阿西替尼臨床治療管理策略

2PFS，無(wú)進(jìn)展生存期。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。用藥時(shí)長(zhǎng)和適當(dāng)?shù)乃幬锉┞读繉?duì)于阿西替尼發(fā)揮最佳療效有重要意義阿西替尼治療經(jīng)細(xì)胞因子和索拉非尼治療失敗的患者，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，腫瘤體積不斷縮小阿西替尼暴露量越高，腫瘤縮小越明顯阿西替尼暴露量越高，患者的PFS越長(zhǎng)采用劑量滴定法提高阿西替尼暴露量第一頁(yè)，共64頁(yè)。3細(xì)胞因子和索拉非尼治療失敗患者使用阿西替尼治療后，腫瘤隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸縮小SLD，病灶直徑之和。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。第二頁(yè)，共64頁(yè)。4提高阿西替尼暴露量可縮小腫瘤體積AUC，曲線下面積；B/L，基線。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。第三頁(yè)，共64頁(yè)。5阿西替尼暴露量越高，患者的無(wú)進(jìn)展生存期越長(zhǎng)

1012研究：每個(gè)周期的中位AUC=344h?ng/mL 1023研究：每個(gè)周期的中位AUC=304h?ng/mL1035研究：每個(gè)周期的中位AUC=471h?ng/mL臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。第四頁(yè)，共64頁(yè)。6為什么要進(jìn)行劑量滴定~5710

觀察到的

中位數(shù)5710觀察到的中位數(shù)滴定之前滴定之后mRCC患者的PK數(shù)據(jù)顯示，以5mgBID為初始劑量進(jìn)行治療，暴露量偏低的患者，通過(guò)劑量滴定，可以優(yōu)化血漿暴露水平最大BID劑量最大BID劑量PK，藥代動(dòng)力學(xué)；mRCC，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。中位AUC0-12；ng?hr/mL（全距）5mgBIDN=1297mgBIDN=3010mgBIDN=16滴定之前231(42-931)160(32.8-443)129(31.9-304)滴定之后231(42-931)225(45.9-620)258(63.9-608)第五頁(yè)，共64頁(yè)。7HTN，高血壓；CTCAE，通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)。研究方案A04061032。輝瑞公司歸檔資料Axis試驗(yàn)阿西替尼劑量調(diào)整指南劑量增減應(yīng)當(dāng)以個(gè)體的安全性和耐受性為依據(jù)第2周后，符合以下條件的患者可以將劑量遞增到7mgBID：血壓正常，未使用降壓藥物，可耐受5mgBID的初始劑量，連續(xù)兩周未發(fā)生超過(guò)2級(jí)（CTCAE）的不良反應(yīng)第4周后，符合以下條件的患者可以將劑量再遞增到10

mgBID：血壓正常，未使用降壓藥物，可耐受5mgBID的初始劑量，連續(xù)兩周未發(fā)生超過(guò)2級(jí)（CTCAE）的不良反應(yīng)處理有些藥品不良反應(yīng)，可能需要下調(diào)阿西替尼劑量，乃至?xí)簳r(shí)或永久停用藥物必要時(shí)，劑量可減至3mgBID，再減至2mgBID劑量下調(diào)后，仍應(yīng)維持BID給藥方案第六頁(yè)，共64頁(yè)。8阿西替尼治療mRCC如何達(dá)到最佳獲益觀察到臨床獲益后繼續(xù)治療阿西替尼治療要達(dá)到最佳獲益，患者應(yīng)當(dāng)維持最佳/適當(dāng)劑量：以5mgBID開(kāi)始治療對(duì)不良事件進(jìn)行適當(dāng)預(yù)防并及時(shí)處理酌情調(diào)整劑量第七頁(yè)，共64頁(yè)。9阿西替尼若干不良事件的處理方法

