐基側(cè)鏈E.

對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有效多選題二、頭孢菌素類頭孢菌素C1945-1948年意大利科學(xué)家GiuseppeBrotzu研究薩丁島排水溝中的頂頭孢霉時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些頂頭孢分泌出一些物質(zhì)，可以有效抵抗導(dǎo)致傷寒的傷寒桿菌(G-)。1956年，Newton和Abraham從頂頭孢霉的培養(yǎng)液中分離出頭孢菌素C。1961年，確定頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)。雖然頭孢菌素C抗菌活性較低，但相比于青霉素有以下優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性；對(duì)酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，過敏反應(yīng)發(fā)生率低且?guī)缀鯚o交叉過敏反應(yīng)；對(duì)青霉素酶較穩(wěn)定。頭孢菌素C頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)青霉素類：四元環(huán)并五元環(huán)頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)頭孢菌素比青霉素類穩(wěn)定的原因：頭孢菌素類稠合體系受到的環(huán)張力??；頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺環(huán)上的N的孤對(duì)電子可以與氫化噻嗪環(huán)上的雙鍵形成共軛。頭孢菌素C青霉素G頭孢菌素C的穩(wěn)定性由于C3位側(cè)鏈的乙酰氧基是較好的離去基團(tuán)，與C2和C3間的雙鍵與β-內(nèi)酰胺環(huán)形成較大的共軛體系，易接受親核試劑對(duì)β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻，最后C3位乙酰氧基帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失活。頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)缺陷頭孢菌素C進(jìn)入體內(nèi)后，C3側(cè)鏈酯基易被酯酶水解，生成活性較小的C3羥基化合物，由于C3羥基與C2羧基處于雙鍵同側(cè)，易形成較穩(wěn)定的內(nèi)酯環(huán)，C2羧基消失，活性喪失。頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)缺陷比青霉素過敏反應(yīng)發(fā)生率低，不同頭孢菌素間很少引起交叉過敏反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，即不能形成共同的抗原簇，而是生成以側(cè)鏈R基為主的各異的抗原簇。表明各個(gè)頭孢菌素之間，或頭孢菌素和青霉素之間，只要R基不同，就不可能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。頭孢菌素類的過敏反應(yīng)雖然頭孢菌素C較青霉素耐酸、耐酶、廣譜，但由于抗菌活性低以及母核的結(jié)構(gòu)缺陷，因此并沒有臨床應(yīng)用。目前所有上市的頭孢菌素均為半合成頭孢菌素。半合成原料有以下幾種：半合成頭孢菌素可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的位點(diǎn)有四處：(I)7-酰氨基部分—抗菌譜(II)7-氫原子—對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性(III)環(huán)中的硫原子—抗菌效力(IV)3-位取代基—抗菌效力和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)頭孢菌素類的結(jié)構(gòu)修飾位點(diǎn)頭孢菌素一直是抗生素研究中最具活力和吸引力的領(lǐng)域。借鑒青霉素在結(jié)構(gòu)修飾中積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，頭孢菌素發(fā)展非常迅速。1961年確定頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)，1964年第一個(gè)半合成頭孢菌素上市。從上世紀(jì)60年代開始，以頭孢菌素C作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，增強(qiáng)抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜，發(fā)展了第一、二、三、四、五代頭孢菌素。2008年6月30日第一個(gè)第五代頭孢菌素頭孢吡普上市。面對(duì)MRSA、VRSA等眾多耐藥菌的挑戰(zhàn)，頭孢菌素再次展現(xiàn)出新的希望。頭孢菌素的發(fā)展第一代頭孢菌素始于1962年EliLilly研發(fā)的頭孢噻吩(1964年上市)。第一代頭孢菌素對(duì)G+抗菌活性較好，對(duì)G-較差。耐青霉素酶，但不耐β-內(nèi)酰胺酶。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的G+球菌和某些G-球菌的感染。多數(shù)有一定腎毒性。第一代頭孢菌素(1962-1969)頭孢氨芐Cefalexin氨芐西林頭孢甘氨頭孢氨芐頭孢氨芐口服吸收好，對(duì)G+菌感染效果較好。頭孢氨芐母核為7-ADCA。從此人們認(rèn)識(shí)到C3取代基的重要性。第二代頭孢菌素對(duì)G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)G-的作用較好。主要特點(diǎn)為耐β-內(nèi)酰胺酶，可用于對(duì)第一代頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性的一些G-菌；抗菌譜較第一代頭孢菌素有所擴(kuò)大，對(duì)奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效。在第二代頭孢菌素在C3和7位的側(cè)鏈取代基上進(jìn)行了很多有益的探索，例如C3位的5-甲硫基四氮唑，7位的肟甲醚和2-氨基噻唑等。腎毒性較第一代降低。第二代頭孢菌素(1970-1976)第二代頭孢菌素代表藥物頭孢呋辛酯(GSK,西力欣)

