NET診治要點(diǎn)及注意事項(xiàng)

GEP-NENs臨床診治問題與實(shí)例

消化腫瘤內(nèi)科陸明NENs診治中常見問題病理診斷存在誤差：分級(jí)不準(zhǔn)；分化忽略；與其他癌混淆神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與腺癌混淆

胰腺癌和胰腺NET；直腸癌和直腸NEN神經(jīng)內(nèi)分泌癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤混淆原發(fā)灶查找方面存在不足PET-CT的應(yīng)用存在認(rèn)識(shí)不足生長(zhǎng)抑素類似物、靶向藥物和化療藥物的適用人群存在認(rèn)識(shí)不足CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會(huì)。臨床腫瘤學(xué)雜志，2013,18（9）：815-832NENs(neuroendocrineneoplasms)是指所有高、中、低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NETs(neuroendocrinetumors)是指高、中分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤NEC(neuroendocrinecarcinoma)是指低分化或分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）截然不同神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名診斷要點(diǎn)—功能診斷常見于功能性NENs（20%左右）腫瘤分泌釋放激素類物質(zhì)入血類癌綜合征：5-HT、5-HTP、P物質(zhì)引起皮膚潮紅和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，其他癥狀：哮喘、心臟瓣膜纖維化、心衰等。其他癥狀：取決于腫瘤分泌釋放激素，如胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)素、胃泌素等診斷要點(diǎn)—病理分級(jí)（WHO）分化和分級(jí)核分裂像KI-67%ENETs/WHO2010分化良好低級(jí)別低級(jí)別（1級(jí)）<2≦2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）G1中等分級(jí)（2級(jí)）2-203-20神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）G2分化差高級(jí)別高分級(jí)（3級(jí)）>20>20神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）G3，小細(xì)胞NECG3，大細(xì)胞KulkeMH,etal.JClinOncol.2011;29:934-943;EdgeSB,etal.AJCCCancerStagingManual(ed7).NewYork,NY,Springer,2010病理診斷注意事項(xiàng)：

NENs-G3=NET-G3+NEC-G3NETG1

G2神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NEC-G3G3

分級(jí)NET–G3病理診斷

低分化腺癌與NET-NEC混淆第一次穿刺病理：低分化腺癌建議免疫組化免疫組化結(jié)果：Syn+,CgA+,CD56+,Ki6715%,符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2進(jìn)展后肝臟穿刺活檢：CD56+,CgA+，Ki6760%，符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌G3病理診斷-NET變NEC原發(fā)不明肝轉(zhuǎn)移神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第一次病理會(huì)診：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2，Syn/CgA/CK19(+),Ki6715%第二次肝穿：CgA+,Syn+,Ki6760%病理診斷-G3/G2判讀誤差第一次肝臟術(shù)后病理：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ki6710-25%，補(bǔ)充免疫組化Ki67>20%,符合G3第二次會(huì)診：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2,Ki672-10%病理診斷注意事項(xiàng)小結(jié)臨床表現(xiàn)與病理診斷密切結(jié)合病理判讀仔細(xì)查找熱點(diǎn)，準(zhǔn)確判讀Ki67原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同時(shí)活檢同一患者不同時(shí)期的活檢，重新判斷分級(jí)臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生密切溝通診斷要點(diǎn)—疾病范圍（分期）影像學(xué)范圍分類：Localized(局限性）Regional(區(qū)域性）Distant（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）病理分期（TNM）：AJCCENETsYao.etal.JClinOncol.2008;26(18):3063-3072分期診斷—PET-CT的應(yīng)用68Ga-PET-CT和99mTc-奧曲肽顯像原理：多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過度表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR2）。應(yīng)用放射性核素標(biāo)記奧曲肽，利用受體-配體特異性結(jié)合原理進(jìn)行顯像應(yīng)用：查找原發(fā)灶和準(zhǔn)確分期有別于18F-FDG-PET-CT的應(yīng)用患者男，38歲，多發(fā)肝占位尋找原發(fā)病灶，肝穿刺病理：G2，3%18F-FDG顯像示肝內(nèi)多發(fā)病灶呈低葡萄糖代謝表現(xiàn)，而68Ga-奧曲肽顯像示肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶伴明顯生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)，且原發(fā)病灶位于直腸。18F-FDG68Ga-奧曲肽病例118F-FDG68Ga-奧曲肽68Ga-奧曲肽顯像示原發(fā)病灶位于直腸，而18F-FDG顯像呈陰性。68Ga-PET/CT對(duì)病人治療的影響AJRAmJRoentgenol.