第八頁(yè)，共64頁(yè)。10阿西替尼相關(guān)不良事件（不包括高血壓和蛋白尿）的劑量調(diào)整指南研究方案A04061032。輝瑞公司歸檔資料a對(duì)于對(duì)癥用藥可控制的3級(jí)非血液學(xué)毒性，或者無(wú)癥狀的3級(jí)實(shí)驗(yàn)室生化結(jié)果異常，經(jīng)研究者決定后，可以保持原劑量水平繼續(xù)治療；b對(duì)于4級(jí)淋巴細(xì)胞減少，或者無(wú)癥狀的4級(jí)實(shí)驗(yàn)室生化結(jié)果異常，研究治療可以繼續(xù)進(jìn)行，而無(wú)需暫停；與治療有關(guān)的不良事件a干預(yù)措施1級(jí)保持原劑量水平2級(jí)保持原劑量水平與治療有關(guān)的3級(jí)非血液學(xué)毒性a劑量下調(diào)1個(gè)劑量水平與治療有關(guān)的4級(jí)非血液學(xué)毒性，或者4級(jí)血液學(xué)毒性b暫停用藥；待不良反應(yīng)降至CTCAE級(jí)別≤2級(jí)后，以較低劑量水平恢復(fù)治療，第九頁(yè)，共64頁(yè)。11PPE，手足綜合征。阿西替尼若干不良事件的處理方法我們將討論下列不良事件：腹瀉高血壓疲勞惡心/嘔吐發(fā)聲困難PPE甲狀腺功能減退蛋白尿第十頁(yè)，共64頁(yè)。12腹瀉第十一頁(yè)，共64頁(yè)。13抗癌治療相關(guān)性腹瀉的機(jī)制EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體；VEGFR，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；mTOR，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白。LoriotY,etal.NatClinPractOncol.2008;5:268-278.分子靶向藥物引起腹瀉的機(jī)制尚未完全闡明抗癌治療引起腹瀉的方式/可能機(jī)制:靶向藥物機(jī)制抗EGFR抑制EGFR引起氯離子增加，導(dǎo)致分泌性腹瀉抗VEGFR直接損傷腸粘膜mTOR抑制劑腸道菌群改變吸收不良夫拉平度抑制EGFR引起氯離子增加，導(dǎo)致分泌性腹瀉增強(qiáng)促分泌素作用直接損傷腸粘膜通過(guò)抑制c-KIT影響Cajal細(xì)胞硼替佐米自主神經(jīng)功能障礙伊馬替尼影響Cajal細(xì)胞直接損傷腸粘膜第十二頁(yè)，共64頁(yè)。14腹瀉是分子靶向抗癌藥物治療中出現(xiàn)的常見(jiàn)不良事件癌癥患者接受分子靶向藥物治療時(shí)的腹瀉發(fā)生率a藥物與細(xì)胞毒化療聯(lián)合使用AdaptedfromLoriotY,etal.NatClinPractOncol.2008;5:268-278.1MotzerRJ,etal.Cancer.2010;116:4256-4265.2HudesG,etal.NEJM.2007;356:2271-2281.藥物腹瀉發(fā)生率參考資料阿西替尼51%(3-4級(jí)10%)研究報(bào)告A04061032。歸檔資料厄洛替尼55%(3-5級(jí)6%)68%(3-4級(jí)12%)aShephardetal.2007Herbstetal.2005依維莫司30%(3級(jí)1%)Motzeretal.20101temsirolimus27%(3或4級(jí)1%)Hudesetal.20072吉非替尼60%至60%(2級(jí)8%)58%(3-4級(jí)3%)*Fukuokaetal.2003Herbstetal.2004伊馬替尼45%Demetrietal.2002拉帕替尼40%(3級(jí)10%)60%(3-4級(jí)13%)Burrisetal.2005Geyeretal.2006索拉非尼48%(3-4級(jí)3%)Escudieretal.2009舒尼替尼20%(2-3級(jí)3%)Motzeretal.2006第十三頁(yè)，共64頁(yè)。15腹瀉分級(jí)1,2ADL，日常生活活動(dòng)。13.0版《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》.2006.24.0版《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》.2009.CTCAE1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)第3版每日排便次數(shù)較基線增加＜4次；腸道造瘺排出量較之基線輕度增加每日排便次數(shù)較基線增加4-6次；靜脈補(bǔ)液時(shí)間＜24小時(shí)；腸道造瘺排出量較之基線中度增加；不影響日?；顒?dòng)每日排便次數(shù)較基線增加≥7次；靜脈補(bǔ)液時(shí)間≥24小時(shí)；需住院；腸道造瘺排出量較之基線重度增加；影響日常活動(dòng)造成危及生命的后果（如血流動(dòng)力學(xué)崩潰）死亡第4版每日排便次數(shù)較之基線增加＜4次；腸道造瘺排出量較之基線輕度增加每日排便次數(shù)較之基線增加＜4次；腸道造瘺排出量較之基線中度增加每日排便次數(shù)較之基線增加≥7次；失禁；需住院；腸道造瘺排出量較之基線重度增加；日常生活自理受限造成危及生命的后果；需要立即干預(yù)死亡第十四頁(yè)，共64頁(yè)。16研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料腹瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重程度治療中出現(xiàn)的腹瀉美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；3.0版。2006。

