探索澳洲-澳洲留學、游學簡介(完整版)實用資料

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這些重點不包括安全和有效使用LENVIMA?所需所有資料。請參閱LENVIMA完整處方資料。LENVIMA(lenvatinib)膠囊，為口服使用美國初次2021

適應(yīng)證和用途LENVIMA是一種激酶抑制劑適用為有局部地復發(fā)或轉(zhuǎn)移，進展性，放射性碘-難治性分化型甲狀腺癌患者的治療(1)。劑量和給藥方法⑴推薦劑量：24mg口服，每天一次(2.1).

⑵在有嚴重腎或肝受損患者，劑量是14mg每天一次(2.1).劑型和規(guī)格膠囊：4mg和10mg(3).

禁忌證無。(4).警告和注意事項⑴高血壓：用LENVIMA治療前控制血壓。對盡管優(yōu)化高血壓治療的3級高血壓不給LENVIMA。對危及生命高血壓終止藥物(5.1)。⑵心力衰竭：監(jiān)視心臟代償失調(diào)的臨床癥狀和體征。對3級不給LENVIMA心功能不全。對4級心功能不全終止藥物(5.2)。⑶動脈血栓栓塞事件：一次動脈血栓栓塞事件后終止LENVIMA(5.3)。⑷肝毒性:LENVIMA開始前和治療自始至終定期地監(jiān)視肝功能檢驗.對3級或更大肝受損不給LENVIMA。對肝衰竭終止治療(5.4)。⑸蛋白尿：用LENVIMA開始治療前，和自始至終定期地，監(jiān)視蛋白尿。對24小時尿蛋白≥2克不給LENVIMA。對腎病綜合征終止用藥(5.5)。⑹腎衰竭和腎受損：對3或4級腎衰竭/受損不給LENVIMA(5.6)。⑺胃腸道穿孔和瘺管形成：發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者中終止LENVIMA(5.7)。⑻QT間期延長：在所有患者中監(jiān)視和糾正電解質(zhì)異常。對發(fā)生3級或更大QT間期延長不給LENVIMA(5.8)。⑼低鈣血癥：監(jiān)視血鈣水平至少每月和需要時給予替代鈣(5.9)。⑽可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)：對RPLS不給LENVIMA直至完全解決(5.10)。⑾出血事件：對3級出血不給LENVIMA。對4級出血終止治療(5.11)。⑿甲狀腺刺激激素抑制的受損：每月監(jiān)視TSH水平和有DTC患者需要時調(diào)整甲狀腺取代藥物(5.12)。⒀胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對胎兒潛在風險和使用有效避孕(5.13，8.1，8.3)。不良反應(yīng)

對LENVIMA最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率大于或等于30%)是高血壓，疲乏，腹瀉，關(guān)節(jié)痛/肌肉痛，食欲減退，體重減輕，惡心，口炎，頭痛，嘔吐，蛋白尿，掌，跖紅腫綜合征，腹痛，和發(fā)音困難(6)。報告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Eisai公司1-877-873-4724或FDA1-800-FDA-1088或/medwatch.特殊人群中使用

哺乳：終止哺乳喂養(yǎng)(8.2)。完整處方資料1適應(yīng)證和用途

LENVIMA是適用為有局部地復發(fā)或轉(zhuǎn)移，進展性，放射性碘-難治性分化型甲狀腺癌(DTC)患者的治療。

2劑量和給藥方法

2.1推薦劑量

LENVIMA的推薦每天劑量是24mg(兩粒10mg膠囊和一粒4mg膠囊)口服每天一次有或無食物[見臨床藥理學(12.3)]。繼續(xù)LENVIMA直至疾病進展或直至發(fā)生不可接受毒性。每天在相同時間服用LENVIMA。如被丟失一劑和不能在12小時內(nèi)服用，跳過該劑和在給藥的尋常時間服用下一劑量。嚴重腎或肝受損

在通過Cockroft-Gault方程)計算有嚴重腎受損患者(肌酐清除率[CLcr]低于30mL/min或嚴重肝受損(Child-PughC)LENVIMA的推薦劑量是14mg口服每天一次[見警告和注意事項(5.4，5.6)，特殊人群中使用(8.6，8.7)]。2.2劑量調(diào)整高血壓●治療前和期間定期地評估血壓。治療前和期間開始或調(diào)整醫(yī)療處理以控制血壓?！駥ΡM管優(yōu)化抗高血壓治療，持續(xù)3級高血壓，不給LENVIMA；當高血壓被控制在低于或等于2級，減低劑量恢復(見表1)?！駥ξ＜吧哐獕航K止LENVIMA。心功能不全或出血

●對4級事件終止藥物。●對3級事件的發(fā)生不給LENVIMA直至改善至0或1級或基線?！褚蕾囉诓涣际录乐爻潭群统志眯曰驕p低劑量恢復(見表1)或終止LENVIMA。動脈血栓事件●一次動脈血栓事件后終止LENVIMA。腎衰和受損或肝毒性

●對3或4級的發(fā)生腎衰/受損或肝毒性不給LENVIMA直至解決至0至1級或基線。●或減低劑量恢復(見表1)或依賴于腎受損或肝毒性的嚴重程度和持久性終止LENVIMA?！駥Ω嗡ソ呓K止LENVIMA。蛋白尿

●對24小時蛋白尿≥2克不給LENVIMA?！裨诋?shù)鞍啄蚴?lt;2克/24小時減低劑量恢復(見表1)?！駥δI病綜合征終止LENVIMA。胃腸道穿孔或瘺管形成

●發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者終止LENVIMA。

QT延長

●?對發(fā)生3級或更高QT間期延長不給LENVIMA?！?當QT延長解決至0或1級或基線時減低劑量恢復LENVIMA(見表1)。可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)

●對RPLS不給藥直至完全解決?！窠鉀Q時，依賴于神經(jīng)學癥狀的嚴重程度和持久性減低劑量恢復或終止LENVIMA。在表1中按照指導處理其他不良反應(yīng)。根據(jù)缺乏臨床經(jīng)驗，對有解決的4級臨床不良反應(yīng)患者給藥恢復沒有建議。

3劑型和規(guī)格

4mg硬膠囊：一個泛黃紅色體和泛黃紅色帽，帽上黑墨汁標記有“?”和體上“LENV4mg”。10mg硬膠囊：黃色體部和泛黃紅色帽，帽上黑墨汁標記有“?”和體上“LENV10mg”。4禁忌證

無。5警告和注意事項

5.1高血壓

在研究1中Lenvima治療患者報道73%高血壓和安慰劑組患者16%[見不良反應(yīng)(6.1)]。Lenvima治療患者新或惡化高血壓發(fā)作中位時間為16天。3級高血壓的發(fā)生率為44%相比較安慰劑為4%，而Lenvima治療患者4級高血壓發(fā)生率低于1%和安慰劑組沒有。LENVIMA治療前控制血壓。用LENVIMA治療期間，一周后監(jiān)視血壓，然后頭2個月每2周，而后至少每個月。盡管優(yōu)化抗高血壓，對3級高血壓不給LENVIMA，當高血壓被控制低于或等于2級患者在減低劑量恢復。對危及生命高血壓終止LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)]。5.2心功能不全