2011Nov;197(5):1221-8109例病人接受68GaDOTA-NOCPET/CT

21例

(19%)改變了治療策略6例發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶并切除8例發(fā)現(xiàn)更多的可切除轉(zhuǎn)移灶4例更晚的分期，不適合手術(shù)2例發(fā)現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，1例除外肝轉(zhuǎn)移

32例(29%)對(duì)治療決策提供更充分的支持

G1G2aG2bG3aG3b(NEC)分化&Ki67WD<2%WD3%-9%WD10%-20%WD21-55%PD>20%N(%)14(16.9%)19(22.9%)9(10.8%)9(10.8%)32(38.6%)68Ga-DOTA陽(yáng)性率(%)78.60%73.70%88.90%77.78%37.50%18F-FDG陽(yáng)性率(%)50%52.60%66.70%77.78%100%北腫85例NENs雙顯像研究（未發(fā)表）不同Ki67分組的SUVmax分布分期診斷注意事項(xiàng)小結(jié)常規(guī)影像檢查胸腹盆增強(qiáng)CT肝轉(zhuǎn)移患者肝臟增強(qiáng)MRI68Ga-PET-CT和18F-FDG-PET-CT相互補(bǔ)充合理應(yīng)用兩種PET-CT檢查建議Ki67>10%的NET進(jìn)行雙顯像檢查NEN診治的發(fā)展歷程N(yùn)ENs可選擇治療手段

局限期——根治性手術(shù)

進(jìn)展期——內(nèi)科治療局部治療核素治療

細(xì)胞毒藥物治療（化療）生物治療分子靶向藥物治療

減瘤手術(shù)局部栓塞射頻消融放療

生長(zhǎng)抑素受體介導(dǎo)的治療（PRRT）可選擇的手術(shù)方式根治性手術(shù)：

局限性腫瘤

適用：分化好（低級(jí)別）術(shù)后觀察

分化差（高級(jí)別）術(shù)后化療

目的：治愈姑息減瘤手術(shù)：區(qū)域或轉(zhuǎn)移性腫瘤

適用：分化好（低級(jí)別）；腫瘤相對(duì)局限；

僅有肝轉(zhuǎn)移（可切除）

不適用：分化差（高級(jí)別）

目的：減輕癥狀（腫瘤壓迫、功能性癥狀）

減輕瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存

可選擇的藥物治療分化好的NET生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽-LAR，蘭瑞肽-LAR）(PROMID,CLARINET)靶向藥物：依維莫司/舒尼替尼等化療：替莫唑胺為基礎(chǔ)的方案分化差的NEC化療：順鉑為基礎(chǔ)的方案（EP或IP）患者：高分化轉(zhuǎn)移性中腸NEN患者未接受過治療；進(jìn)展情況未知N=85主要終點(diǎn)：至腫瘤進(jìn)展時(shí)間次要終點(diǎn)：腫瘤應(yīng)答癥狀控制生存時(shí)間長(zhǎng)效奧曲肽

30mgim/28d安慰劑im/28dRinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.1:1隨機(jī)治療直至CT/MRI記錄的腫瘤進(jìn)展或死亡隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究PROMID

長(zhǎng)效奧曲肽III期研究OctreotideLARvsplacebo，P=0.000072HR=0.34[95%CI:0.20-0.59]BasedonconservativeITTanalysisProportionwithoutprogression0.25006121824303642Time(months)485460667278OctreotideLAR(n=42)Median14.3monthsPlacebo(n=43)Median6.0months長(zhǎng)效奧曲肽(n=42)安慰劑(n=43)PR(n)11SD(n)2816PD(n)1023NE(n)33P=0.0079PROMID研究結(jié)果：TTPRinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.PROMID

患者：高中分化轉(zhuǎn)移性胃腸胰NET患者非功能允許既往治療Ki67<10%N=204主要療效終點(diǎn)：PFS長(zhǎng)效蘭瑞肽120mgim/28d安慰劑im/28d1:1隨機(jī)治療直至CT/MRI記錄的腫瘤進(jìn)展或死亡隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究CLARINET

長(zhǎng)效蘭瑞肽III期研究NEnglJMed2014;371:224-23.主要終點(diǎn)：PFS（ITT人群,N=204）NEnglJMed2014;371:224-23.CLARINET

生長(zhǎng)抑素類似物現(xiàn)狀PROMID/CLARINET研究確認(rèn)了SSA在低級(jí)別NET的抗增殖作用因?yàn)榘踩院突颊呱钯|(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)，目前是低負(fù)荷GEP-NET的一線治療首選因?yàn)榘踩缘脑?，目前在基礎(chǔ)聯(lián)合用藥、增量以及維持治療方面積極探索中RADIANT-3:研究設(shè)計(jì)（胰腺）YaoJ,ShahM,ItoT,etal.NEnglJMed.2011;364:514-523.