阿西替尼索拉非尼各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)197(54.9)38(10.6)189(53.2)26(7.3)第十五頁(yè)，共64頁(yè)。17腹瀉的處理益生菌可降低腹瀉頻率和嚴(yán)重程度膨脹劑/纖維素或胰酶治療也有一定幫助評(píng)估基線期排便習(xí)慣排查合并用藥告知患者可能會(huì)發(fā)生腹瀉給患者開(kāi)止瀉藥，并囑其在腹瀉首次發(fā)生時(shí)服用飲食調(diào)節(jié)口服補(bǔ)液，止瀉藥：洛哌丁胺或地芬諾酯積極暫停治療，以防腹瀉加重至3級(jí)或4級(jí)CanUrolAssocJ.2007;1:S41-S54.4研究報(bào)告。A04061032。輝瑞公司歸檔資料3級(jí)：劑量下調(diào)1個(gè)劑量水平；4級(jí)：暫停用藥；待降至CTCAE級(jí)別≤1級(jí)后立即恢復(fù)治療，并將劑量下調(diào)1個(gè)劑量水平門(mén)診靜脈補(bǔ)液對(duì)于4級(jí)患者，考慮住院補(bǔ)液，讓腸道休息1WoodLS,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.2WoodLS.ClinJOncolNurs.2009;13(suppl):13-18.3KollmannsbergerC,etal.基線期評(píng)估和患者教育1-2干預(yù)措施1-21級(jí)或2級(jí)1,23級(jí)或4級(jí)3,4第十六頁(yè)，共64頁(yè)。18高血壓第十七頁(yè)，共64頁(yè)。19美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。高血壓定義及CTCAE分級(jí)定義血壓病理性升高；血壓反復(fù)升高超過(guò)140/90mmHg(NCI-CT)分級(jí)BP，血壓；SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；WNL，在正常范圍之內(nèi)。1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)高血壓前期（SBP120-139mmHg或DBP80-89mmHg）1級(jí)高血壓（SBP140-159mmHg或DBP90-99mmHg）；需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；重復(fù)出現(xiàn)或持續(xù)（≥24hr）；原先血壓正常的患者，舒張壓升高>20mmHg，或血壓>140/90mmHg，并伴有癥狀；需要單藥治療

2級(jí)高血壓（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）；需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；需要使用不止一種降壓藥物，或需要比之前更強(qiáng)的降壓治療造成危及生命的后果（如惡性高血壓、暫時(shí)性或永久性神經(jīng)功能缺損、高血壓危象）；需要緊急干預(yù)死亡第十八頁(yè)，共64頁(yè)。20高血壓分級(jí)：JNC18歲以上成人血壓分級(jí)：JNC7高血壓：血壓反復(fù)升高超過(guò)140/90mmHg--收縮壓超過(guò)140mmHg，舒張壓超過(guò)90mmHgJNC，美國(guó)國(guó)家預(yù)防檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療高血壓聯(lián)合委員會(huì)。美國(guó)國(guó)家預(yù)防檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療高血壓聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告，美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家心肺血液研究所，美國(guó)國(guó)家高血壓教育計(jì)劃。2004。JNC7血壓分類(lèi)收縮壓(mmHg)和/或舒張壓(mmHg)正常<120和<80高血壓前期120-139或80-89<130和<85130-139或85-89高血壓1級(jí)140-159或90-992級(jí)≥160或≥100160-179或100-109≥180或≥110第十九頁(yè)，共64頁(yè)。21高血壓發(fā)病機(jī)制雖然目前已知高血壓發(fā)病與一氧化氮有關(guān)，但是VEGF信號(hào)抑制與高血壓之間是否存在機(jī)制性關(guān)聯(lián)尚未完全明確可能的機(jī)制有兩種：VEGF抑制后，一氧化氮產(chǎn)生減少，由此引起血管收縮，阻力增加VEGF抑制后，內(nèi)皮細(xì)胞死亡增多，使得毛細(xì)血管數(shù)量下降，從而導(dǎo)致阻力增加