在研究1中，LENVIMA-治療患者報道7%心功能不全，被定義為左或右心室功能減低，心力衰竭，或肺水腫(3級或更高2%)和安慰劑組中為2%患者(無3級或更高)。在LENVIMA-治療患者這些病例多數(shù)(14/17病例)是根據(jù)用超聲心動圖評估射血分數(shù)減低的發(fā)現(xiàn)。在研究1中，6/261例(2%)LENVIMA-治療患者用超聲心動圖測量射血分數(shù)有大于20%減低，與之比較接受安慰劑患者測量沒有減低。監(jiān)視患者心臟代償失調(diào)的臨床癥狀和體征。對發(fā)生發(fā)展3級心功能不全患者不給LENVIMA直至改善至0或1級或基線?；驕p低劑量恢復或終止LENVIMA依賴于心功能不全的嚴重程度和持久。對4級心功能不全終止LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)]。5.3動脈血栓栓塞事件

在研究1中，Lenvima治療患者報道動脈血栓栓塞事件5%和安慰劑組患者報道2%。Lenvima治療患者3級或更高動脈血栓栓塞事件發(fā)生率為3%和安慰劑組中為1%。動脈血栓事件后終止LENVIMA。尚未確定一個動脈血栓栓塞事件后再恢復LENVIMA的安全性和未曾研究以前6個月內(nèi)曾有動脈血栓栓塞事件患者用LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)]。5.4肝毒性

在研究1中，LENVIMA-治療患者的4%經(jīng)受一個3級或更高谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增加和5%經(jīng)受谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)增加。安慰劑組中沒有患者經(jīng)受3級或更高ALT或AST增加。跨越臨床研究其中1108例患者接受LENVIMA，報道3例患者肝衰竭(包括致命性事件)和報道1例患者急性肝炎。開始LENVIMA前監(jiān)視肝功能，然后在頭2個月每2周，而其后治療期間至少每個月。對發(fā)生3級或更高肝受損不給LENVIMA直至解決至0至1級或基線。依賴于肝毒性嚴重程度和持久性或減低劑量恢復或終止LENVIMA。對肝衰竭終止LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)]。

5.5蛋白尿

在研究1中，Lenvima治療患者報道蛋白尿34%和安慰劑組患者中3%[見不良反應(yīng)(6.1)]。LENVIMA-治療患者3級蛋白尿發(fā)生率為11%與之比較安慰劑組無。治療開始前，和至始至終定期地監(jiān)視蛋白尿。如尿試紙檢測到蛋白尿大于或等于2+，得到一個24小時尿蛋白。對24小時蛋白尿≥2克不給LENVIMA和當?shù)鞍啄蚴?lt;2gm/24小時在減低劑量恢復。對腎病綜合征終止LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)]。5.6腎衰和受損

在研究1中，LENVIMA-治療患者報道腎受損事件14%與之比較安慰劑組患者為2%。Lenvima治療患者中3級或更高腎衰或受損發(fā)生率為3%和安慰劑組為1%。LENVIMA-治療患者對嚴重腎受損主要風險因子為由于腹瀉和嘔吐脫水/低血容量，對發(fā)生3或4級腎衰/受損不給LENVIMA直至解決至0至1級或基線。依賴于腎受損嚴重程度和持久性或減低劑量恢復或終止LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)]。5.7胃腸道穿孔和瘺管形成

在研究1中，Lenvima治療患者報道胃腸道穿孔或瘺管事件2%和安慰劑組患者0.8%。

發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者終止LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)]。

5.8QT間期延長

在研究1中，Lenvima治療患者報道QT/QTc間期延長9%和安慰劑組患者2%。LENVIMA-治療患者3級或以上QT間期延長發(fā)生率為2%與之比較安慰劑組無報道。有先天性長QT綜合征，充血性心臟衰竭，心動過緩，或服用已知延長QT間期藥物，包括類型Ia和III抗心律失常藥患者心電圖監(jiān)視。所有患者監(jiān)視和糾正電解質(zhì)異常。對發(fā)生3級或以上QT間期延長不給LENVIMA。當QT延長解決至0或1級或基線在減低劑量恢復LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)，臨床藥理學(12.2)]。5.9低鈣血癥

在研究1中，LENVIMA-治療患者9%經(jīng)受3級或以上低鈣血癥相比較安慰劑組為2%。大多數(shù)低鈣血癥病例對鈣取代和劑量中斷/劑量減低有反應(yīng)[見不良反應(yīng)(6.1)]。LENVIMA治療期間至少每個與監(jiān)視血鈣水平和需要置換鈣。當需要時中斷和調(diào)整LENVIMA給藥依賴于嚴重程度，存在ECG變化，和低鈣血癥的持久性[見劑量和給藥方法(2.2)]。5.10可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征

跨越臨床研究其中1108例患者接受LENVIMA，報道3例可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)事件。用MRI確證RPLS的診斷。對RPLS不給LENVIMA直至完全解決。解決后，在減低劑量恢復或終止LENVIMA依賴于神經(jīng)學癥狀嚴重程度和持久性[見劑量和給藥方法(2.2)]。5.11出血事件

在研究1中，Lenvima治療患者35%發(fā)生出血事件和安慰劑組發(fā)生18%。但是，臂間3-5級出血的發(fā)生率相似分別2%和3%。最頻繁報道出血事件是鼻衄(1級11%和2級1%)。Lenvima治療患者由于出血事件終止藥物發(fā)生1%。跨越臨床研究其中1108例接受LENVIMA患者，報道3級或以上出血2%患者。在研究1中，16接受lenvatinib患者中有一例致命性顱內(nèi)出血和在基線時有CNS轉(zhuǎn)移。對發(fā)生3級出血不給LENVIMA直至解決至0至1級?；驕p低劑量恢復或終止LENVIMA依賴于出血嚴重程度和持久性。經(jīng)受4級出血患者終止LENVIMA[見劑量和給藥方法(2.2)]。5.12甲狀腺刺激激素抑制的受損

LENVIMA損害外源性甲狀腺抑制。在研究1中，所有患者的88%有一個基線甲狀腺刺激激素(TSH)水平低于或等于0.5mU/L。在基線時有正常TSH那些患者中，在LENVIMA-治療患者57%基線后觀察到TSH水平升高高于0.5mU/L與之比較接受安慰劑患者有14%。在有DTC患者中需要每個月監(jiān)視TSH水平和調(diào)整甲狀腺取代藥物。5.13胚胎胎兒毒性

根據(jù)其作用機制和來自動物生殖研究數(shù)據(jù)，當給予至一例妊娠婦女LENVIMA可能致胎兒危害。在動物生殖研究中，在大鼠和兔中在器官形成期時口服給予lenvatinib劑量低于推薦人用劑量導致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。忠告有生殖潛能女性，在用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.1，8.3)].