Time(mo)10080依維莫司安慰劑60402000246810121416182022242628301.YaoJ,ShahM,ItoT,etal.NEJM2011;364:514-23.2.YaoJC,etal.35thESMOCongress2010;Milan,Italy;AbstractLBA9.148例（73%）安慰劑組的患者在發(fā)生疾病進(jìn)展后，交叉至依維莫司組，因此總生存無顯著差異依維莫司:11.0mos安慰劑:4.6mosHR=0.35;95%CI0.27–0.45

P<0.0001無事件百分比RADIANT-3結(jié)果：PFSPFS率（18mos）依維莫司:34.2%安慰劑：8.9%RADIANT-4研究設(shè)計(jì)（非胰腺）*根據(jù)預(yù)后水平分為：分層A（預(yù)后較好）—

闌尾、盲腸、空腸、回腸、十二指腸以及不明原發(fā)灶NET。

分層B（預(yù)后較差）—肺、胃、直腸和結(jié)腸（盲腸除外）。主要分析前，不允許安慰劑組患者在進(jìn)展后交叉至開放性依維莫司治療。終點(diǎn)：

主要終點(diǎn)：

PFS（中心評(píng)估）關(guān)鍵次要終點(diǎn)：OS其它次要終點(diǎn)：ORR、DCR、安全性、HRQoL（FACT-G)、WHOPS、NSE/CgA、PK高分化（G1/G2）晚期進(jìn)展性非功能性肺或胃腸道NET患者（N=302）無活動(dòng)性或任何類癌綜合征史病理確診的晚期疾病入組前6個(gè)月內(nèi)有放射學(xué)確認(rèn)的疾病進(jìn)展依維莫司10mg/dN=205治療至PD、不能耐受AE或撤回同意書2:1隨機(jī)分組安慰劑N=97分層依據(jù)：既往SSA治療（有vs.無）腫瘤部位（分層A

vs.B）*WHOPS（0vs.1)主要終點(diǎn)：中心審查評(píng)估的PFS與安慰劑組相比，依維莫司組相對(duì)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%HR=0.48（95%CI,0.35-0.67）;P<0.00001P值從分層單側(cè)

時(shí)序檢驗(yàn)獲得

；風(fēng)險(xiǎn)比從分層Cox模型獲得。20516814512410181655226103009765393024211715116510安慰劑組依維莫司組仍存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)量024681012151821242730月0102030405060708090100無進(jìn)展生存概率（%)Kaplan-Meier中位數(shù)依維莫司組：11.0個(gè)月（95%CI,9.23-13.31）

安慰劑組：3.9

個(gè)月（95%CI,3.58-7.43）刪失時(shí)間依維莫司組（n/N=113/205）安慰劑組（n/N=65/97）SunitinibvsPlacebo:胰腺NETRaymondE,DahanL,RaoulJ,etal.NEJM.2011;364:501-13.SunitinibvsPlacebo結(jié)果：PFS1.00.20Proportionofpatients

05 10 15 20 25

MedianPFSSunitinib 11.4months(95%CI7.4,19.8)Placebo 5.5months(95%CI3.6,7.4)HR=0.418(95%CI0.263,0.662)P=0.000186 39 19 4 0 85 28 7 2 1

NumberatriskSunitinibPlaceboTime(months)00RaymondE,DahanL,RaoulJ,etal.NEJM.2011;364:501-13.索凡替尼SANET-1：Ib/II

期研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn):ECOGPS0or1.具有可測(cè)病灶.無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性NET.G1/2.標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不適用.索凡替尼300mgQDp.o.持續(xù)給藥，28天周期至進(jìn)展毒性反應(yīng)無法耐受.其他原因.主要終點(diǎn):ORR和安全性

(CTCAE4.03).次要終點(diǎn):DCR,DoRandPFS(RECIST1.1)andPK.33腫瘤最佳療效（n=81）

asof20Jan2017

PNETN=41n(%)PR(confirmed)7(17.1%)SD30(73.2%)PD1(2.4%)NE*3(7.3%)ORR(95%CI)17.1%(7.2%-32.1%)DCR(95%CI)90.2%(76.9%-97.3%)EP-NETN=40n(%)PR