“Maitland等在索拉非尼治療首日，也就是血藥濃度尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)之時(shí)，便測(cè)量到急性血壓升高，該結(jié)果提示，VSP抑制劑急性抑制內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源血管擴(kuò)張因子，如一氧化氮，是其導(dǎo)致血壓升高的主要機(jī)制?！?/p>

Humphreys&Atkins,ClinCancerRes.2009;15(19):5947-9.

VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；VSMC，血管平滑肌細(xì)胞；EC，內(nèi)皮細(xì)胞；eNos，內(nèi)皮型一氧化氮合酶；NO，一氧化氮第二十頁(yè)，共64頁(yè)。22研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料高血壓的發(fā)生率和嚴(yán)重程度治療中出現(xiàn)的高血壓美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。阿西替尼索拉非尼各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)145(40.4)56(15.6)103(29.0)39(11.0)第二十一頁(yè)，共64頁(yè)。23高血壓處理計(jì)劃：AXIS試驗(yàn)a如果患者暫停阿西替尼治療，應(yīng)當(dāng)對(duì)降壓藥物可能引起的低血壓進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。阿西替尼的血漿半衰期為2-4小時(shí)，血壓一般會(huì)在用藥暫停后1-2天內(nèi)下降。

阿西替尼治療開(kāi)始之前，應(yīng)當(dāng)確保血壓控制良好血壓升高程度收縮壓舒張壓處理收縮壓>150mmHg或舒張壓>100mmHg如果降壓治療尚未達(dá)到最大強(qiáng)度，可以更換或加用降壓藥，而阿西替尼劑量維持不變?nèi)绻祲褐委熞堰_(dá)到最大強(qiáng)度，可將阿西替尼下調(diào)1個(gè)劑量水平收縮壓>160mmHg或舒張壓>105mmHg暫停用藥a；調(diào)整降壓藥物，等血壓下降到<150/100mmHg之后，立即恢復(fù)阿西替尼治療，并將劑量下調(diào)1個(gè)劑量水平劑量下調(diào)后又出現(xiàn)高血壓（收縮壓>150mmHg）或劑量下調(diào)后又出現(xiàn)舒張壓>100mmHg再將阿西替尼劑量下調(diào)1個(gè)劑量水平第二十二頁(yè)，共64頁(yè)。24高血壓處理：降壓藥物避免使用地爾硫卓和維拉帕米，以防發(fā)生CYP-3A4藥物相互作用利尿藥和β受體阻斷劑可能引起疲勞ACE，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶；HCTZ，氫氯噻嗪。摘自LoriotY,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.種類(lèi)藥物作用鈣離子通道阻滯劑地爾硫卓，維拉帕米，硝苯地平，氨氯地平阻斷鈣離子流入心肌和平滑肌細(xì)胞，使血管舒張，收縮減弱ACE抑制劑雷米普利，依拉普利，苯那普利，福辛普利抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低外周阻力，減少醛固酮分泌血管緊張素II受體阻滯劑纈沙坦，洛沙坦，厄貝沙坦，奧美沙坦阻斷血管緊張素II的血管收縮作用和醛固酮分泌作用髓袢利尿劑呋塞米，布美他尼抑制近端小管、遠(yuǎn)端小管和髓袢對(duì)Na/Cl的重吸收β受體阻斷劑阿替洛爾，美托洛爾，普萘洛爾抑制心臟收縮性，降低心率，抑制腎素釋放噻嗪類(lèi)利尿藥HCTZ，吲噠帕胺減少遠(yuǎn)端小管對(duì)Na/Cl的重吸收第二十三頁(yè)，共64頁(yè)。25高血壓處理（續(xù)）告知患者阿西替尼治療時(shí)可能出現(xiàn)高血壓，建議其在治療期間定期監(jiān)測(cè)血壓1,2教育患者2,3,4：-提倡健康生活方式；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，控制體重，限制飲酒，減少鈉鹽，DASH膳食計(jì)劃按醫(yī)囑服用降壓藥認(rèn)識(shí)高血壓可能引起危險(xiǎn)的信號(hào)——