頭孢替安(Hanmi,復(fù)仙安)頭孢克洛(Lilly,?？虅?頭孢丙烯(BMS,施復(fù)捷)

第三代頭孢是目前臨床應(yīng)用最廣泛的頭孢菌素。抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌等有效。但對(duì)G+的抗菌效能低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)G-的作用較第二代更強(qiáng)。耐β-內(nèi)酰胺酶性能強(qiáng)，可用于對(duì)第一代或第二代頭孢菌素耐藥的一些G-菌株。幾乎無腎毒性，過敏反應(yīng)發(fā)生率非常低。結(jié)構(gòu)特征：多數(shù)在7位側(cè)鏈上具有:肟醚(順式)—增加了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；2-氨基噻唑—增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。第三代頭孢菌素(1976-1983)頭孢噻肟(First)第三代頭孢菌素代表藥物頭孢曲松(Roche,羅氏芬)頭孢哌酮(Pfizer,先鋒必;+舒巴坦,舒普深,抗菌性能強(qiáng)大)頭孢他啶(GSK,復(fù)達(dá)欣,“綠膿王”)第四代頭孢菌素對(duì)G+和G-的均具有強(qiáng)大的抗菌活性，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，穿透力強(qiáng)，用于嚴(yán)重感染。第四代頭孢結(jié)構(gòu)特征：7位側(cè)鏈上具有2-氨基噻唑和肟甲醚結(jié)構(gòu)3位側(cè)鏈具有含有帶正電荷的季銨基團(tuán)。正電荷增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性。第四代頭孢菌素(1984-2008)頭孢匹羅頭孢吡肟(BMS,馬斯平)第五代頭孢菌素(2008至今)頭孢吡普/頭孢托羅酯(Basilea