(confirmed)6(15.0%)SD31(77.5%)PD1(2.5%)NE*2(5.0%)ORR(95%CI)15.0%(5.7%-29.8%)DCR(95%CI)92.5%(79.6%-98.4%)*NE:notevaluableBestpercentchangefrombaselineoftargetlesionsinevaluablepts(%)PNETgroupEP-NETgroup34

原發(fā)灶（胰腺或非胰腺）目標(biāo)人群PNET

三期研究

N=1951非胰腺NET

三期研究N=2732隨機(jī)化分層因素：1.病理級(jí)別（G1或G2）2.是否初治（是或否）3.ECOG(0或1分)隨機(jī)化分層因素：1.病理級(jí)別（G1或G2）2.是否初治（是或否）3.原發(fā)灶部位（A（空腸、回腸、十二指腸、胸腺、盲腸）或B（肺、胃、肝、闌尾、結(jié)腸、直腸）或C（其他來源或未知來源）。）不可手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚期NET病理分級(jí)G1或G2（以中心病理審核結(jié)

果為準(zhǔn)）既往12個(gè)月影像學(xué)證實(shí)的疾病進(jìn)展既往≤2種系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療隨機(jī)2:1索凡替尼300mg口服，QDN=130治療直到PD或毒性不可耐受在全國(guó)20家醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行安慰劑300mg口服，QDN=65隨機(jī)2:1索凡替尼300mg口服，QDN=182安慰劑300mg口服，QDN=91

索凡替尼：III期研究（2項(xiàng)）進(jìn)行中替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療治療胰腺NET方案NRR(%)回顧性TEM128TEM/Xeloda3070TEM(不同方案）5334前瞻性TEM/thalidomide1145TEM/Everolimus4040TEM/bevacizumab15153364TEM/CAPE2845JClinOncol.2012Aug20;30(24):2963-8JClinOncol200624:401-406ClinCancerRes2007;13:2986-2991)Cancer2011;117:268–75Endocrine-RelatedCancer(2012)19L1–L4Fineetal,ASCOGI2014ProspectivestudyofBevacizumabplusTemozolomidein

patientswithadvancedneuroendocrinetumors.PhaseIIProspectivestudyTMZ150mg/m2d1-7;d15-21BEV5mg/kgd1;15q28d34patients(pNET15;carcinoid19)RR:Pnet33%;Carcinoid0%PFS:Pnet14.3months;Carcinoid7.3msOS:Pnet41.7ms;Carcinoid18.8msAE(3-4):lymphopenia53%thrombocytopenia(18%)JClinOncol.2012Aug20;30(24):2963-8.PhaseIIStudyofTemozolomideandThalidomidein

PatientsWithMetastaticNeuroendocrineTumorsPhaseIIProspectivestudyTMZ150mg/m2d1-7;d15-21Thalidomide50-400mgdailyq28d29patients(pNET11;carcinoid15;others3)RR:Overall25%;Pnet45%;Carcinoid7%;others33%OS:1-yearOSrate79%;2-yearOSR61%AE(3-4):lymphopenia69%JClinOncol200624:401-406初治無法手術(shù)切除的胃腸胰及食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者N=144例1:1隨機(jī)EP:6周期VP16100mg/m2d1-3CDDP75mg/m2d1;q21dIP:6周期IRI60mg/m2d1,8;CDDP60mg/m2d1;q21d隨訪至進(jìn)展IRI120mg/m2q21d至進(jìn)展主要終點(diǎn):ORR次要終點(diǎn):PFS,OS,Safety伊立替康聯(lián)合順鉑（IP方案）與依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP方案）治療轉(zhuǎn)移性胃腸胰及食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究NCT03168594二線FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌的II期臨床研究一線治療失敗初治無法手術(shù)切除的胃腸胰及食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者N=45例FOLFIRI:IRI180mg/m2d1;CF200mg/m2d1;5-FU400mg/m2d1;5-FU2400mg/m2civ46hq14d進(jìn)展或無法耐受主要終點(diǎn):ORR次要終點(diǎn):PFS,OS,SafetyNCT03168607其他可選擇的治療介入腫瘤（TAE/TACE）：