6不良反應(yīng)

在說明書其他處討論以下不良反應(yīng)：●高血壓[見警告和注意事項(5.1)]

●心功能不全[見警告和注意事項(5.2)]●動脈血栓栓塞事件[見警告和注意事項(5.3)]●肝毒性[見警告和注意事項(5.4)]●蛋白尿[見警告和注意事項(5.5)]

●腎衰和受損[見警告和注意事項(5.6)]

●胃腸道穿孔和瘺管形成[見警告和注意事項(5.7)]●

QT間期延長[見警告和注意事項(5.8)]

●低鈣血癥[見警告和注意事項(5.9)]

●可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征[見警告和注意事項(5.10)]●出血事件[見警告和注意事項(5.11)]●甲狀腺刺激激素抑制的受損[見警告和注意事項(5.12)]

6.1臨床研究經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。在跨越多個臨床研究1108例有晚期實體瘤患者接受LENVIMA作為單藥得到的安全性數(shù)據(jù)被用作進一步描述嚴重不良藥物反應(yīng)特征性風險[見警告和注意事項(5.4，5.10，5.11)]。中位年齡為60歲(范圍21-89歲)。劑量范圍為0.2mg至32mg。在整個人群暴露中位時間是5.5個月。下面描述安全性數(shù)據(jù)來自研究1其中隨機化(2:1)用放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者(RAI-難治性DTC)至LENVIMA(n=261)或安慰劑(n=131)[見臨床研究(14)]。對LENVIMA中位治療時間是16.1個月和對安慰劑是3.9個月。在研究1中接受LENVIMA的261例患者，中位年齡是64歲，52%是婦女，80%是白種人，18%是亞裔，和2%是黑種人；4%他們自身鑒定有西班牙或拉丁美洲裔族。

在研究1中，LENVIMA-治療患者最常觀察到不良反應(yīng)(大于或等于30%)以頻數(shù)降序是高血壓，疲乏，腹瀉，關(guān)節(jié)痛/肌肉痛，食欲減退，體重減輕，惡心，口炎，頭痛，嘔吐，蛋白尿，掌，跖紅腫綜合征(PPE)，腹痛，和發(fā)音困難。最常見嚴重不良反應(yīng)(至少2%)是肺炎(4%)，高血壓(3%)，和脫水(3%)。

接受LENVIMA患者68%因不良反應(yīng)導致劑量減低和接受安慰劑患者5%；18%的患者因不良反應(yīng)終止LENVIMA和5%終止安慰劑。最常見不良反應(yīng)(至少10%)導致LENVIMA的劑量減低是高血壓(13%)，蛋白尿(11%)，食欲減退(10%)，和腹瀉(10%)；最常見不良反應(yīng)(至少1%)導致終止LENVIMA是高血壓(1%)和乏力(1%)。表2展示在研究1中在DTC研究雙盲期LENVIMA-治療患者比接受安慰劑患者較高率經(jīng)受不良反應(yīng)患者百分率。一種臨床上重要不良反應(yīng)在LENVIMA-治療患者比接受安慰劑患者發(fā)生更頻，但有發(fā)生率低于5%是肺栓塞(包括致命性分別報告3%，相比2%)。此外，Lenvima治療患者以下實驗室異常(所有級別)發(fā)生大于5%和發(fā)生率為接受安慰劑患者的兩-倍或更高：低白蛋白血癥，堿性磷酸酶升高，低鎂血癥，低血糖，高膽紅素血癥，高鈣血癥，高膽固醇血癥，血清淀粉酶增加，和高鉀血癥。7藥物相互作用7.1其他藥物對Lenvatinib的影響

當LENVIMA與CYP3A，P糖蛋白(P-gp)，和乳癌耐藥蛋白(BCRP)抑制劑和CYP3A和P-gp誘導劑共同給藥是無劑量調(diào)整的建議[見臨床藥理學(12.3)]。8特殊人群中使用

8.1妊娠

風險總結(jié)

根據(jù)其作用機制和來自動物生殖研究數(shù)據(jù)，當給予妊娠婦女時LENVIMA可能致胎兒危害[見臨床藥理學(12.1)]。在動物生殖研究，在器官形成期口服給予大鼠和兔lenvatinib在推薦人用劑量導致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性[見數(shù)據(jù)]。藥物-關(guān)聯(lián)毒性沒有可得到的人類數(shù)據(jù)信息。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。

不知道對適用人群重大出生缺陷和流產(chǎn)對背景風險；但是，在美國一般人群重大出生缺陷背景風險為2-4%和流產(chǎn)是臨床上識別的妊娠對15-20%。數(shù)據(jù)動物數(shù)據(jù)在一項胚胎胎兒發(fā)育研究，在器官形成期每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽在劑量大于或等于0.3mg/kg[根據(jù)體表面積(BSA)為推薦人用劑量約0.14倍]至妊娠大鼠導致均數(shù)胎兒體重劑量-相關(guān)減低，延遲胎兒骨化，和胎兒外(胃壁水腫和尾部異常)，內(nèi)臟，和骨骼異常劑量-相關(guān)增加。在1.0mg/kg/day(根據(jù)BSA推薦人用劑量約0.5倍)觀察到植入后丟失大于80%。妊娠兔器官形成期時每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽導致胎兒外(短尾)，內(nèi)臟(食道后鎖骨下動脈)，和骨骼異常在劑量大于或等于0.03mg/kg(根據(jù)體表面積人用劑量24mg的約0.03倍)。在0.03mg/kg劑量，還觀察到增加植入后丟失，包括1只胎兔死亡。Lenvatinib在兔中有墮胎作用，在0.5mg/kg/day劑量水平(根據(jù)BSA為推薦人臨床劑量24mg約0.5倍)導致三分之一被處理兔晚期流產(chǎn)。8.2哺乳風險總結(jié)

不知道LENVIMA是否存在于人乳汁。但是，lenvatinib及其代謝物被排泄在大鼠乳汁中濃度較高于母鼠血漿[見數(shù)據(jù)]。因為哺乳嬰兒來自LENVIMA對嚴重不良反應(yīng)潛能，忠告婦女用LENVIMA治療期間終止哺乳喂養(yǎng)。

數(shù)據(jù)動物數(shù)據(jù)哺乳SpragueDawley大鼠給予放射性標記lenvatinib后，在乳汁中l(wèi)envatinib-相關(guān)放射性與母鼠血漿比較約較高2倍(根據(jù)AUC)。8.3有生殖潛能的女性和男性

避孕

根據(jù)其作用機制，當給予妊娠婦女LENVIMA可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性在用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕。不孕不育女性在有生殖潛能女性中LENVIMA可能導致生育力減低[見非臨床毒理學(13.1)]。男性LENVIMA可能導致男性生殖組織損傷導致未知時間的生育力減低[見非臨床毒理學(13.1)]。8.4兒童使用未曾確定LENVIMA在兒童患者中安全性和有效性。

幼年動物數(shù)據(jù)

幼年大鼠在產(chǎn)后第21天開始每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽共8周(約等于一例人兒童年齡2歲)導致生長遲緩(減低體重增量，減低食耗量，和減低股骨脛骨寬度和/或長度)和在劑量大于或等于2mg/kg(按AUC在推薦人用劑量臨床暴露約1.2至5倍)繼發(fā)延遲身體發(fā)育和器官未成熟?；謴偷?周后股骨和脛骨長度持續(xù)減低。一般說來，在幼年和成年大鼠至lenvatinib的毒理學圖形相似，雖然在幼年大鼠中毒性包括在所有劑量水平斷牙和在10mg/kg/day劑量水平時在早期治療時間-點發(fā)生死亡率(主要十二指腸病變貢獻)。8.5老年人使用在研究1中261例接受LENVIMA患者中，118(45.2%)為大于或等于65歲和29(11.1%)為大于或等于75歲，這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性或有效性總體差別。

8.6腎受損

在輕度或中度腎受損患者建議無劑量調(diào)整。在有嚴重腎受損患者中，推薦劑量是14mg服用每天一次。沒有研究有腎病終末期患者[見劑量和給藥方法(2.1)，警告和注意事項(5.6)，臨床藥理學(12.3)]。8.7肝受損

有輕度或中度肝受損患者建議無劑量調(diào)整。有嚴重肝受損患者，推薦劑量是14mg服用每天一次[見劑量和給藥方法(2.1)，臨床藥理學(12.3)]。10藥物過量