&

Johnson,2008)頭孢洛林酯(Takeda,2010)一類由鏈霉菌產(chǎn)生的具有7α-甲氧基頭孢烯的頭孢菌素。天然的頭霉素主要是頭霉素C。與頭孢菌素C相比，頭霉素C對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。與頭孢菌素相比，沒有明顯優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用較少。頭霉素類7α-甲氧基頭孢烯頭霉素C頭霉素類代表藥物頭孢西丁(類2代)頭孢替坦(類3代)氧頭孢烯類和碳頭孢烯類拉氧頭孢(類3代)氯碳頭孢(類2代)頭孢菌素類的構(gòu)效關(guān)系三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯青霉烯單環(huán)β內(nèi)酰胺氧青霉烷青霉烷砜細(xì)胞對(duì)青霉素和頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的主要原因是β-內(nèi)酰胺酶的生成，這種酶可作用于所有具有β-內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)特征的四元環(huán)上，水解β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵。耐酶的藥物--耐酶青霉素、第三代以上頭孢菌素、碳青霉烯、青霉烯等。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻，生成不可逆的結(jié)合物。包括氧青霉烷類和青霉烷砜類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑從鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到。本身抗菌活性較弱，堿性條件下易降解。第一個(gè)用于臨床的“自殺性”β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？姑感詮?qiáng)，對(duì)G+和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效。單用抗菌活性弱，與青霉素類藥物聯(lián)用可增強(qiáng)療效：其鉀鹽與阿莫西林組成復(fù)方制劑(奧格門汀)，可使阿莫西林增效130倍。氧青霉烷類—克拉維酸(棒酸)結(jié)構(gòu)特點(diǎn):由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噁唑環(huán)駢合，在氫化噁唑氧原子的旁邊有一個(gè)sp2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)，C6無酰胺側(cè)鏈存在。由于克拉維酸環(huán)張力比青霉烷類大得多，而β-內(nèi)酰胺羰基周圍幾乎無位阻影響，易受到β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻開環(huán)。開環(huán)后與酶形成穩(wěn)定、不可逆的結(jié)合物，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺酶失活。氧青霉烷類—克拉維酸(棒酸)具有青霉烷的基本結(jié)構(gòu)，將S氧化成為砜得到。臨床上應(yīng)用其鈉鹽?？诜詹?，一般靜脈給藥，穩(wěn)定性良好。青霉烷砜類—舒巴坦廣譜抑制劑，作用機(jī)制與克拉維酸相似，不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性比克拉維酸稍差。常與青霉素類或頭孢菌素類組成復(fù)方制劑：氨芐西林-舒巴坦、阿莫西林-舒巴坦、哌拉西林-舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦(Pfizer,舒普深)等。青霉烷砜類—舒巴坦將氨芐西林與舒巴坦以1:1形式，以亞甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的化合物，稱為舒他西林。口服后迅速吸收，生物利用度＞80%。體內(nèi)非特定酯酶水解得到氨芐西林和舒巴坦。舒他西林舒巴坦3位甲基被三氮唑取代得到他唑巴坦，同樣為不可逆β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性和抑酶譜優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦。哌拉西林-他唑巴坦(Wyeth,特治星)青霉烷砜類—他唑巴坦20世紀(jì)70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細(xì)胞壁生物合成抑制劑的過程中，從Streptomycescattleya發(fā)酵液中分離得到的第一個(gè)碳青霉烯化合物即沙納霉素(Thienamycin)，又稱為硫霉素。沙納霉素抗菌譜廣，對(duì)G+和G-均有效，且對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的抑制作用。碳青霉烯類沙納霉素的6位氫原子處于β構(gòu)型，而青霉素的6位氫為α構(gòu)型。噻唑環(huán)上的硫原子被亞甲基取代，由于亞甲基的夾角比硫原子小，加之C2-C3間存在雙鍵，使二氫吡咯環(huán)成一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，從而使得沙納霉素不穩(wěn)定。另外，3位側(cè)鏈末端的氨基會(huì)進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，導(dǎo)致其開環(huán)失活。因此，沙納霉素未能在臨床使用。沙納霉素與青霉素類結(jié)構(gòu)對(duì)比青霉素G沙納霉素通過對(duì)沙納霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南。