局限性腫瘤

適用：a.全身病灶控制后的局部治療b.肝臟病灶負(fù)荷大可能危及生命c(diǎn).功能性腫瘤，藥物控制癥狀欠佳

目的：控制癥狀、控制腫瘤、延長(zhǎng)生存肝臟射頻PRRT（生長(zhǎng)抑素介導(dǎo)放射性核素治療）注意事項(xiàng)-治療選擇的決定因素功能狀態(tài)組織類型：分化（NET/NEC）和分級(jí)（G1/G2,G3)原發(fā)腫瘤部位（胰腺vs小腸）奧曲肽受體狀態(tài)腫瘤負(fù)荷（肝轉(zhuǎn)移，肝外轉(zhuǎn)移）腫瘤生長(zhǎng)速度女，81歲2013-8體檢發(fā)現(xiàn)肝占位，無發(fā)熱、腹瀉、腹痛既往：房顫病史9年，并于2009年行房顫射頻消融術(shù)，術(shù)后未抗凝；糖耐量異常、亞臨床甲亢病史7年。ECOG：1，右下腹部可觸及包塊，質(zhì)韌，直徑3cm。2014-1外院肝穿刺活檢病理：（肝）分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，IHC：CgA（＋）、Syn（＋）、CD56（＋）、Ki-67（5％＋）。

注意事項(xiàng)之SSA+TAE治療高齡病人NET病例一2014-1-16腹部CT4499TC生長(zhǎng)抑素受體顯像右腹部偏腹側(cè)SSR陽(yáng)性病灶，肝內(nèi)多發(fā)SSR陽(yáng)性病灶，考慮小腸來源腫瘤可能性大。診斷肝臟轉(zhuǎn)移性高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2

無功能型

小腸來源可能性大II型糖尿??；房顫射頻消融術(shù)后；二尖瓣狹窄替換術(shù)后3/25/2023治療經(jīng)過（一）2014-1-20開始SSA（善龍）30mgq28d+TAE（間斷），末次2016.11。肝臟病灶增多增大。2014-12015-122016.10.31治療經(jīng)過（一）2016-12-2開始SSA（善龍）40mgq28d+依維莫司5mgqd，末次2017.6。SD，部分病灶壞死。2016.10.312017.6.6高齡女性，基礎(chǔ)疾病多肝轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2，肝臟病灶較多，無手術(shù)機(jī)會(huì)。肝臟病灶?yuàn)W曲肽掃描陽(yáng)性，小腸可疑原發(fā)一線善龍+TAE34個(gè)月，期間善龍加量一次，二線善龍（加量）+依維莫司治療6個(gè)月病例特點(diǎn)49

注意事項(xiàng)之SSA+手術(shù)治療女，19歲2016-3體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)多發(fā)肝臟占位2016-04-07肝占位穿刺活檢病理:肝神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（WHO分級(jí)：G2）；IHC:CD56(－),CgA(+),CK(+),Ki-67(+5%),MGMT(+),SSTR2(+),Syn(+),PET-CT示：考慮胰腺低度惡性腫瘤伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可能性大。Ga68-PET-CT示：胰腺體部稍低密度結(jié)節(jié)，伴生長(zhǎng)抑素受體異常高表達(dá)，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，均伴生長(zhǎng)抑素受體異常高表達(dá)NET病例二2016-11CT5168Ga-PET-CT顯像胰腺體部見放射性分布異常濃聚灶，最大SUV：13.8，肝內(nèi)多發(fā)低密度結(jié)節(jié)及腫塊，PET示諸病灶均伴放射性分布異常濃聚胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2（非功能型）

肝多發(fā)轉(zhuǎn)移

2016-5開始長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素治療2016.11評(píng)估SD2016.12.27行腹腔鏡手術(shù)切除(胰腺+肝右三葉)R0術(shù)后恢復(fù)學(xué)業(yè)診斷和治療53術(shù)后病理胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2，核分裂像約3-4個(gè)/10HPF，腫瘤大小2.5*2*1.5cm，可見脈管癌栓及神經(jīng)侵犯，胰腺斷端及脾臟未見腫瘤累及。免疫組化：CD56+,CgA+,Syn+,Ki675%肝右葉，符合胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，腫瘤大小分別為11*8*7cm，6*6*5cm，4*.3.5*3cm和3.5*3*2.5cm，核分裂像約10個(gè)/10HPF，見脈管癌栓，切緣陰性，免疫組化CgA+,Syn+，Ki673%男，50歲2010-5因后背部酸痛行腹部B超：胰頸體部占位。2010-06-28在我院行胰體尾+脾切除術(shù)。術(shù)后病理：胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，直徑3.3cm，可見脈管癌栓，（肝總）淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移（1/2）,胰腺切緣未見癌；免疫組化：Syn(+),CgA(+),CK(部分+)，CK8/18(+),CD56(-),Ki-67%(+約5%)。術(shù)后定期復(fù)查。