對用LENVIMA過量沒有特異性抗毒物。由于高血漿蛋白結(jié)合，lenvatinib預計是不能被透析的[見臨床藥理學(12.3)]。接受單劑量LENVIMA高達40mg患者中不良事件與在推薦劑量臨床研究中報道相似。11一般描述LENVIMA，一種激酶抑制劑，是lenvatinib的甲基磺酸鹽。中文化學名：4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲基磺酸鹽，英文化學名：4-[3chloro-4-(N’-cyclopropylureido)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamidemethanesulfonate。分子式：C21H19ClN4O4?CH4O3S，分子量為522.96化學結(jié)構(gòu)：Lenvatinib甲磺酸鹽是一種白色至淺偏紅黃色粉末。它略微溶于水和實際上不溶于乙醇(脫水)。Lenvatinib甲磺酸鹽的解離常數(shù)(pKa值)在25°C時是5.05。分配系數(shù)(logP值)是3.30。每粒LENVIMA膠囊含lenvatinib甲磺酸鹽等同于4mg或10mg的lenvatinib，和以下無活性成分：碳酸鈣，甘露醇，微晶纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基纖維素(型H)，和滑石。羥丙甲纖維素膠囊外殼含二氧化鈦，氧化鐵黃，和氧化鐵紅。印刷墨汁含蟲膠，黑色氧化鐵，氫氧化鉀，和丙二醇。12臨床藥理學

12.1作用機制

Lenvatinib是一種受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib還抑制牽連其他RTKs病理性血管生成，腫瘤生長，和癌進展除了它們的正常細胞功能，包括纖維母細胞生長因子(FGF)受體FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生長因子受體α(PDGFRα)，KIT，和RET。12.2藥效動力學

心臟電生理學在一項徹底QT研究健康受試者單次32mg劑量lenvatinib(推薦的每天劑量1.3倍)不延長QT/QTc間期。但是，在研究1中觀察到QT延長[見警告和注意事項(5.8)]。12.3藥代動力學

吸收：口服給予LENVIMA后，達峰時間(Tmax)典型地發(fā)生在藥后從1至4小時。與食物給予不影響吸收程度，但減慢吸收速率和延遲中位Tmax從2小時至4小時。有實體瘤患者給予單次和多次劑量LENVIMA每天一次，跨越3.2至32mg劑量范圍，最高lenvatinib血漿濃度(Cmax)和濃度時間曲線下面積(AUC)正比例地增加，有中位積蓄指數(shù)0.96(20mg)至1.54(6.4mg)。分布：在體外lenvatinib與人血漿蛋白的結(jié)合范圍從98%至99%(0.3–30μg/mL)。在體外，lenvatinib血-與-血漿濃度比值范圍從0.589至0.608(0.1–10μg/mL)。根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，lenvatinib是P-gp和BCRP的底物但不是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)1，OAT3，有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1，OATP1B3，有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT)1，OCT2，或膽鹽輸出泵(BSEP)的底物。消除：Cmax后血漿濃度呈雙指數(shù)地下降。Lenvatinib末端消除半衰期是約28小時。代謝：CYP3A是lenvatinib的主要代謝酶之一。在人中被鑒定的lenvatinib主要代謝途徑為酶學(CYP3A和醛氧化酶)和非-酶學過程。排泄：單次給予放射性標記lenvatinib至6例有實體瘤患者后十天，在粉和尿中消除放射性分別約64%和25%。

特殊人群：腎受損

在有輕度(CLcr60-89mL/min)，中度(CLcr30-59mL/min)，和嚴重(CLcr<30mL/min)腎受損受試者中評價單次24mg劑量后lenvatinib的藥代動力學，并與健康受試者比較。未研究腎病終末期受試者。單次24mg口服劑量的LENVIMA后，對有腎受損受試者與健康受試者比較AUC0-inf相似[見劑量和給藥方法(2.1)，警告和注意事項(5.6)，特殊人群中使用(8.6)]。肝受損

在有輕度(ChildPughA)和中度(ChildPughB)肝受損受試者中評價單次10mg劑量LENVIMA后lenvatinib的藥代動力學。在有嚴重(ChildPughC)肝受損受試者中評價單次5mg劑量的藥代動力學。與有正常肝功能受試者比較，對受試者有輕度，中度，和嚴重肝受損lenvatinib劑量-調(diào)整的AUC0-inf分別是119%，107%，和180%[見劑量和給藥方法(2.1)，特殊人群中使用(8.7)]。

年齡，性別，和種族的影響根據(jù)一項群體PK分析，年齡，性別，和種族對lenvatinib的表觀清除率(Cl/F)無顯著影響。藥物相互作用研究其他藥物對Lenvatinib的影響

CYP3A，P-gp，和BCRP抑制劑：在一項專門臨床試驗中酮康唑[Ketoconazole](400mg共18天)增加lenvatinib(在第5天作為單劑量給予)AUC增加15%和Cmax增加19%。P-gp抑制劑：在一項專門臨床試驗中利福平[Rifampicin](600mg作為單劑量)增加lenvatinib(24mg單劑量)AUC增加31%和Cmax增加33%。CYP3A和P-gp誘導劑：在一項專門臨床試驗中利福平(每天給予600mg共21天)減低lenvatinib(在第15天單次24mg給予)AUC增加18%。Cmax無變化。Lenvatinib對其他藥物的影響

CYP3A4或CYP2C8底物：Lenvatinib和咪達唑侖[midazolam](一種CYP3A4底物)或瑞格列奈[repaglinide](一種CYP2C8底物)間沒有預計的顯著藥物-藥物相互作用風險。在體外研究用CYP或UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)底物：Lenvatinib抑制CYP2C8，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A，但lenvatinib暴露增加很可能不影響安全性。Lenvatinib不抑制CYP2A6和CYP2E1。Lenvatinib誘導CYP3A，但lenvatinib暴露減低可能不影響療效。Lenvatinib不誘導CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，和CYP2C9。Lenvatinib直接地抑制UGT1A1和UGT1A4。不知道這個發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Lenvatinib顯示對UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7，或醛氧化酶小或無抑制作用。

Lenvatinib不誘導UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。用藥物轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)底物在體外研究：Lenvatinib抑制OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，和BSEP。不知道這個發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Lenvatinib顯示對OATP1B3小或無抑制作用。13非臨床毒理學

13.1癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損

未曾用lenvatinib進行致癌性研究。在體外細菌回復突變(Ames)試驗中Lenvatinib甲磺酸鹽沒有致突變性。體外小鼠淋巴瘤胸苷激酶試驗或體內(nèi)大鼠微核試驗Lenvatinib沒有致染色體斷裂性。

在動物中沒有用lenvatinib進行特異性研究評價對生育力影響；但是，從大鼠，猴，和犬中一般毒理學研究結(jié)果提示有對lenvatinib損害生育力潛能。雄性犬在lenvatinib暴露按AUC在人推薦劑量臨床暴露約0.02至0.09倍時，表現(xiàn)出生精上皮睪丸細胞增生低下和附睪中生精上皮脫落。在猴和大鼠在暴露按AUC在24mg臨床劑量臨床暴露分別0.2至0.8倍和10至44倍時觀察到卵巢卵泡閉鎖。此外，報道在猴中l(wèi)envatinib暴露較低于在人中24mg臨床劑量時月經(jīng)發(fā)生率減低。

