失代償肝硬化

失代償肝硬化第1頁/共37頁恩替卡韋在HBV相關(guān)肝硬化

失代償患者中的應(yīng)用第2頁/共37頁主要內(nèi)容HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熢瓌t恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)第3頁/共37頁主要內(nèi)容HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熢瓌t恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)第4頁/共37頁HBV相關(guān)肝病進(jìn)展的自然史急性HBV感染慢性HBV感染慢性乙型肝炎肝硬化肝癌死亡/肝移植肝硬化失代償5年發(fā)生率20%既往或現(xiàn)癥HBV感染者約占全世界人口的1/3全球約有3.5~4億慢性HBV表面抗原（HBsAg）攜帶者5年發(fā)生率8%~20%約8%/年約15%/年1.JHepatol.

2012Jul;57(1):167-85.

2.JHepatol.

2012Aug;57(2):442-50.第5頁/共37頁HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)南嚓P(guān)問題SIRS=全身炎癥反應(yīng)綜合征HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)拈L期預(yù)后如何？HBV相關(guān)肝硬化失代償患者由于常伴有多種并發(fā)癥，預(yù)后非常差，5年生存率僅為14%~35%。HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)某Ｒ姴l(fā)癥有哪些？最常見的相關(guān)并發(fā)癥包括腹水（70%）、靜脈曲張破裂出血（34.3%）、黃疸（26%）、肝細(xì)胞癌（25%）、自發(fā)性腹膜炎（7.3%）和肝性腦?。?.2%）。影響肝硬化失代償患者生存率的相關(guān)因素有哪些？發(fā)生肝性腦病、血白蛋白≤2.8g/dL、腹水為失代償首發(fā)表現(xiàn)、出現(xiàn)膿毒血癥伴SIRS和未抗病毒治療等因素均可導(dǎo)致該類患者生存率降低。2.JHepatol.

2012Aug;57(2):442-50.第6頁/共37頁失代償患者的抗病毒治療原則2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）慢性HBV感染臨床指南在HBV相關(guān)肝硬化失代償患者中禁用干擾素（干擾素會(huì)使HBV相關(guān)肝硬化失代償患者的細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)升高）。應(yīng)使用恩替卡韋等強(qiáng)效核苷（酸）類藥物（NAs）抗病毒治療。該情況下恩替卡韋劑量應(yīng)為1mg/d（而非0.5mg/d）。接受NAs治療3~6個(gè)月可延緩失代償肝硬化病情進(jìn)展，許多患者可因此避免肝移植，在這類患者中，應(yīng)終身使用NAs。部分病情嚴(yán)重的患者仍需肝移植治療，在這類患者中持續(xù)使用NAs使移植時(shí)HBVDNA降至不可測水平可降低移植后HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。1.JHepatol.

2012Jul;57(1):167-85.

第7頁/共37頁主要內(nèi)容HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熢瓌t恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)第8頁/共37頁乙肝失代償患者應(yīng)用恩替卡韋或阿德福韋酯的

對(duì)比研究3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.研究1納入191例肝功能失代償?shù)穆砸腋位颊逧TV（n=100，1.0mg/d）ADV（n=91，10mg/d）←隨機(jī)分組來自52家醫(yī)療中心，≥16歲CTP評(píng)分≥7分HBVDNA≥105拷貝/mL既往未接受過ETV、ADV或替諾福韋治療最長治療96周主要研究終點(diǎn)

