葉酸制劑臨床使用細(xì)則

葉酸制劑臨床使用細(xì)則1、葉酸的藥學(xué)特性2、葉酸水平評(píng)價(jià)3、葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況改善4、葉酸在備孕和孕產(chǎn)期的應(yīng)用5、葉酸和心血管疾病6、葉酸與腦卒中7、葉酸與精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病8、葉酸與慢性腎臟病9、風(fēng)濕免疫性疾病和葉酸補(bǔ)充附：葉酸與多種藥物的相互作用及處理措施葉酸是一種水溶性維生素，為人體細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖所必需，可用于治療由葉酸缺乏引起的貧血，也是孕婦的營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑。超過(guò)50%的新生兒神經(jīng)管缺陷（NTDs）病例與妊娠初期葉酸不足有關(guān)，補(bǔ)充葉酸可顯著降低NTDs的發(fā)生率。長(zhǎng)期補(bǔ)充葉酸也有助于降低心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。1、葉酸的藥學(xué)特性（1）葉酸服后，主要以還原型在空腸近端吸收，從空腸到結(jié)腸，其吸收率逐漸降低，吸收量為后達(dá)到血藥峰濃度。貧血患者吸收速度較正常人快。其半衰期約為0.7h，血漿蛋白結(jié)合率為50%-64%。葉酸及其降解產(chǎn)物通過(guò)尿液排出約62%，糞便排出約38%。（2）葉酸與多種藥物存在相互作用，但發(fā)生機(jī)制各不相同，可發(fā)生于吸收、分布、代謝和排泄的各個(gè)環(huán)節(jié)?？梢圆扇”匾拇胧?，如增減劑量、避免聯(lián)用、延長(zhǎng)服藥間隔時(shí)間等進(jìn)行處理。附：葉酸與多種藥物的相互作用及處理措施藥物名稱相互作用處理措施苯巴比妥苯妥英鈉撲米酮卡馬西平大劑量葉酸可拮抗抗癲癇藥的作用，增加癲癇發(fā)作頻率。長(zhǎng)期應(yīng)用苯妥英鈉或其他乙內(nèi)酰脲類藥物會(huì)導(dǎo)致血清葉酸濃度降低。長(zhǎng)期應(yīng)用苯妥英鈉或乙內(nèi)酰脲類藥物，需每天補(bǔ)充葉酸。用藥期間監(jiān)測(cè)抗癲癇藥的血藥濃度并調(diào)整劑量，葉酸使用劑量不應(yīng)超過(guò)1.0mg，推薦以不超過(guò)0.4mg為宜。乙胺嘧啶甲氧芐啶柳氮磺吡啶乙胺嘧啶、甲氧芐啶可阻止葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，故與葉酸有拮抗作用，聯(lián)用可使兩藥療效均降低。柳氮磺吡啶可能減少葉酸的胃腸吸收，導(dǎo)致其血藥濃度降低。建議對(duì)患者進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，如果給予服葉酸無(wú)效，應(yīng)增加其劑量或胃腸外給藥。甲砜霉素氯霉素可拮抗葉酸的造血作用。避免聯(lián)用。喹諾酮類藥物葉酸可減少喹諾酮類藥物的吸收，降低其生物利用度。在喹諾酮類藥物中，葉酸與氧氟沙星的相互作用影響最小。應(yīng)酌情調(diào)整劑量或錯(cuò)開使用時(shí)間，建議聯(lián)用時(shí)首選氧氟沙星。甲氨蝶吟甲氨蝶吟可阻止葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，聯(lián)用可使兩藥療效均降低；葉酸和亞葉酸補(bǔ)充劑可以減少甲氨蝶吟的胃腸道不良反應(yīng)。服用甲氨蝶吟時(shí)每周補(bǔ)充葉酸5-10mg，如果給予服葉酸無(wú)效，應(yīng)增加其劑量或胃腸外給藥。氟尿嘧啶聯(lián)用可能增強(qiáng)氟尿嘧啶的療效和毒性作用。應(yīng)盡可能先用亞葉酸，或考慮適當(dāng)減少氟尿嘧啶的劑量并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。雷替曲塞雷替曲塞與葉酸相關(guān)制劑（葉酸、亞葉酸等）聯(lián)用，雷替曲塞的療效可能明顯降低。雷替曲塞用藥前和用藥期間禁止使用葉酸相關(guān)制劑。培美曲塞接受培美曲塞治療的腫瘤患者應(yīng)同時(shí)應(yīng)用葉酸和維生素B12，以減輕治療相關(guān)的血液學(xué)毒性和胃腸道毒性，但過(guò)量的葉酸會(huì)與藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合葉酰多谷氨酸合成酶，從而阻礙其發(fā)揮作用。開始用藥前5d服葉酸至少0.4mg，并在整個(gè)治療期間持續(xù)服用，至治療結(jié)束后21d。茶堿類服制劑聯(lián)用可降低茶堿的服吸收，降低其平喘療效。聯(lián)用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清茶堿濃度，如懷疑有相互作用，應(yīng)考慮換用快速茶堿吸收片劑或液體制劑，并在其使用前后1h停用葉酸。氨苯蝶啶氨苯蝶啶以劑量依賴方式抑制腸道內(nèi)葉酸的吸收。避免聯(lián)用。對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸可能減少葉酸的胃腸吸收，導(dǎo)致其血藥濃度降低。建議對(duì)患者進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，如果給予服葉酸無(wú)效，應(yīng)增加其劑量或胃腸外給藥。甲基多巴葉酸可導(dǎo)致服甲基多巴吸收大幅度減少，在12h內(nèi)減少近23%。避免聯(lián)用。硫糖鋁聯(lián)用可能導(dǎo)致胃腸結(jié)石形成和食管阻塞，堿化后，可能導(dǎo)致沉淀和黏度增大。