14臨床研究在392例有局部地復發(fā)或轉(zhuǎn)移放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(DIC)和被獨立放射影像評議確證隨機化前12個月內(nèi)疾病進展放射影像的患者中進行一項多中心，隨機化(2:1)，雙盲，安慰劑-對照試驗。放射性碘難治性被定義為1或更多可測量病變用RAI掃描沒有碘攝入，RAI治療12個月內(nèi)有碘攝入進展，或曾接受累及RAI活性>600mCi(22GBq)研究納入前至少6個月時給予末次劑量。患者被隨機化接受LENVIMA24mg每天一次(n=261)或安慰劑(n=131)直至疾病進展。按照地理區(qū)域，既往VEGF/VEGFR-靶向治療，和年齡隨機化分層。主要療效結(jié)果是由用在實體瘤中反應(yīng)評價標準(RECIST)1.1盲態(tài)獨立放射評審無進展生存。獨立水平確證疾病進展被要求在患者來自研究隨機化期終止前fromthe其他療效結(jié)局包括客觀反應(yīng)率和總體生存。在安慰劑臂中患者在獨立審評確證疾病進展后可接受lenvatinib。392例隨機化患者中，51%是男性，中位年齡是63歲，40%是老于65歲，79%是白種人，54%有ECOG性能狀態(tài)0，和24%曾接受1次既往VEGF/VEGFR-靶向治療。99%患者存在轉(zhuǎn)移：89%在肺，52%在淋巴結(jié)，39%在骨，18%在肝，和4%在腦。組織學診斷為乳頭狀甲狀腺癌(66%)和濾泡性甲狀腺癌(34%)；濾泡性組織學癌，44%有Hürthle細胞和11%有透明細胞亞型。在LENVIMA臂中，67%患者在任何一次放射性碘掃描沒有顯示碘攝入，與之比較在安慰劑臂中為77%.此外，按照RECIST1.1，用LENVIMA臂59%患者和用安慰劑臂131I治療前12個月內(nèi)61%患者進展；19.2%患者用LENVIMA臂和用安慰劑臂17.6%患者接受既往累計活性>600mCi或22gigabecquerels(GBq)131I，末次劑量在研究納入前至少6個月。納入研究前給予中位累計RAI活性為350mCi(12.95GBq)。

LENVIMA-治療患者與接受安慰劑患者比較顯示PFS統(tǒng)計顯著延長(見表4和圖1)。，109例(83%)隨機地賦予安慰劑患者交叉至接受開放LENVIMA驗證進展。SynthesisofLenvatinib(Lenvima),Eisai’sThyroidCancerDrug衛(wèi)材甲狀腺癌治療藥物樂伐替尼(蘭伐替尼)的化學合成圖1無進展生存的Kaplan-Meier圖16如何供應(yīng)/貯存和處置LENVIMA4mg膠囊是以硬羥丙甲纖維素膠囊供應(yīng)。有泛黃紅色體部和泛黃紅色帽，帽上用黑墨汁標記有“?”和體部為“LENV4mg”。LENVIMA10mg膠囊以硬羥丙甲纖維素膠囊供應(yīng)有黃色體部和泛黃-紅帽，帽上用黑墨汁標記有“?”和體部為“LENV10mg”。LENVIMA膠囊以6卡紙盒供應(yīng)。每卡是一個5-天吸塑卡如下：●NDC62856-724-30：24mg，6卡紙盒NDC62856-724-05(10粒10mg膠囊和5粒4mg膠囊每卡)?！馧DC62856-720-30：20mg，6卡紙盒NDC62856-720-05(10粒10mg膠囊每卡)?！馧DC62856-714-30：14mg，6卡紙盒NDC62856-714-05(5粒10mg膠囊和5粒4mg膠囊每卡)?！馧DC62856-710-30：10mg，6卡紙盒NDC62856-710-05(5粒10mg膠囊每卡)。貯存在25°C(77°F)；外出允許至15–30°C(59–86°F)[見USP控制室溫]。17患者咨詢資料忠告患者閱讀FDA-批準的患者說明書(患者)。

高血壓：忠告患者進行常規(guī)血壓監(jiān)視和如血壓升高聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.1)]。心功能不全：忠告患者LENVIMA可致心功能不全和如經(jīng)受心功能不全任何臨床癥狀例如氣短或踝腫脹立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.2)]。動脈血栓形成事件：忠告患者對新發(fā)作胸痛或急性神經(jīng)學癥狀與心肌梗死或卒中一致立即尋求醫(yī)學關(guān)注[見警告和注意事項(5.3)]。肝毒性：忠告患者他們將需要進行實驗室檢驗以監(jiān)視肝功能和報告任何新癥狀指示肝毒性或衰竭[見警告和注意事項(5.4)]。

蛋白尿和腎衰/受損：忠告患者他們將需要進行實驗室檢驗以監(jiān)視腎功能和尿蛋白[見警告和注意事項(5.5，5.6)]。胃腸道穿孔或瘺管形成：忠告患者LENVIMA可能增加胃腸道穿孔或瘺管風險和對嚴重腹痛尋求立即醫(yī)學關(guān)注[見警告和注意事項(5.7)]。出血事件：忠告患者LENVIMA可能增加出血風險和對出血或嚴重出血癥狀聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.11)]。

胚胎胎兒毒性：忠告生殖潛能女性對胎兒潛在風險和告知其衛(wèi)生保健提供者已知或懷疑妊娠[見警告和注意事項(5.13)，特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潛能女性用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.3)]。哺乳：LC-MS-MS原理液相原理：高效液相色譜分離是利用試樣中各組分在色譜柱中的淋洗液和固定相間的分配系數(shù)不同，當試樣隨著流動相進入色譜柱中后，組分就在其中的兩相間進行反復多次（103-106）的分配（吸附－脫附－放出）。由于固定相對各種組分的吸附能力不同（即保存作用不同），因此各組份在色譜柱中的運行速度就不同，經(jīng)過一定的柱長后，便彼此分離，順序離開色譜柱進入檢測器，以實現(xiàn)各組分的分離。質(zhì)譜原理：質(zhì)譜分析法是通過對被測樣品離子的質(zhì)荷比的測定來進行分析的一種分析方法。被分析的樣品首先要離子化，然后利用不同離子在電場或磁場的運動行為的不同，把離子按質(zhì)荷比（m/z）分開而得到質(zhì)譜，通過樣品的質(zhì)譜和相關(guān)信息，可以得到樣品的定性定量結(jié)果。MS-MS：可以研究母離子和子離子的關(guān)系，讓大的離子進一步裂解，獲得裂解過程及離子組成的信息。實現(xiàn)對目標化合物的進一步確認。進行MS/MS的儀器從原理上可分為兩類：第一類儀器利用質(zhì)譜在空間中的順序，是由兩臺質(zhì)譜儀串聯(lián)組裝而成。即前面列出的串列式多級質(zhì)譜儀。第二類利用了一個質(zhì)譜儀時間順序上的離子儲存能力，由具有存儲離子的分析器組成，如離子回旋共振儀（ICR）和離子阱質(zhì)譜儀。但不能進行母離子掃描或中性丟失。液質(zhì)聯(lián)用可以結(jié)合液相和質(zhì)譜的優(yōu)點，實現(xiàn)復雜組分中各物質(zhì)的分離及鑒定。儀器結(jié)構(gòu)色譜-四極桿質(zhì)譜儀結(jié)構(gòu)示意圖質(zhì)譜儀由以下幾部分組成數(shù)據(jù)及供電系統(tǒng)┏━━━━┳━━━━━╋━━━━━━┓進樣系統(tǒng)離子源質(zhì)量分析器檢測接收器┗━━━━━╋━━━━━━┛真空系統(tǒng)MS-MS型三重四級桿檢測器工作原理：離子源→第一分析器→碰撞室→第二分析器→接收器MS1MS2Q1q2Q3應(yīng)用簡介液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)主要可解決如下幾方面的問題：不揮發(fā)性化合物分析測定；極性化合物的分析測定；熱不穩(wěn)定化合物的分析測定；大分子量化合物（包括蛋白、多肽、多聚物等）的分析測定；一般沒有商品化的譜庫可對比查詢，只能自己建庫或自己解析譜圖。所以目前液質(zhì)聯(lián)用在環(huán)境領(lǐng)域主要應(yīng)用于有標準物質(zhì)參照情況下的定性分析。（1）藥物代謝研究藥物代謝與藥物動力學研究技術(shù)上的最新重大進展是LC-MS-MS的使用，電噴霧（ESI）和大氣壓化學電離（APCI）以及大氣壓光電離（APPI）是其主要的離子源，由于具有高靈敏度（ng/ml~pg/ml），高選擇性（檢測特定的碎片離子）、高效率（每天可檢測幾百個生物樣品和對藥物結(jié)構(gòu)的廣泛適用性，對液態(tài)樣品和混合樣品的分離能力高，可通過二級離子碎片尋找原型藥物并推導其結(jié)構(gòu)，LC-ESI-MS-MS已廣泛地應(yīng)用于藥物代謝研究中一期生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)和二期結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)物的鑒定、復雜生物樣品的自動化分析以及代謝物結(jié)構(gòu)闡述等，已在世界上大型制藥企業(yè)中取代HPLC而占據(jù)了主導地位，其測試的樣品量占總量的70%以上。