治療24周時(shí)血清HBVDNA降幅研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、開放性研究ETV=恩替卡韋；ADV=阿德福韋酯；CTP評(píng)分=Child-Turcotte-Pugh評(píng)分第9頁/共37頁治療24周時(shí)，ETV組HBVDNA降幅顯著優(yōu)于ADV組（治療差異：1.74log10拷貝/mL，P<0.0001）在治療48周內(nèi)的各時(shí)間點(diǎn)，ETV組HBVDNA降低的幅度均優(yōu)于ADV組3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要結(jié)果1恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的強(qiáng)效抗病毒作用ETV=恩替卡韋；ADV=阿德福韋酯研究1HBVDNA降幅平均HBVDNA水平（log10拷貝/mL）HBVNDA檢出下限：300拷貝/mL治療時(shí)間（周）987654321基線4812162024283236404448ETV1.0mg（n=100）ADV10mg（n=91）p<0.0001ADV-3.40ETV-4.48第10頁/共37頁3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要結(jié)果2HBVDNA<300拷貝/ml的患者比例(n=100)(n=91)P<0.001P<0.001恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的強(qiáng)效抗病毒作用治療24周和48周時(shí)，ETV組HBVDNA<300拷貝/mL的患者比例明顯高于ADV組（P均<0.001）ETV=恩替卡韋；ADV=阿德福韋酯治療時(shí)間研究1第11頁/共37頁治療24周和48周時(shí)ETV組終末期肝病模型評(píng)分降幅大于ADV組至研究結(jié)束時(shí)，ETV組進(jìn)展為HCC的患者比例和累積死亡率低于ADV組（12%vs20%，23%vs33%）3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要結(jié)果3失代償患者接受恩替卡韋治療的生化學(xué)和臨床獲益ETV=恩替卡韋；ADV=阿德福韋酯；MELD

=終末期肝病模型；HCC=肝細(xì)胞癌研究1第12頁/共37頁3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.研究結(jié)論乙肝失代償患者應(yīng)用恩替卡韋或阿德福韋酯的

對(duì)比研究研究1在慢性乙肝失代償患者中，恩替卡韋的抗病毒作用優(yōu)于阿德福韋酯。接受恩替卡韋治療的患者生化學(xué)指標(biāo)改善，臨床嚴(yán)重程度降低。第13頁/共37頁研究2研究設(shè)計(jì)HBV相關(guān)肝硬化失代償患者應(yīng)用恩替卡韋或

拉米夫定的對(duì)比研究：薈萃分析包括873例HBV相關(guān)肝硬化失代償患者ETV0.5mg/d（

n=423）LMV100mg/d（

n=450）納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究對(duì)象：HBV相關(guān)肝硬化失代償患者治療12~>48周納入13項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析ETV=恩替卡韋；LMV=拉米夫定4.WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78結(jié)局觀察指標(biāo)：HBVDNA檢測不到的患者比例、HBVDNA水平、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化、血生化檢查結(jié)果、CTP評(píng)分、耐藥和不良反應(yīng)第14頁/共37頁恩替卡韋在失代償患者中的抗病毒作用強(qiáng)于拉米夫定主要結(jié)果1在治療12周、24周和48周時(shí)，ETV組HBVDNA降至檢測不出水平的患者比例高于拉米夫定組。在治療期間各時(shí)點(diǎn)，ETV組患者HBVDNA水平均低于LMV組（P均<0.01）。ETV=恩替卡韋；LMV=拉米夫定4.WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78P=0.0004P<0.0001P<0.0001HBVDNA降至檢測不出水平的患者比例（%）治療時(shí)間研究2第15頁/共37頁恩替卡韋在失代償患者中

有效改善生化學(xué)指標(biāo)和嚴(yán)重程度評(píng)分主要結(jié)果2治療12周、24周和48周時(shí)，ETV組患者的總膽紅素和CTP水平低于拉米夫定組。ETV=恩替卡韋；LMV=拉米夫定；CTP評(píng)分=Child-Turcotte-Pugh評(píng)分治療期間總膽紅素水平（μmol/L）P<0.0001P<0.0001P<0.0001治療期間CTP水平P=0.009P=0.0008P=0.024.WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78研究2第16頁/共37頁研究結(jié)論4.WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78HBV相關(guān)肝硬化失代償患者應(yīng)用恩替卡韋或