亞胺培南單獨(dú)使用時(shí)，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上亞胺培南和腎肽酶抑制劑西司他丁合并使用，以增加療效，減少腎毒性。1985年，亞胺培南/西司他丁上市，商品名泰能(MSD)。亞胺培南Imipenem亞胺培南是世界上第一個(gè)碳青霉烯類抗生素，具有良好的抗菌活性：幾乎能耐受所有主要類型的β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；臨床上用于嚴(yán)重的和難治的G+菌、G-菌及厭氧菌的感染。因此碳青霉烯類被稱作“抗生素中的原子彈”、“抗生素中的最后一道防線”。亞胺培南Imipenem其他碳青霉烯類帕尼培南/倍他米隆(第一三共,克倍寧,1993)美羅培南(住友,美平,1995)第一個(gè)4-甲基碳青霉烯；第一個(gè)可單獨(dú)使用的碳青霉烯類，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定。其他碳青霉烯類比阿培南(Wyeth,安信,2002)厄他培南(MSD,怡萬之,2002)泰比培南(Wyeth,2009)可口服多尼培南(鹽也義,2005;Johnson,2007)法羅培南是日本Suntory公司開發(fā)的第一個(gè)青霉烯類抗生素，于1997年首先在日本上市，商品名為Farom。法羅培南對(duì)除綠膿桿菌外的需氧及厭氧G+菌、G-菌均顯示抗菌活性，尤其對(duì)金葡球菌、糞腸球菌等G+菌及脆弱類桿菌等厭氧菌的抗菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素。既可注射也可口服，有“口服泰能”的美譽(yù)。青霉烯類—法羅培南1976年，發(fā)現(xiàn)諾卡霉素A(NocardicinsA)。盡管只有單環(huán)β-內(nèi)酰胺，但諾卡霉素對(duì)酸、堿都比較穩(wěn)定，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。諾卡霉素對(duì)G-菌如銅綠假單胞菌、變形桿菌有效。從此改變了人們認(rèn)為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個(gè)環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點(diǎn)。但由于抗菌活性弱，未能應(yīng)用于臨床。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類第一個(gè)全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。1987年由Bristol-MyersSquibb上市。對(duì)G-菌包括銅綠假單胞菌有很強(qiáng)的活性，對(duì)G+菌和厭氧菌作用較小，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。過敏反應(yīng)少，與其他抗生素不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。氨曲南結(jié)構(gòu)特征：在N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開；C2位的α-甲基可以增加對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；在C3上加入一個(gè)非天然的2-氨基噻唑基。氨曲南其他單環(huán)β-內(nèi)酰胺類卡蘆莫南(Takeda,1988)替吉莫南(Hoechst/Sanofi-Aventis,1992)常見不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、皮疹、蕁麻疹、胃腸道反應(yīng)等。通常發(fā)生率低且癥狀較輕。特殊不良反應(yīng)：雙硫侖樣反應(yīng)雙硫侖(Disulfiram)是一種戒酒藥物，服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不適，而達(dá)到戒酒的目的。1948年哥本哈根的Jacobsen等人發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會(huì)更加明顯。人們把這種在接觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱為雙硫侖樣反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺類的不良反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)的機(jī)制：由于應(yīng)用藥物后飲用含有酒精的飲品(或接觸酒精)導(dǎo)致的體內(nèi)乙醛蓄積的中毒反應(yīng)。酒精進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛，乙醛在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙酸，乙酸進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水排出體外。由于某些β-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，抑制了肝細(xì)胞線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶的活性，使乙醛產(chǎn)生后不能進(jìn)一步氧化代謝，從而導(dǎo)致體內(nèi)乙醛聚集，出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺類的不良反應(yīng)1、化學(xué)結(jié)構(gòu)如下的藥物是A.