如視力問(wèn)題、頭痛、心悸等必要時(shí)在家監(jiān)測(cè)血壓患者教育1-4DASH，終止高血壓膳食療法。1研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料。2WoodLS.OncolNursNews.2007;Sept/Oct.3WoodLS.CommunOncol.2006;3:558-5624.4.第二十四頁(yè)，共64頁(yè)。26疲勞第二十五頁(yè)，共64頁(yè)。271美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。疲勞/乏力定義：NCI-CT1疲勞是一種全身無(wú)力的異常狀態(tài)，可表現(xiàn)為精力明顯不足，影響日常活動(dòng)乏力無(wú)力；缺乏精力和體力第二十六頁(yè)，共64頁(yè)。281可能引起疲勞的原因有1：藥物治療（H2受體拮抗劑、利尿藥、β受體阻斷劑、ACE抑制劑等）甲狀腺功能減退合并癥（糖尿病、貧血、抑郁癥）心力衰竭疼痛癌癥/疾病進(jìn)展其他炎癥方面的原因（感染等）中樞或周?chē)窠?jīng)肌肉病變自主神經(jīng)病變其他病因第二十七頁(yè)，共64頁(yè)。291美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。3美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)。腫瘤臨床實(shí)踐指南：腫瘤相關(guān)性疲勞。V.1;2011.疲勞/乏力的分級(jí)和表現(xiàn)分級(jí)（疲勞，乏力，昏睡，不適）1,2表現(xiàn)3疲勞患者通常都會(huì)伴發(fā)疼痛、睡眠障礙、感情痛苦/抑郁、貧血、內(nèi)分泌功能障礙CTCAE1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)第3版輕度疲勞（與基線比較）中度疲勞，部分日?；顒?dòng)受限重度疲勞，明顯影響日?；顒?dòng)失能–第4版休息后疲勞緩解休息無(wú)法緩解疲勞；工具性日?；顒?dòng)受限休息無(wú)法緩解疲勞；日常生活自理受限––第二十八頁(yè)，共64頁(yè)。30美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料疲勞的發(fā)生率和嚴(yán)重程度治療中出現(xiàn)的疲勞

阿西替尼索拉非尼各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)140(39.0)41(11.4)112(31.5)18(5.1)第二十九頁(yè)，共64頁(yè)。31疲勞的患者自評(píng)——AXIS試驗(yàn)：