拉米夫定的對(duì)比研究：薈萃分析研究2在HBV相關(guān)肝硬化失代償患者中，恩替卡韋的抗病毒作用強(qiáng)于拉米夫定恩替卡韋有效改善HBV相關(guān)肝硬化失代償患者的總膽紅素水平和CTP評(píng)分第17頁/共37頁真實(shí)世界研究：恩替卡韋有效降低肝硬化患者

發(fā)生并發(fā)癥、肝細(xì)胞癌和肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)基于兩個(gè)患者隊(duì)列的回顧性-前瞻性隊(duì)列研究5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.研究3研究設(shè)計(jì)恩替卡韋隊(duì)列（n=1446)慢性乙型肝炎患者恩替卡韋治療≥12個(gè)月歷史對(duì)照隊(duì)列(n=424）未接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者主要終點(diǎn)：累積肝臟事件發(fā)生率*次要終點(diǎn)：肝細(xì)胞癌、肝臟相關(guān)死亡和全因死亡平均年齡51±12歲隨訪36±13個(gè)月平均年齡41±13歲隨訪114±31個(gè)月*肝臟事件定義為任何肝硬化并發(fā)癥、肝細(xì)胞癌和/或肝臟相關(guān)死亡第18頁/共37頁在肝硬化患者中，與未治療的歷史對(duì)照隊(duì)列相比（n=69），恩替卡韋治療隊(duì)列（n=482）的各項(xiàng)臨床終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)均降低。恩替卡韋能有效降低肝硬化患者

發(fā)生并發(fā)癥、肝細(xì)胞癌和肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)主要結(jié)果（恩替卡韋隊(duì)列vs歷史對(duì)照隊(duì)列）5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.肝硬化患者發(fā)生肝臟事件（A）、肝細(xì)胞癌（B）、肝臟相關(guān)死亡（C）、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲線（歷史對(duì)照隊(duì)列vs恩替卡韋隊(duì)列）恩替卡韋隊(duì)列肝臟事件概率肝細(xì)胞癌概率肝臟相關(guān)死亡概率全因死亡概率歷史對(duì)照隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列恩替卡韋隊(duì)列歷史對(duì)照隊(duì)列P=0.001P=0.036P<0.001P<0.001研究3第19頁/共37頁恩替卡韋組病毒持續(xù)抑制的患者預(yù)后進(jìn)一步改善主要結(jié)果（恩替卡韋組病毒持續(xù)抑制患者vs歷史對(duì)照）病毒持續(xù)抑制的肝硬化患者累積肝臟事件發(fā)生率（P=0.001）、肝細(xì)胞癌（P=0.02）、肝臟相關(guān)死亡（P<0.001）和全因死亡（P<0.001）發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。恩替卡韋組病毒持續(xù)抑制的肝硬化患者預(yù)后進(jìn)一步改善肝硬化患者發(fā)生肝臟事件（A）、肝細(xì)胞癌（B）、肝臟相關(guān)死亡（C）、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲線（歷史對(duì)照vs病毒未持續(xù)抑制的患者vs病毒持續(xù)抑制的患者）病毒未持續(xù)抑制肝臟事件概率肝細(xì)胞癌概率肝臟相關(guān)死亡概率全因死亡概率歷史對(duì)照病毒未持續(xù)抑制歷史對(duì)照P=0.001*P=0.02*P<0.001*P<0.001*5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.病毒持續(xù)抑制*歷史對(duì)照vs病毒持續(xù)抑制患者P值病毒持續(xù)抑制病毒未持續(xù)抑制歷史對(duì)照病毒持續(xù)抑制病毒未持續(xù)抑制歷史對(duì)照病毒持續(xù)抑制研究3第20頁/共37頁5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.恩替卡韋能有效降低肝硬化患者