頭孢氨芐

B.

頭孢克洛C.

頭孢哌酮

D.

頭孢噻肟

E.

頭孢噻吩單選題

2、下列哪個(gè)藥物屬于單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素

A.

舒巴坦

B.

氨曲南C.

克拉維酸

D.

甲砜霉素E.

舒他西林1、舒他西林為一個(gè)前藥，在體內(nèi)經(jīng)非特定酯酶水解得到（）與（）

2、（）是世界上第一個(gè)碳青霉烯類抗生素。填空題1、奧格門汀是由哪兩種藥物組成？說明兩者合用起增效作用的原理。

2、試述頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造部位及各部位的功能？3、簡(jiǎn)述頭孢菌素類的構(gòu)效關(guān)系。思考題第二節(jié)四環(huán)素類抗生素

TetracyclinesAntibiotics四環(huán)素是由放線菌產(chǎn)生的一類口服廣譜抗生素?？咕V廣，對(duì)G+和G-菌包括厭氧菌都有效基本骨架為并四苯四環(huán)骨架。R1=HR2=OHR3=CH3

R4=Cl

金霉素(1948)R1=OHR2=OHR3=CH3R4=H土霉素(1950)R1=HR2=OHR3=CH3R4=H四環(huán)素(1953)四環(huán)素概述1.兩性化合物酸性的酚羥基(10位)和烯醇羥基(3和12位)堿性的二甲氨基(4位)四環(huán)素及化學(xué)性質(zhì)2.酸性條件下不穩(wěn)定，C6上的羥基和C5a上的氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無活性橙黃色脫水物。四環(huán)素及化學(xué)性質(zhì)3.酸性條件(pH2-6)下，4位二甲氨基易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化反應(yīng)，差向異構(gòu)化產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步脫水，生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。二者抗菌活性減弱或消失，毒性增強(qiáng)。四環(huán)素及化學(xué)性質(zhì)4.在堿性條件下，可開環(huán)生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。由于OH-的作用，C6上的羥基形成氧負(fù)離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂。四環(huán)素及化學(xué)性質(zhì)5.分子中存在酚羥基和烯醇基，能與多種金屬離子形成不溶性的絡(luò)合物。與Ca2+，Mg2+形成不溶性的黃色絡(luò)合物沉積在骨骼和牙齒上形成“四環(huán)素牙”小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用：小兒牙齒變黃色；孕婦產(chǎn)兒可發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制。抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成來抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。四環(huán)素類與30s細(xì)菌核糖體亞單位結(jié)合，破壞tRNA和RNA之間的密碼子-反密碼子反應(yīng)，從而抑制肽鏈的增長(zhǎng)。廣譜抗生素。是細(xì)菌感染如布魯氏菌病、霍亂、斑疹傷寒和出血熱等的首選藥。屬于時(shí)間依賴型的快速抑菌劑，高濃度可殺菌。不足之處耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重毒副作用較多四環(huán)素的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用2005年上市，通用名Tigecycline，商品名Tygacil，俗稱“老虎素”。￥988(50mg/12h)抗MRSA、VRE半合成四環(huán)素類多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素)米諾環(huán)素(Wyeth,玫滿)替加環(huán)素(Wyeth,泰閣)第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

AminoglycosideAntibiotics由放線菌(鏈霉菌、小單孢菌)產(chǎn)生，具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。由1,3-二氨基肌醇，如鏈霉胺、2-脫氧鏈霉胺、放線菌胺等為苷元和氨基糖通過糖苷鍵相連而成。氨基糖苷類抗生素概述

鏈霉胺streptamine2-脫氧鏈霉胺2-deoxystreptamine放線菌胺spectinamine此類抗生素都呈堿性，一般與硫酸或鹽酸成鹽。多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，口服給藥難以吸收，須注射給藥。廣譜抗生素，但主要用于G-桿菌感染。作用機(jī)制：作用于核糖體30s亞基，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。屬于濃度依賴型的靜止期殺菌劑。多數(shù)藥物不代謝，直接以原形排出體外。毒性較大，主要損害第八對(duì)腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對(duì)兒童的毒性更大。細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶是產(chǎn)生耐藥的主要原因。氨基糖苷類抗生素概述1943年10月19日瓦克斯曼實(shí)驗(yàn)室成功分離得到鏈霉素。1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素對(duì)結(jié)核桿菌有效。這是世界上第一個(gè)有效治療肺結(jié)核的藥物，也是第二個(gè)用于臨床的抗生素。1952年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給瓦克斯曼，因?yàn)椤八l(fā)現(xiàn)了鏈霉素，第一個(gè)對(duì)治療肺結(jié)核的有效的抗生素”。“抗生素之父”：發(fā)現(xiàn)20多種抗生素，提出抗生素的概念。塞爾曼·瓦克斯曼

SelmanWaksman(1888－1973)由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖組成。有三個(gè)堿性中心，臨床用硫酸鹽。鏈霉素Streptomycin一線抗結(jié)核藥。對(duì)結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)，用于治療各種結(jié)核病。對(duì)G-菌有較強(qiáng)作用，對(duì)尿道感染、腸道感染、敗血癥等有效。易產(chǎn)生耐藥性：G+菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶使抗生素滅活。與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用有協(xié)同作用。水溶性高，脂溶性差，口服吸收差，需注射給藥。毒副反應(yīng)