注意事項(xiàng)之靶向+手術(shù)NET病例三2014.6局部復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移奧曲肽掃描：肝右葉膈頂部、肝右前葉、L1水平腸系膜根部淋巴結(jié)生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)，考慮轉(zhuǎn)移2014-7-7開始醋酸奧曲肽微球30mg

q28d治療6周期；3、6周期評(píng)效檢查為略增大SD7-9周期加量至40mgq28d治療，9周期評(píng)效為PD2015-4-3舒尼替尼37.5mg

qd，末次2016.11.02。SD緩慢增大，但無新發(fā)病灶治療經(jīng)過2015.3.112016-12-21在全麻下行左肝部分+右肝部分+術(shù)中射頻+腸系膜上動(dòng)脈根部淋巴結(jié)切除術(shù)；術(shù)中探查肝轉(zhuǎn)移有3個(gè)，分別位于S4(1.5cm)、S8(2cm)、S7(2.5cm)，其中S8病灶深在，其余表淺，完整移除S4+S7，S8病灶行術(shù)中射頻消融；腸系膜上動(dòng)脈及左側(cè)腫大淋巴結(jié)完整剝離；治療經(jīng)過術(shù)后病理：（肝部分S4）：肝組織內(nèi)可見小圓細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，符合胰腺NET轉(zhuǎn)移；肝切緣未見腫瘤；（肝部分S7）：肝組織內(nèi)可見腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，符合胰腺NET轉(zhuǎn)移，大小2.1×2.5×1.3cm；腫瘤緊鄰肝切緣；淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移（1/2）。免疫組化:CD56(-),CgA(+),Syn(+),CK(+),Ki-67(+10%),MGMT(+50～75%),SSTR2(+25～50%)。目前隨訪無復(fù)發(fā)特點(diǎn)：肝轉(zhuǎn)移伴有肝外轉(zhuǎn)移，但均可以切除；藥物治療一個(gè)階段沒有新發(fā)病灶，手術(shù)需要積極考慮。治療經(jīng)過

注意事項(xiàng)之SSA治療女性，44歲2010-11-29當(dāng)?shù)匚哥R：胃底、胃體多發(fā)息肉，胃體部見新生物。2011-9復(fù)查胃鏡：胃體多發(fā)息肉，長(zhǎng)蒂息肉幽門嵌頓；活檢病理：考慮類癌。遂行內(nèi)鏡下電切術(shù)。病理(2011-10)：(胃體)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，切緣未凈；IHC：Syn(+)、Ki-67(約3%+)、CgA(+)2011-10-19復(fù)查胃鏡未見復(fù)發(fā)征象。NET病例四病例特點(diǎn)2012-6-6患者我院復(fù)查胃鏡：胃體大彎側(cè)0.2-0.3cm多發(fā)息肉樣隆起。2012-6-12胃鏡病理：(胃體)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G2)IHC：CD56(+)、Syn(+)、CgA(+)、Ki-67(3%+)病例特點(diǎn)治療過程：2012-6-25開始善龍20mg治療3次，因經(jīng)濟(jì)原因停藥，末次用藥時(shí)間：2012-9-3。NSE動(dòng)態(tài)變化：病例特點(diǎn)2013-2-27患者我院復(fù)查胃鏡：胃底體交界處瘢痕2處，胃底大彎-前壁側(cè)可見3-5枚0.2-0.4cm息肉，胃竇部分黏膜萎縮。2013-2-27活檢病理：(胃底)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G2)。IHC：CD56(+)、Syn(+)、CgA(+)、Ki-67(5%+)。病例特點(diǎn)治療過程：2013-5-7開始善龍20mg治療5次，末次用藥時(shí)間：2013-10-30。NSE動(dòng)態(tài)變化：AnteriorPosteriorAnteriorPosterior注射后30min平面像病例特點(diǎn)2013-10-30患者我院復(fù)查胃鏡：原胃底大彎-前壁側(cè)息肉消失，大彎側(cè)可見瘢痕2處；對(duì)比既往胃鏡考慮治療后好轉(zhuǎn)。2013-10-30活檢病理：(胃體)黏膜重度慢性炎，固有層內(nèi)可見浸潤(rùn)的不典型細(xì)胞巢。病例特點(diǎn)治療效果：2014-9-1、2015-4-15外院復(fù)查胃鏡：胃黏膜未見明顯異常，胃體大彎側(cè)可見瘢痕，未見明確腫瘤復(fù)發(fā)征象。以多發(fā)息肉為表現(xiàn)的I型胃NET，短時(shí)間的生長(zhǎng)抑素治療即可很好的控制疾病進(jìn)展。AnteriorPosteriorAnteriorPosterior注射后30min平面像