（2）天然產(chǎn)物天然藥物的研究目前中藥開發(fā)研究有兩條途徑。一條途徑是從單一植物中提取一種有效成分(單體化合物)或提取物開發(fā)成新藥。另一途徑則是中藥復方制劑的開發(fā)研究。采用現(xiàn)代多種儀器聯(lián)用新技術(shù)，特別是高效液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS/MS)，可對其十幾種乃至幾十種化學成分進行指紋圖譜分離鑒定。再從指紋圖譜中選擇四、五種指標成分(有效成分或特征成分)進行定量，可以確定出簡化的指紋圖譜和指標成分，又是最合理的中藥復方質(zhì)量控制的方法，是研究中藥復雜體系，尤其是復方的有力工具。國內(nèi)外很多學者已進行了復方丹參、清開靈、瀉心湯、人參或黨參制劑等中藥中的主要成分的分析。（3）臨床診斷和疾病生物標志物的分析歐美等目前已廣泛采用HPLC/MS/MS法用于臨床診斷以及疾病生物標志物的研究、檢測，具有專一性好、靈敏度高、成本低、分析快速，經(jīng)濟效益可觀等特點。目前可進行新生兒遺傳疾病篩選（PKU、MCAD等四十種左右）、新生兒性激素變異的檢測、男女激素的監(jiān)測、老年癡呆癥的早期診斷、抗排異藥物的檢測、磷酸脂的檢測、血紅蛋白變異檢測、糖化血紅蛋白（糖尿病早期檢測）、某些心臟病、癌癥疾病篩查如乳腺癌等等（Biomarker法、通過鑒定DNA損傷程度測定）、藥物劑量監(jiān)測、藥物相互作用監(jiān)測、地區(qū)性突發(fā)性中毒病人的毒物檢測等。（4）殘留、法醫(yī)學和環(huán)境樣品測定專家指出，中國入世后，食品工業(yè)最大的問題就是"安全壁壘"，這將給中國的進出口和國內(nèi)企業(yè)帶來極大的威脅。美國食品與藥品管理局(FDA)、歐盟、日本、韓國等主要貿(mào)易國和地區(qū)公布了在進口動物源性食品中禁止使用的藥物名單，提高了最高限量標準。這就要求中國加強農(nóng)、畜、水產(chǎn)品中的農(nóng)藥、獸藥等殘留的控制和檢測。同樣隨著人類對生存環(huán)境的倍加關(guān)注，要求對環(huán)境中各種污染物、有害或有毒物以及法庭科學中毒物、濫用藥物等進行更加嚴格的監(jiān)控。而配以ESI、APCI和APPI離子化技術(shù)的LC/MS/MS以分析速度快、靈敏度高、特異性好等特點廣泛應(yīng)用與殘留和毒物分析。目前已成功地進行數(shù)百種農(nóng)藥、獸藥、抗生素、興奮劑類殘留和毒物、毒素如氯霉素、磺胺類、硝基呋喃類、毒品、多環(huán)芳烴等等化合物的檢測。