發(fā)生并發(fā)癥、肝細(xì)胞癌和肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)論研究3恩替卡韋可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝臟事件、肝細(xì)胞癌、肝臟相關(guān)死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。病毒持續(xù)抑制的肝硬化患者獲益最大。第21頁/共37頁抗病毒治療能有效延緩HBV相關(guān)肝硬化患者的

靜脈曲張破裂出血6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.研究4研究設(shè)計(jì)乙肝肝硬化伴食管靜脈曲張患者核苷（酸）類似物治療組（n=79）對(duì)照組（n=38）

HBVDNA>500核苷（酸）類似物初治患者病例來自2個(gè)中心，共117例每3個(gè)月隨訪一次共隨訪5年有出血史者內(nèi)鏡治療根除靜脈，無出血史內(nèi)鏡隨訪除非不能耐受，均服用心得安病毒學(xué)指標(biāo)出血率無出血間期:從入組到出血的時(shí)間間隔（未出血者為入組到隨訪結(jié)束）內(nèi)鏡下積分門靜脈直徑、脾面積轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、血小板恩替卡韋0.5mg/d，n=29阿德福韋10mg/d，n=28拉米夫定100mg/d，n=15替比夫定600mg/d，n=4拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療n=3未接受抗病毒治療觀察指標(biāo)第22頁/共37頁6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治療能有效延緩HBV相關(guān)肝硬化患者的

靜脈曲張破裂出血主要結(jié)果（抗病毒治療組vs對(duì)照組）研究結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組相比，抗病毒治療組出血率明顯降低（29.1%vs65.8%，P<0.001）Kaplan-Meier分析顯示，接受抗病毒治療的患者無出血時(shí)間延長。多變量分析顯示，抗病毒治療是減少靜脈曲張破裂出血的獨(dú)立預(yù)測因素（HR，11.3；P<0.001）?？共《局委熃M和對(duì)照組出血率（%）無出血時(shí)間的Kaplan-Meier分析抗病毒治療病毒學(xué)突破未抗病毒治療隨訪時(shí)間（月）研究4第23頁/共37頁6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治療能有效延緩HBV相關(guān)肝硬化患者的

靜脈曲張破裂出血主要結(jié)果（不同抗病毒藥物之間的比較）不同抗病毒治療藥物之間的比較顯示，ETV組和ADV組出血率顯著低于對(duì)照組（P<0.001，P

=0.006），而LMV組出血率與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.531）4例患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破（LMV組3例，ADV組1例），出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者預(yù)后較差（肝功能惡化、出血、死亡）*與對(duì)照組相比*P<0.001*P<0.006*P=0.531ETV=恩替卡韋；LMV=拉米夫定；ADV=阿德福韋酯；LdT=替比夫定研究4第24頁/共37頁6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治療能有效延緩HBV相關(guān)肝硬化患者的

靜脈曲張破裂出血主要結(jié)果（不同抗病毒藥物之間的比較）不同抗病毒治療藥物之間的KaplanMeier分析顯示，在治療的最初2年，各抗病毒藥物間無出血概率相近，隨時(shí)間延長ETV組略顯優(yōu)勢。ETV=恩替卡韋；LMV=拉米夫定；ADV=阿德福韋酯無出血時(shí)間Kaplan-Meier分析無出血概率隨訪時(shí)間（月）研究4第25頁/共37頁6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.研究結(jié)論研究4抗病毒治療能有效延緩HBV相關(guān)肝硬化患者的