FKSI-15#6：我感到非常疲勞4比較疲勞3有點(diǎn)疲勞2略微疲勞1毫不疲勞0FKSI，癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)-腎癌癥狀指數(shù)；Tx，治療。研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料第三十頁(yè)，共64頁(yè)。32疲勞的處理提醒患者一旦疲勞加重，應(yīng)當(dāng)及早聯(lián)系腫瘤科醫(yī)護(hù)人員，以便作出正確的治療決定1鼓勵(lì)患者開(kāi)展疲勞水平自我監(jiān)測(cè)2密切監(jiān)測(cè)合并癥，如糖尿病、貧血、抑郁癥、低睪酮，必要時(shí)給予治療初步評(píng)估內(nèi)容除了血紅蛋白、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和意識(shí)狀態(tài)，還應(yīng)包括甲狀腺檢查密切監(jiān)測(cè)疾病和治療相關(guān)性厭食和惡液質(zhì)，以及由此引起的體重減輕11WoodLS,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.2LarkinJMG,etal.Oncologist.2010;15:1135-1146.增加活動(dòng)量（鍛煉計(jì)劃等）社會(huì)心理干預(yù)健康支持組織注意力恢復(fù)療法營(yíng)養(yǎng)咨詢睡眠認(rèn)知行為治療評(píng)估一般指導(dǎo)原則非藥物處理2第三十一頁(yè)，共64頁(yè)。33疲勞的處理（續(xù)）患者應(yīng)當(dāng)做到盡可能多活動(dòng)，這樣有助于改善睡眠1,2保持正常的工作和社交活動(dòng)1,2按需小憩，2但是小睡不要超過(guò)20-30min1少量多次進(jìn)餐，保證足夠熱量攝入1做事分清輕重緩急1把活動(dòng)安排在精力最好的時(shí)候完成1推遲不重要的活動(dòng)1教育患者保存精力，多接受他人幫助教育患者治療期間和治療之后的疲勞發(fā)生規(guī)律1告知患者治療相關(guān)性疲勞并不一定提示疾病進(jìn)展1在排除可能引起疲勞的其他原因之后，可考慮使用精神興奮藥物（哌甲酯或莫達(dá)非尼）1治療貧血1考慮助眠藥物11LarkinJMG,etal.Oncologist.2010;15:1135-1146.2WoodLS,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.藥物處理患者教育1第三十二頁(yè)，共64頁(yè)。34疲勞的處理思路治療行為調(diào)整應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，充分考慮到患者自身的生活方式。按需小睡或小憩做一些如聽(tīng)音樂(lè)或閱讀之類(lèi)的放松活動(dòng)多喝水短距離步行開(kāi)展強(qiáng)度較小的運(yùn)動(dòng)考慮使用精神興奮藥物劑量調(diào)整通常不需要下調(diào)劑量可以采用短時(shí)暫停治療的方法，檢查疲勞是否改善KollmannsbergerC,etal.Oncologist.2011;16(5):543-553.確定疲勞是否與疾病或藥物有關(guān)評(píng)價(jià)并處理引起疲勞的基礎(chǔ)疾病：抑郁癥，感情痛苦，睡眠障礙，甲狀腺功能減退，貧血年輕男性可考慮檢測(cè)睪酮水平排除疾病快速進(jìn)展引起的可能性在后續(xù)治療周期/訪視中，可考慮采用疲勞量表來(lái)評(píng)估疲勞程度告知患者可能發(fā)生疲勞幫助患者確定支持系統(tǒng)采用疲勞量表評(píng)估基線疲勞水平第三十三頁(yè)，共64頁(yè)。35惡心/嘔吐第三十四頁(yè)，共64頁(yè)。36IV，靜脈注射；TPN，全腸外營(yíng)養(yǎng)1美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。惡心分級(jí)1,2CTCAE1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)第3版食欲下降，飲食習(xí)慣無(wú)改變攝入量減少，體重?zé)o明顯下降，無(wú)脫水或營(yíng)養(yǎng)不良；靜脈補(bǔ)液時(shí)間＜24小時(shí)熱量或液體攝入不足；需要靜脈補(bǔ)液、管飼、住院，或者全腸外營(yíng)養(yǎng)總時(shí)間≥24小時(shí)