矩陣簡介CPU機箱采用水平插卡式結(jié)構(gòu)，具有工業(yè)級開關(guān)電源模塊和數(shù)據(jù)解碼及視頻丟失檢測功能，提供多個通訊接口。產(chǎn)品特性：雷擊保護/防過壓設(shè)計可編程事件定時巡視支持云臺/鏡頭變速控制輸入/輸出增益可調(diào)熱插拔、模塊化設(shè)計模塊內(nèi)置分布板卡式開關(guān)電源（第三代電源）輸入/輸出緩沖采用寬帶（130M）視頻放大器（非三極管）輸入/輸出有突波吸收電路保護（有助于防雷、靜電等）輸入/輸出采用直流耦合設(shè)計，低頻（保真）特性好每路輸入視頻可獨立調(diào)節(jié)增益及進行高頻提升高密度設(shè)計，大系統(tǒng)時機箱數(shù)極少雙電源可選:機箱支持220V主電源（2U機箱除外），輔助電源12/24VDC菜單驅(qū)動編程強大的宏編程功能口令支持用戶/鍵盤優(yōu)先級分區(qū)和保護最多支持64個登錄身份64個球機可編程路徑，預置精度可達0.4度機箱自帶32路報警輸入4路報警輸出，可擴充至256路報警輸入256路報警輸出支持第三方廠家設(shè)備控制6個串行通信端口RS422隔離RS232電氣參數(shù)：電源要求： 交流200-250伏/50Hz（4U及以上機箱）交流12-24伏/直流12-30伏（2U機箱）功耗：4U機箱：80瓦8U機箱：120瓦 12U機箱：160瓦串擾： 1MHz處小于-60dB 4.33MHz處小于-52dB信噪比：小于-60dB帶寬： 4Hz到20MHz（-3dB）微分增益：小于1%微分相位：小于1度切換時間： 50微秒環(huán)境參數(shù)工作溫度：0--40度機械參數(shù)安裝方式： 19英寸標準機柜安裝寬度： 482MM深度： 245MM高度： 4U 177.8MM 8U 355.6MM 12U 533.4MM重量 視配置而定CPU控制模塊CPU模塊是VideoBloX系統(tǒng)的核心單元。其采用嵌入式設(shè)計技術(shù)，保證了VideoBloX系統(tǒng)具有強大的功能、高速的處理能力及超強的穩(wěn)定性。系統(tǒng)配置完成后便可以移走配置電腦，VideoBloX系統(tǒng)就可以脫離微機運行了。在單機箱及多機箱擴展系統(tǒng)中，只需要配置一塊CPU模塊（HVBCPUX）。系統(tǒng)配置及編程是通過界面友好而易學的配置程序（VideoCFG）完成（支持Windows95/98/NT/2000）。運行配置程序的電腦和VideoBloX系統(tǒng)的CPU模塊進行連接。當配置完成后，系統(tǒng)的所有配置數(shù)據(jù)便下載到CPU模塊的非易失存儲器中，該配置數(shù)據(jù)在系統(tǒng)斷電后可保存一個月以上；系統(tǒng)配置數(shù)據(jù)還可以文件方式保存及備份，以便系統(tǒng)在配置數(shù)據(jù)丟失后的快速恢復。VideoBloX系統(tǒng)支持雙機熱備份功能。在一個機箱內(nèi)安裝兩塊CPU模塊及一個CPU仲裁模塊(HVBARB)即可實現(xiàn)雙機熱備份。仲裁模塊監(jiān)測到主CPU模塊失敗后，系統(tǒng)會自動切換到備用CPU模塊。VideoBloXLite(CPU型號為HVBARLITEX)是一個小型系統(tǒng)。在2U機箱內(nèi)，最大可擴展到32路輸入X8路輸出。VideoBloXLite具有VideoBloX系統(tǒng)的所有功能。VideoBloXLite系統(tǒng)可以作為大型VideoBloX系統(tǒng)的一個衛(wèi)星網(wǎng)絡(luò)節(jié)點。特點及參數(shù)：高速嵌入式處理器大容量非易失存儲器集成設(shè)備的數(shù)據(jù)庫固化技術(shù)6個串行通訊端口自帶32個報警輸入，4路報警輸出通過I2C擴展設(shè)備或通過RS422遠程連接,可擴展至256路報警輸入/256路報警輸出輸入及輸出模塊視頻輸入模塊提供了16路的視頻輸入，具有輸入視頻信號的保護及增益調(diào)節(jié)、高頻提升功能。前面板有終端匹配開關(guān)視頻丟失檢測一定范圍的過壓保護任意位置安裝支持熱拔插視頻輸出模塊16或8路視頻輸出一定范圍的過壓保護任意位置安裝熱拔插字符疊加——12行，24個中文字符，實時時鐘，字符格式可選輸出視頻信號的保護及增益調(diào)節(jié)、高頻提升功能。仰韶文化簡介仰韶文化是黃河中游地區(qū)重要的新石器時代文化。1921年在河南省三門峽市澠池縣仰韶村被發(fā)現(xiàn)，所以被稱為仰韶文化，它的持續(xù)時間大約在公元前5000年至3000年。它的分布在整個黃河中游從今天的甘肅省到河南省之間。今天在中國已發(fā)現(xiàn)上千處仰韶文化的遺址，其中以河南省和陜西省為最多，是仰韶文化的中心。仰韶文化是距今約5000—7000年中國新石器時代的一種文化。1921年首次在河南省三門峽市澠池縣仰韶村發(fā)現(xiàn)。主要分布于黃河中下游一帶，以河南西部、陜西渭河流域和山西西南的狹長地帶為中心，東至河北中部，南達漢水中上游，西及甘肅洮河流域，北抵內(nèi)蒙古河套地區(qū)。已發(fā)掘出近百處文化遺址，出土文物均反映出較同一的文化特征。生產(chǎn)工具以較發(fā)達的磨制石器為主，常見的有刀、斧、錛、鑿、箭頭、紡織用的石紡輪等。骨器也相當精致。有較發(fā)達的農(nóng)業(yè)，作物為栗和黍。飼養(yǎng)家畜主要是豬，并有狗。也從事狩獵、捕魚和采集。各種水器、甑（zèng）、灶、鼎、碗、杯、盆、罐、甕等日用陶器以細泥紅陶和夾砂紅褐陶為主，主要呈紅色，多用手制法，用泥條盤成器形，然后將器壁拍平制造。紅陶器上常有彩繪的幾何形圖案或動物形花紋，是仰韶文化的最明顯特征，故也稱彩陶文化。LC-MS-MS原理液相原理：高效液相色譜分離是利用試樣中各組分在色譜柱中的淋洗液和固定相間的分配系數(shù)不同，當試樣隨著流動相進入色譜柱中后，組分就在其中的兩相間進行反復多次（103-106）的分配（吸附－脫附－放出）。由于固定相對各種組分的吸附能力不同（即保存作用不同），因此各組份在色譜柱中的運行速度就不同，經(jīng)過一定的柱長后，便彼此分離，順序離開色譜柱進入檢測器，以實現(xiàn)各組分的分離。質(zhì)譜原理：質(zhì)譜分析法是通過對被測樣品離子的質(zhì)荷比的測定來進行分析的一種分析方法。被分析的樣品首先要離子化，然后利用不同離子在電場或磁場的運動行為的不同，把離子按質(zhì)荷比（m/z）分開而得到質(zhì)譜，通過樣品的質(zhì)譜和相關(guān)信息，可以得到樣品的定性定量結(jié)果。MS-MS：可以研究母離子和子離子的關(guān)系，讓大的離子進一步裂解，獲得裂解過程及離子組成的信息。實現(xiàn)對目標化合物的進一步確認。進行MS/MS的儀器從原理上可分為兩類：第一類儀器利用質(zhì)譜在空間中的順序，是由兩臺質(zhì)譜儀串聯(lián)組裝而成。即前面列出的串列式多級質(zhì)譜儀。第二類利用了一個質(zhì)譜儀時間順序上的離子儲存能力，由具有存儲離子的分析器組成，如離子回旋共振儀（ICR）和離子阱質(zhì)譜儀。但不能進行母離子掃描或中性丟失。液質(zhì)聯(lián)用可以結(jié)合液相和質(zhì)譜的優(yōu)點，實現(xiàn)復雜組分中各物質(zhì)的分離及鑒定。儀器結(jié)構(gòu)色譜-四極桿質(zhì)譜儀結(jié)構(gòu)示意圖質(zhì)譜儀由以下幾部分組成數(shù)據(jù)及供電系統(tǒng)┏━━━━┳━━━━━╋━━━━━━┓進樣系統(tǒng)離子源質(zhì)量分析器檢測接收器┗━━━━━╋━━━━━━┛真空系統(tǒng)MS-MS型三重四級桿檢測器工作原理：離子源→第一分析器→碰撞室→第二分析器→接收器MS1MS2Q1q2Q3應(yīng)用簡介液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)主要可解決如下幾方面的問題：不揮發(fā)性化合物分析測定；極性化合物的分析測定；熱不穩(wěn)定化合物的分析測定；大分子量化合物（包括蛋白、多肽、多聚物等）的分析測定；一般沒有商品化的譜庫可對比查詢，只能自己建庫或自己解析譜圖。所以目前液質(zhì)聯(lián)用在環(huán)境領(lǐng)域主要應(yīng)用于有標準物質(zhì)參照情況下的定性分析。（1）藥物代謝研究藥物代謝與藥物動力學研究技術(shù)上的最新重大進展是LC-MS-MS的使用，電噴霧（ESI）和大氣壓化學電離（APCI）以及大氣壓光電離（APPI）是其主要的離子源，由于具有高靈敏度（ng/ml~pg/ml），高選擇性（檢測特定的碎片離子）、高效率（每天可檢測幾百個生物樣品和對藥物結(jié)構(gòu)的廣泛適用性，對液態(tài)樣品和混合樣品的分離能力高，可通過二級離子碎片尋找原型藥物并推導其結(jié)構(gòu)，LC-ESI-MS-MS已廣泛地應(yīng)用于藥物代謝研究中一期生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)和二期結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)物的鑒定、復雜生物樣品的自動化分析以及代謝物結(jié)構(gòu)闡述等，已在世界上大型制藥企業(yè)中取代HPLC而占據(jù)了主導地位，其測試的樣品量占總量的70%以上。