靜脈曲張破裂出血抗病毒治療能有效減少和延緩HBV相關(guān)肝硬化患者的靜脈曲張破裂出血。恩替卡韋等耐藥率較低的藥物長期治療效果更好。第26頁/共37頁小結(jié)恩替卡韋用于慢性乙肝失代償患者不僅可以強(qiáng)效抗病毒，患者的生化學(xué)指標(biāo)和嚴(yán)重程度也有所改善。（Hepatology.2011Jul;54(1):91-100）在HBV相關(guān)肝硬化失代償患者中，恩替卡韋在改善生化學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和嚴(yán)重程度評(píng)分等方面優(yōu)于拉米夫定（WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78）恩替卡韋可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝臟事件、肝細(xì)胞癌、肝臟相關(guān)死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。（Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.）抗病毒治療能有效減少和延緩HBV相關(guān)肝硬化患者的靜脈曲張破裂出血，恩替卡韋等耐藥率較低的藥物長期治療效果更好。（WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.）第27頁/共37頁主要內(nèi)容HBV相關(guān)肝硬化失代償?shù)淖匀皇泛椭委熢瓌t恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的療效恩替卡韋在乙肝失代償患者中的安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)第28頁/共37頁恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的

安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.研究設(shè)計(jì)納入112例HBV相關(guān)肝功能失代償患者TDF300mg（

n=45）FTC200mg/TDF300mg（

n=45）←隨機(jī)分組（2:2:1）18~69歲HBVDNA≥103拷貝/mLCTP評(píng)分7~12分既往無ETV或TDF暴露史，ADV暴露<

24個(gè)月治療1年主要終點(diǎn)：安全性耐受失敗（因不良反應(yīng)永久停藥）血肌酐較基線時(shí)升高≥0.5mg/dL或血磷<2mg/dL多中心、雙盲、隨機(jī)、II期臨床試驗(yàn)ETV0.5mg或1mg（

n=22）ETV=恩替卡韋；TDF=替諾福韋酯；FTC=恩曲他濱研究5第29頁/共37頁恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的

安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.主要結(jié)果1ETV=恩替卡韋；TDF=替諾福韋酯；FTC=恩曲他濱治療48周時(shí)達(dá)到主要安全性終點(diǎn)的患者比例（%）耐受失敗定義為因不良反應(yīng)永久停藥；血肌酐升高定義為較基線時(shí)升高≥0.5mg/dL；血磷降低定義為<2mg/dL研究5兩組治療48周時(shí)的主要安全性終點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（組間P均>0.05）。TDF或FTC/TDF組（n=90）患者中有7例出現(xiàn)血肌酐升高或血磷降低，其中1例同時(shí)發(fā)生血肌酐升高和血磷降低；ETV組（n=22）中僅有1例患者發(fā)生血肌酐升高。第30頁/共37頁恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的

安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.主要結(jié)果2ETV=恩替卡韋；TDF=替諾福韋酯；FTC=恩曲他濱治療期間的不良事件（AE）發(fā)生率（%）研究5第31頁/共37頁恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中的

安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.研究結(jié)論恩替卡韋在慢性乙肝失代償患者中普遍耐受，不良事件和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與患者的基礎(chǔ)疾病一致，未出現(xiàn)新的安全性事件。研究5第32頁/共37頁隨機(jī)對(duì)照研究Jia2012Li2010Li2012Lin2011Ma2010Qiu2011Yang201240100504531262122303010000003038282920313055.2%22.2%22.6%2.67[0.31,22.71]無法評(píng)估3.22[0.14,75.75]無法評(píng)估無法評(píng)估11.35[0.66,196.81]無法評(píng)估拉米夫定+阿德福韋事件事件總數(shù)恩替卡韋事件事件總數(shù)權(quán)重危險(xiǎn)比（RR）M-H固定效應(yīng)模型，95%CI總計(jì)（95%CI）205206100.0%4.76[1.11,20.33]總事件數(shù)101異質(zhì)性：卡方值=0.70，自由度=2（P=0.71）；I2=0%總體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z=2.10（P=0.04）RRM-H固定效應(yīng)模型，95%CI0.0020.1110500拉米夫定+阿德福韋更優(yōu)恩替卡韋更優(yōu)在HBV相關(guān)失代償肝硬化患者中，恩替卡韋的

腎毒性明顯低于拉米夫定/阿德福韋聯(lián)合治療8