注意事項(xiàng)之減瘤手術(shù)的重要性女，39歲，無腹瀉、面色潮紅等癥狀2015-2因“子宮腺肌癥治療后復(fù)查”發(fā)現(xiàn)腹腔腫物和腹腔積液，當(dāng)?shù)囟帱c(diǎn)穿刺病理：腫瘤細(xì)胞呈腺樣或巢狀分布，未見核分裂像，Ki-67約5%，Syn+,TTF-1-,CD117-,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，考慮消化道來源。病理會(huì)診：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,

G2,Ki67(約5%），Syn3+CK20散在+，TTF-1。CT：胰體尾與胃后壁間隙占位，考慮非上皮起源惡性腫瘤。腹盆腔積液及右側(cè)胸腔積液,雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。NET病例五2015-2CT6968Ga-PET-CT顯像（2015-3-9）胰胃間軟組織占位，呈生長(zhǎng)抑素受體異常高表達(dá)，符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)，來源于胰腺可能；雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2（非功能型）

雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移

右側(cè)胸腔積液

腹盆腔積液

2015-3-18全麻下行胰體尾+脾切除術(shù)術(shù)中見腹腔可見淡血性腹水，腹膜可見多發(fā)種植小結(jié)節(jié)，肝臟未觸及占位，胰體尾可見一灰白色、質(zhì)軟腫物，約10cm大小，小網(wǎng)膜囊及胃后壁可見多發(fā)粟粒樣種植轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，腫瘤向左侵及脾門血管，無法分離。診斷和治療71

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G2），大小13×9×8cm；未見脈管瘤栓；胰腺斷端未見腫瘤；脾組織及網(wǎng)膜組織未見特殊；淋巴結(jié)未見腫瘤（胰周0/1,胰腺表面結(jié)節(jié)0/1）；（結(jié)腸系膜結(jié)節(jié)）纖維壞死組織，伴大量慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，未見腫瘤。免疫組化結(jié)果顯示腫瘤:syn(+),cgA(+),CD56(+),ki-67(約+5～10%),CK(+),β-catenin(胞膜+),E-cad(+),CD10(－)。術(shù)后病理結(jié)果2015-4-29開始善龍30mg治療至今2016-1-4復(fù)查腹腔無復(fù)發(fā)，胸水消失,多發(fā)結(jié)節(jié)較前相仿治療經(jīng)過（四）高腫瘤負(fù)荷分化好的NETs低腫瘤負(fù)荷高生活質(zhì)量減瘤手術(shù)善龍68歲,男性

2012.9胃部不適；胃鏡：胃竇隆起型病變。病理：腺癌

腹部CT：胃竇壁局部增厚，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤

腫瘤標(biāo)志物：CA199116.1u/ml，CA12544.1u/ml。

病理會(huì)診：胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（中分化腺癌NEC，G3）CK7+，Syn+,CgA+,CD56+Ki6750-75%。

肝穿刺病理：神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3）浸潤(rùn)C(jī)gA(+)，Syn（+），CD56(+)Ki67

>75%

注意事項(xiàng)之化療選擇NEC病例一2012-9-6治療經(jīng)過2012.9.18開始IP方案（伊立替康+順鉑）化療

2012-9-62012-12-13

注意事項(xiàng)之功能NEC化療+SSA于XX，女，46歲2015-06出現(xiàn)腹瀉、面部潮紅，腹瀉為黃色稀便，面部潮紅為持續(xù)性，伴心悸。既往史：可疑“慢性胰腺炎”、“膽囊炎”病史10余年，口服思密達(dá)止瀉治療及中藥治療。KPS90分，查體：面部潮紅，余正常。肝穿刺病理（外院）：可見神經(jīng)內(nèi)分泌癌浸潤(rùn)，