（2）天然產(chǎn)物天然藥物的研究目前中藥開發(fā)研究有兩條途徑。一條途徑是從單一植物中提取一種有效成分(單體化合物)或提取物開發(fā)成新藥。另一途徑則是中藥復方制劑的開發(fā)研究。采用現(xiàn)代多種儀器聯(lián)用新技術(shù)，特別是高效液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS/MS)，可對其十幾種乃至幾十種化學成分進行指紋圖譜分離鑒定。再從指紋圖譜中選擇四、五種指標成分(有效成分或特征成分)進行定量，可以確定出簡化的指紋圖譜和指標成分，又是最合理的中藥復方質(zhì)量控制的方法，是研究中藥復雜體系，尤其是復方的有力工具。國內(nèi)外很多學者已進行了復方丹參、清開靈、瀉心湯、人參或黨參制劑等中藥中的主要成分的分析。（3）臨床診斷和疾病生物標志物的分析歐美等目前已廣泛采用HPLC/MS/MS法用于臨床診斷以及疾病生物標志物的研究、檢測，具有專一性好、靈敏度高、成本低、分析快速，經(jīng)濟效益可觀等特點。目前可進行新生兒遺傳疾病篩選（PKU、MCAD等四十種左右）、新生兒性激素變異的檢測、男女激素的監(jiān)測、老年癡呆癥的早期診斷、抗排異藥物的檢測、磷酸脂的檢測、血紅蛋白變異檢測、糖化血紅蛋白（糖尿病早期檢測）、某些心臟病、癌癥疾病篩查如乳腺癌等等（Biomarker法、通過鑒定DNA損傷程度測定）、藥物劑量監(jiān)測、藥物相互作用監(jiān)測、地區(qū)性突發(fā)性中毒病人的毒物檢測等。（4）殘留、法醫(yī)學和環(huán)境樣品測定專家指出，中國入世后，食品工業(yè)最大的問題就是"安全壁壘"，這將給中國的進出口和國內(nèi)企業(yè)帶來極大的威脅。美國食品與藥品管理局(FDA)、歐盟、日本、韓國等主要貿(mào)易國和地區(qū)公布了在進口動物源性食品中禁止使用的藥物名單，提高了最高限量標準。這就要求中國加強農(nóng)、畜、水產(chǎn)品中的農(nóng)藥、獸藥等殘留的控制和檢測。同樣隨著人類對生存環(huán)境的倍加關(guān)注，要求對環(huán)境中各種污染物、有害或有毒物以及法庭科學中毒物、濫用藥物等進行更加嚴格的監(jiān)控。而配以ESI、APCI和APPI離子化技術(shù)的LC/MS/MS以分析速度快、靈敏度高、特異性好等特點廣泛應(yīng)用與殘留和毒物分析。目前已成功地進行數(shù)百種農(nóng)藥、獸藥、抗生素、興奮劑類殘留和毒物、毒素如氯霉素、磺胺類、硝基呋喃類、毒品、多環(huán)芳烴等等化合物的檢測。

矩陣簡介CPU機箱采用水平插卡式結(jié)構(gòu)，具有工業(yè)級開關(guān)電源模塊和數(shù)據(jù)解碼及視頻丟失檢測功能，提供多個通訊接口。產(chǎn)品特性：雷擊保護/防過壓設(shè)計可編程事件定時巡視支持云臺/鏡頭變速控制輸入/輸出增益可調(diào)熱插拔、模塊化設(shè)計模塊內(nèi)置分布板卡式開關(guān)電源（第三代電源）輸入/輸出緩沖采用寬帶（130M）視頻放大器（非三極管）輸入/輸出有突波吸收電路保護（有助于防雷、靜電等）輸入/輸出采用直流耦合設(shè)計，低頻（保真）特性好每路輸入視頻可獨立調(diào)節(jié)增益及進行高頻提升高密度設(shè)計，大系統(tǒng)時機箱數(shù)極少雙電源可選:機箱支持220V主電源（2U機箱除外），輔助電源12/24VDC菜單驅(qū)動編程強大的宏編程功能口令支持用戶/鍵盤優(yōu)先級分區(qū)和保護最多支持64個登錄身份64個球機可編程路徑，預置精度可達0.4度機箱自帶32路報警輸入4路報警輸出，可擴充至256路報警輸入256路報警輸出支持第三方廠家設(shè)備控制6個串行通信端口RS422隔離RS232電氣參數(shù)：電源要求： 交流200-250伏/50Hz（4U及以上機箱）交流12-24伏/直流12-30伏（2U機箱）功耗：4U機箱：80瓦8U機箱：120瓦 12U機箱：160瓦串擾： 1MHz處小于-60dB 4.33MHz處小于-52dB信噪比：小于-60dB帶寬： 4Hz到20MHz（-3dB）微分增益：小于1%微分相位：小于1度切換時間： 50微秒環(huán)境參數(shù)工作溫度：0--40度機械參數(shù)安裝方式： 19英寸標準機柜安裝寬度： 482MM深度： 245MM高度： 4U 177.8MM 8U 355.6MM 12U 533.4MM重量 視配置而定CPU控制模塊CPU模塊是VideoBloX系統(tǒng)的核心單元。其采用嵌入式設(shè)計技術(shù)，保證了VideoBloX系統(tǒng)具有強大的功能、高速的處理能力及超強的穩(wěn)定性。系統(tǒng)配置完成后便可以移走配置電腦，VideoBloX系統(tǒng)就可以脫離微機運行了。在單機箱及多機箱擴展系統(tǒng)中，只需要配置一塊CPU模塊（HVBCPUX）。系統(tǒng)配置及編程是通過界面友好而易學的配置程序（VideoCFG）完成（支持Windows95/98/NT/2000）。運行配置程序的電腦和VideoBloX系統(tǒng)的CPU模塊進行連接。當配置完成后，系統(tǒng)的所有配置數(shù)據(jù)便下載到CPU模塊的非易失存儲器中，該配置數(shù)據(jù)在系統(tǒng)斷電后可保存一個月以上；系統(tǒng)配置數(shù)據(jù)還可以文件方式保存及備份，以便系統(tǒng)在配置數(shù)據(jù)丟失后的快速恢復。VideoBloX系統(tǒng)支持雙機熱備份功能。在一個機箱內(nèi)安裝兩塊CPU模塊及一個CPU仲裁模塊(HVBARB)即可實現(xiàn)雙機熱備份。仲裁模塊監(jiān)測到主CPU模塊失敗后，系統(tǒng)會自動切換到備用CPU模塊。VideoBloXLite(CPU型號為HVBARLITEX)是一個小型系統(tǒng)。在2U機箱內(nèi)，最大可擴展到32路輸入X8路輸出。VideoBloXLite具有VideoBloX系統(tǒng)的所有功能。VideoBloXLite系統(tǒng)可以作為大型VideoBloX系統(tǒng)的一個衛(wèi)星網(wǎng)絡(luò)節(jié)點。特點及參數(shù)：高速嵌入式處理器大容量非易失存儲器集成設(shè)備的數(shù)據(jù)庫固化技術(shù)6個串行通訊端口自帶32個報警輸入，4