對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有損害，產(chǎn)生永久性耳聾；以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排除，對(duì)腎臟有毒性。鏈霉素的臨床應(yīng)用卡那霉素類由2-脫氧鏈霉胺和氨基糖組成?？敲顾豄anamycin是由Streptomyceskanamyceticus產(chǎn)生的，共含有A、B、C三個(gè)組分。臨床使用的是以A組分為主的硫酸鹽?？敲顾貫閺V譜抗生素，對(duì)G+和G-菌以及結(jié)核桿菌均有效。妥布霉素Tobramycin抗菌譜比卡那霉素廣，對(duì)銅綠假單胞菌效果較好?？敲顾丶捌溲苌锟敲顾丶捌溲苌锇⒚卓ㄐ茿mikacin(丁胺卡那霉素)為半合成的廣譜抗生素，耐氨基糖苷鈍化酶，對(duì)銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌各類桿菌效果較好。1966-1969年我國(guó)微生物學(xué)家王岳在小單孢菌Micromonosporapuspusa培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)慶大霉素Gentamicin。包含C1、C1a和C2混合物，三者抗菌活性和毒性相似，臨床用其硫酸鹽。由2-脫氧鏈霉胺和氨基糖組成。廣譜抗生素，主要用于G-菌感染，對(duì)銅綠假單胞菌效果較好?？诜晃?，用于腸道感染。慶大霉素C及其衍生物1、對(duì)第八對(duì)顱腦神經(jīng)有損害作用，可引起不可逆耳聾的藥物是：

A.

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

B.

四環(huán)素類抗生素C.

氨基糖苷類抗生素

D.

β-內(nèi)酰胺類抗生素E.

氯霉素類抗生素

2、

阿米卡星屬于哪種結(jié)構(gòu)類型的抗生素

A.

大環(huán)內(nèi)酯類

B.

氨基糖苷類C.

β-內(nèi)酰胺類

D.

四環(huán)素類E.

氯霉素類單選題（）化學(xué)結(jié)構(gòu)與四環(huán)素的差別僅在于6位去除羥基，5位引入羥基使化學(xué)穩(wěn)定性增加。填空題第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics麥迪霉素螺旋霉素紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素簡(jiǎn)介由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有：一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。作用機(jī)制：作用于核糖體50s亞基，抑制蛋白質(zhì)的合成。屬于時(shí)間依賴型的快速抑菌劑。穩(wěn)定性對(duì)酸、堿均不穩(wěn)定，在體內(nèi)也易被酶分解不論苷鍵水解(酸性)、內(nèi)酯開環(huán)(堿性)或脫去酰基可喪失或降低抗菌活性。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用廣泛，僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素。對(duì)G+菌和某些G-菌有較強(qiáng)的作用，特別是對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、彎曲菌等感染有特效，也是治療軍團(tuán)菌病(需氧G-桿菌)的首選藥物。組織分布良好，與臨床上常用的其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。紅霉素及其衍生物1952年EliLilly公司McGuire領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)從紅色鏈絲菌Streptomyceserythreus中發(fā)現(xiàn)。包括A、B和C，其中A為主要活性成份，B和C均被視為雜質(zhì)。1.紅霉素的結(jié)構(gòu)特征紅霉素A是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。紅霉內(nèi)酯環(huán)為14元的大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基，C3、C5、C6、C11、C12共有五個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)的C3通過氧原子與克拉定糖相連，C5通過氧原子與去氧氨基糖連接。2.結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性母核上6位羥基及9位羰基，在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合降解過程。3.紅霉素的缺點(diǎn)水溶性小，只能口服，對(duì)酸不穩(wěn)定，口服后生物利用度差，半衰期1~2h。生成的脫水環(huán)合產(chǎn)物具有胃腸刺激性。抗菌譜窄(對(duì)G+及部分G-菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)大多數(shù)腸道G-桿菌無活性)。A.成鹽或酯類前藥—增加水溶性和穩(wěn)定性紅霉素乳糖酸鹽與乳糖醛酸成鹽得到紅霉素乳糖醛酸鹽，可注射使用。4.紅霉素的結(jié)構(gòu)修飾A.成鹽或酯類前藥—增加水溶性和穩(wěn)定性依托紅霉素、琥乙紅霉素將5位的氨基糖2’氧原子上制成各種酯的衍生物，增加穩(wěn)定性，適用于口服。B.半合成紅霉素衍生物—9位羰基修飾羅紅霉素(Sanofi,羅力得)羅紅霉素