免疫組化：CgA(+),Syn(+),CD56(+),Ki-67(30%+)NEC病例二3/25/2023病理會(huì)診（2015-11-24我院）:（肝穿刺活檢）轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腫瘤具有異質(zhì)性。部分區(qū)域符合高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET：G2），KI-67指數(shù)約15%；部分區(qū)域分化轉(zhuǎn)差且核分裂像計(jì)數(shù)顯著增高，KI-67指數(shù)達(dá)75%,符合低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）；二者均呈現(xiàn)：CgA(+),Syn(+)。2015-11-26基線檢查：胰體尾部見不規(guī)則軟組織腫塊，范圍約36x30mm，包繞脾動(dòng)脈。肝內(nèi)彌漫低密度占位，較大約42x40m。腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大約16x14mm.診斷胰腺功能型混合性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET-G2/NEC-G3)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移3/25/2023治療經(jīng)過（二）2015-12-01至2016-03-21行EP+善龍方案（3周方案）化療6周期；腹瀉潮紅癥狀消失；化療后出現(xiàn)骨髓抑制II度（WBC2.75*109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.45*109/L），消化道反應(yīng)III度；2周期后評(píng)效SD，4周期后評(píng)效縮小SD，6周期后評(píng)效PR；化療后評(píng)效2015-11-264周期后6周期后治療經(jīng)過（三）2016-04-26始行依托泊苷膠囊50mgd1-10q21d+善龍治療7-20周期，末次2017-4；8周期評(píng)效SD；12周期評(píng)效肝臟病灶SD；15周期評(píng)效SD；基線8周期12周期15周期腫瘤標(biāo)志物變化情況病例特點(diǎn)胰腺功能型混合型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G2/G3-NEC）；EP方案聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療有效：癥狀消失，腫瘤縮小VP16口服+生長(zhǎng)抑素類似物維持治療，疾病穩(wěn)定12個(gè)月以上男，54歲2016-6出現(xiàn)飽餐、飲酒后上腹脹既往史無特殊KPS90分，查體未見異常胃竇外壓膨隆、變形，幽門受壓狹窄，十二指腸球部粘膜粗糙、隆起。病理未見腫瘤。

注意事項(xiàng)之NEC化療+SSANEC病例三2016-9-8行超聲引導(dǎo)下肝占位穿刺；十二指腸球部腸壁增厚SUVmax6.8，較厚處約0.9cm；胃竇周圍淋巴結(jié)伴異常代謝，較大者約4.5cm×3.9cm，SUVmax9.0；肝內(nèi)多發(fā)占位伴異常代謝，SUVmax11.6，較大者約2.9cm×2.0cm。2016-9-9

FDG-PET/CT十二指腸球部腸壁增厚SUVmax7.7，較厚處約1.0cm；胃竇周圍淋巴結(jié)伴異常代謝，較大者約4.5cm×3.9cm，SUVmax6.9；肝內(nèi)多發(fā)占位伴異常代謝，SUVmax17.2，較大者約3.0cm×2.1cm。2016-9-22

68Ga

PET/CT2016-9-22腹部MRI診斷十二指腸非功能型神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC-G3)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移3/25/2023于2016-9-23至2016-12-05行4周期EP+善龍治療（3周方案）；白細(xì)胞IV度，血紅蛋白減少II度，血小板減少III度；

2周期評(píng)效PR，4周期評(píng)效為維持PR；

2016-12-26至2017-06-12行善龍+依托泊苷口服維持治療；維持PR（繼續(xù)縮?。┲委熃?jīng)過（一）2016-12-262016-9-222017-6-12十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌肝轉(zhuǎn)移腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；病理：分化差，Ki6730%稼68&FDG

PET/CT雙顯像陽(yáng)性；EP+生長(zhǎng)抑素方案治療有效；生長(zhǎng)抑素＋VP-16維持，腫瘤繼續(xù)縮??；病例特點(diǎn)患者男，43歲?；颊?013年11月無誘因出現(xiàn)后背疼痛，伴皮膚黃染腹部CT示膽囊壁占位，鄰近肝臟受侵，肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，部分腫大淋巴結(jié)融合成團(tuán)，部分淋巴結(jié)壓迫胰腺明顯變形，與其分界不清，考慮轉(zhuǎn)移，膽總管及肝門區(qū)膽管受侵，并膽道梗阻腫瘤標(biāo)志物：CEA2.85ng/ml，CA199207.1U/ml。查體：左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大病理：2013-12左頸部淋巴結(jié)穿刺活檢，病理：（膽囊）低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴壞死。IHC：Syn(+),CgA(+),CD56(+),CK7(+),P63(弱+),CK7(+),Ki-67>80%。

注意事項(xiàng)之NEC的放療治療NEC病例四

ΑBCD2013.12.52014.2.13化療前治療經(jīng)過2013-12-19行PTCD術(shù)，膽汁引流。2014-2-27開始IP方案（IRI130mg/m2d1+CDDP40mg/m2d1q14d）化療6