在使用硫糖鋁治療前0.5h建議停用葉酸。司維拉姆司維拉姆可能通過(guò)抑制葉酸的吸收，使血漿同型半胱氨酸水平升高。避免聯(lián)用。維生素C聯(lián)用時(shí)，維生素C可能抑制葉酸在胃腸道的吸收。謹(jǐn)慎聯(lián)用，必要時(shí)采取對(duì)應(yīng)措施。2、葉酸水平評(píng)價(jià)（1）血清葉酸和紅細(xì)胞葉酸是評(píng)價(jià)葉酸缺乏/不足的特異性指標(biāo)。（2）血漿同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是評(píng)價(jià)葉酸功能性缺乏的非特異性指標(biāo)。（3）葉酸不足/缺乏一般要?dú)v經(jīng)膳食葉酸攝入不足或需要量增加-血清葉酸水平下降-紅細(xì)胞葉酸水平下降、血清Hcy水平升高-骨髓和其他快速增殖組織巨細(xì)胞改變一巨幼紅細(xì)胞性貧血等多個(gè)階段。（4）血清葉酸被認(rèn)為是反映近期葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，單獨(dú)檢測(cè)血清葉酸水平并不能區(qū)分一過(guò)性膳食葉酸攝入不足和慢性葉酸缺乏狀態(tài)；而紅細(xì)胞葉酸水平可反映慢性或長(zhǎng)期（4個(gè)月內(nèi)）葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況，更適合于評(píng)價(jià)葉酸干預(yù)效果。（5）血清Hcy水平升高受多因素影響（如代謝酶基因變異，維生素B2、維生素B6、維生素B12缺乏，腎功能不全、性別、人種族等）。《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》將高Hcy血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Hcy水平>15^mol/L03、葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況改善(1)平衡膳食是改善葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況的首選措施。(2)對(duì)于葉酸缺乏高危人群和特殊人群，可進(jìn)一步采取葉酸補(bǔ)充或強(qiáng)化食物等措施改善葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況。(3)富含葉酸的食物包括藜麥、干大豆或雜豆、腐竹、菠菜、茴香、莧菜、動(dòng)物肝臟、瘦肉、鴨蛋等。(4)一般人群葉酸補(bǔ)充的有效且安全劑量為需注意的是，長(zhǎng)期大劑量(>1mg/d)補(bǔ)充葉酸(包括葉酸強(qiáng)化食物)有可能產(chǎn)生健康風(fēng)險(xiǎn)，如增加某些癌癥(如結(jié)直腸癌、前列腺癌)風(fēng)險(xiǎn)、掩蓋維生素B12缺乏的早期表現(xiàn)、加重神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變、與其他藥物相互干擾、影響鋅吸收、降低葉酸吸收率、降低免疫力等。高危人群、特殊人群及以預(yù)防和控制臨床疾病為目標(biāo)的葉酸補(bǔ)充除外。4、葉酸在備孕和孕產(chǎn)期人群中的應(yīng)用無(wú)高危因素的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個(gè)月開始，增補(bǔ)葉酸0.4mg/d或0.8mg/d,直至妊娠滿3個(gè)月。個(gè)性化增補(bǔ)：存在以下情況的婦女，可酌情增加補(bǔ)充劑量或延長(zhǎng)孕前增補(bǔ)時(shí)間，①居住在北方地區(qū)，尤其北方農(nóng)村地區(qū)；②新鮮蔬菜和水果食用量??；③血液葉酸水平低；④備孕時(shí)間短。(3)建議備孕和孕早期婦女多食用富含葉酸的食物如綠葉蔬菜和新鮮水果，養(yǎng)成健康的生活方式，保持合理體重，從而降低胎兒NTDs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NTDs生育史婦女建議從可能妊娠或孕前至少1個(gè)月開始，增補(bǔ)葉酸4mg/d，直至妊娠滿3個(gè)月；因國(guó)內(nèi)劑型原因，可增補(bǔ)葉酸5mg/d。夫妻一方患NTDs，或男方既往有NTDs生育史，建議備孕婦女從可能妊娠或孕前至少1個(gè)月開始，增補(bǔ)葉酸4mg/d，直至妊娠滿3個(gè)月；因國(guó)內(nèi)劑型原因，可增補(bǔ)葉酸5mg/d?；枷忍煨阅X積水、先天性心、臟病、唇腭裂、肢體缺陷、泌尿系統(tǒng)缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二級(jí)直系親屬中有NTDs生育史的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個(gè)月開始，增補(bǔ)葉酸0.8-1.0mg/d，直至妊娠滿3個(gè)月?；继悄虿　⒎逝?、癲癇、胃腸道吸收不良性疾病，或正在服用增加胎兒NTDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)藥物的婦女，如卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲米酮、苯巴比妥、二甲雙胍、甲氨蝶吟、柳氮磺吡啶、甲氧芐啶、氨苯蝶啶、考來(lái)烯胺等，建議從可能妊娠或孕前至少3個(gè)月開始，增補(bǔ)葉酸0.8-1.0mg/d,直至妊娠滿3個(gè)月。高Hcy血癥婦女，建議增補(bǔ)葉酸至少5mg/d,且在血清Hcy水平降至正常后再受孕，并持續(xù)增補(bǔ)葉酸5mg/d，直至