將C9位羰基換為肟取代后可阻止C6位羥基與C9位羰基的縮合，增加穩(wěn)定性。羅紅霉素的生物利用度提高，抗菌活性強(qiáng)，毒性較低，組織分布廣，特別在肺組織濃度高。紅霉素B.半合成紅霉素衍生物—9位羰基修飾地紅霉素地紅霉素

將紅霉素肟的C9位肟基還原為氨基后，抗菌活性好但口服生物利用度降低。將C9位氨基、C11位羥基與醛縮合后，可增加口服吸收和生物轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞內(nèi)可保持較高和較長(zhǎng)時(shí)間的濃度，從而得到長(zhǎng)效的地紅霉素。紅霉素肟B.半合成紅霉素衍生物—6位羥基修飾克拉霉素(Abbott,克拉仙)克拉霉素將C6位羥基甲基化后，使其無法與C9位羰基形成半縮酮，增加其穩(wěn)定性?？咕钚员燃t霉素提高數(shù)倍，毒副作用降低。紅霉素B.半合成紅霉素衍生物—8位修飾氟紅霉素氟紅霉素在C8位引入氟原子，阻止C8和C9位的脫水反應(yīng)。紅霉素B.半合成紅霉素衍生物—擴(kuò)環(huán)阿奇霉素(Pfizer,希舒美)阿奇霉素將紅霉素肟經(jīng)Beckmann重排擴(kuò)環(huán)，再經(jīng)還原、甲基化將氮原子引入大環(huán)內(nèi)酯骨架內(nèi)得到第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯。阿奇霉素環(huán)內(nèi)含氮堿性更強(qiáng)，對(duì)許多G-菌有較大活性，半衰期長(zhǎng)。紅霉素肟其他大環(huán)內(nèi)酯類乙酰螺旋霉素III(16元環(huán))麥迪霉素A1(16元環(huán))酮內(nèi)酯類—泰利霉素C3位克拉定糖是引起細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因之一。將C3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基，有微弱的活性，但無誘導(dǎo)耐藥性，繼續(xù)在11和12位修飾得到酮內(nèi)酯類。泰利霉素由Sanofi-Aventis研發(fā)，2001和2002年分別在歐洲和美國(guó)上市。開創(chuàng)了第三代大環(huán)內(nèi)酯類，對(duì)耐青霉素和耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株有很好活性，對(duì)酸穩(wěn)定。但在2007年因急性的肝衰竭和肝損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，F(xiàn)DA要求對(duì)泰利霉素限制使用。第五節(jié)氯霉素類抗生素

ChloramphenicolAntibiotics1947年在委內(nèi)瑞拉鏈霉菌Streptomycesvenezuelae培養(yǎng)液中得到。氯霉素是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)廣譜抗生素。對(duì)G+菌和G-菌均有效，對(duì)G-菌優(yōu)于G+菌，是治療傷寒的首選藥，外用治療沙眼或化膿菌感染。氯霉素是世界上第一個(gè)完全由全合成方法大量生產(chǎn)的抗生素。氯霉素類概述主要作用于細(xì)胞核糖體50s亞基，能特異性地阻止mRNA與核糖體結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。屬于時(shí)間依賴型的快速抑菌劑。毒副作用較大：粒細(xì)胞及血小板減少，長(zhǎng)期應(yīng)用損害骨髓的造血功能