造成危及生命的后果死亡第4版食欲下降，飲食習(xí)慣無(wú)改變攝入量減少，體重?zé)o明顯下降，無(wú)脫水或營(yíng)養(yǎng)不良熱量或液體攝入不足；需要靜脈補(bǔ)液、管飼、住院，或者全腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間≥24小時(shí)造成危及生命的后果死亡第三十五頁(yè)，共64頁(yè)。371美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。嘔吐分級(jí)1,2CTCAE1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)第3版24小時(shí)內(nèi)發(fā)生1次；24小時(shí)內(nèi)發(fā)生1-2次（間隔5分鐘）24小時(shí)內(nèi)發(fā)生2-5次；靜脈補(bǔ)液時(shí)間＜24小時(shí)24小時(shí)內(nèi)發(fā)生3-5次（間隔5分鐘）24小時(shí)內(nèi)發(fā)生>6次；靜脈補(bǔ)液或全腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間≥24小時(shí)造成危及生命的后果死亡第4版24小時(shí)內(nèi)發(fā)生1次24小時(shí)內(nèi)發(fā)生1-2次（間隔5分鐘）24小時(shí)內(nèi)發(fā)生2-5次；靜脈補(bǔ)液時(shí)間＜24小時(shí)24小時(shí)內(nèi)發(fā)生3-5次（間隔5分鐘）24小時(shí)內(nèi)發(fā)生≥6次（間隔5分鐘）；需要全腸外營(yíng)養(yǎng)或住院造成危及生命的后果；需要立即干預(yù)死亡第三十六頁(yè)，共64頁(yè)。38惡心/嘔吐的發(fā)生率和嚴(yán)重程度阿西替尼索拉非尼美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料治療中出現(xiàn)的惡心和嘔吐各級(jí)3/4級(jí)各級(jí)3/4級(jí)不良事件n(%)n(%)n(%)n(%)惡心116(32.3)9(2.5)77(21.7)4(1.1)嘔吐85(23.7)12(3.3)61(17.2)3(0.8)第三十七頁(yè)，共64頁(yè)。39惡心/嘔吐的處理營(yíng)養(yǎng)咨詢最大程度控制疾病相關(guān)性惡心評(píng)估消化不良、厭食、早飽教育患者少量多餐告知患者可能出現(xiàn)消化道不適，如果出現(xiàn)持續(xù)或嚴(yán)重的腹痛，應(yīng)當(dāng)立即就醫(yī)保持阿西替尼的原劑量水平3飲食調(diào)節(jié)4止吐治療5積極靜脈補(bǔ)液處理2級(jí)惡心和嘔吐63級(jí)：劑量下調(diào)1個(gè)劑量水平；4級(jí)：暫停用藥；等CTCAE級(jí)別≤2級(jí)后立即恢復(fù)治療，并將劑量下調(diào)1個(gè)劑量水平3門(mén)診靜脈補(bǔ)液，對(duì)難治性惡心/嘔吐進(jìn)行住院治療6GI，胃腸。1ClevelandClinicNauseaandVomitingGuidelines;/symptoms/nausea/hic_naussea_and_vomiting.aspx2NCI–NutritioninCancerCare;http://www,cabcer,giov/cancertopice/pdq/supportive/nutrition/HealhProfessional//Page#4Section_503研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料。4CSFMedicalCenter,nausea_andvomiting/index.htm.5JordanKetal,Oncologist,2007;9:1143-1150;6Dehydration;dehydration/DS00561/DSECTION=treatments-and-drugs患者教育1基線評(píng)估21級(jí)或2級(jí)3,4,5,63級(jí)或4級(jí)3,6第三十八頁(yè)，共64頁(yè)。40發(fā)聲困難第三十九頁(yè)，共64頁(yè)。41發(fā)聲困難的定義是以喉部發(fā)音或傳播的聲音粗糙、刺耳為特征的疾病1發(fā)音器官產(chǎn)生語(yǔ)音的能力受到損害（聲音嘶啞或聲音減弱，有明顯的呼吸音，或者聲音粗糙、刺耳，有些發(fā)音仍可完成）2,3說(shuō)話時(shí)有不適感，發(fā)音費(fèi)力，聲音低弱，音質(zhì)改變（如聲音顫抖或不穩(wěn)、有氣息音、聲音發(fā)啞等）31美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。2發(fā)聲困難定義。請(qǐng)參見(jiàn)：.3SchwartzSR,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.2009;141:S1-S131.第四十頁(yè)，共64頁(yè)。42發(fā)聲困難的分級(jí)1,21美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。聲音改變（聲音嘶啞，失聲或聲音改變，喉炎）CTCAE1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)第3版輕度或間歇性聲嘶或聲音改變，仍能完全聽(tīng)懂中度或持續(xù)性聲音改變，打電話時(shí)偶爾可能需要重復(fù)，但仍能聽(tīng)懂重度聲音改變，包括說(shuō)話以耳語(yǔ)為主；需要經(jīng)常重復(fù)或面對(duì)面接觸才能聽(tīng)懂；有一半以下交流需要輔助發(fā)聲裝置（如電子喉）失能；發(fā)音無(wú)法聽(tīng)懂或者失聲；有一半以上交流需要輔助發(fā)聲裝置（如電子喉）或者需要書(shū)面交流死亡第4版輕度或間歇性聲嘶或聲音改變；完全能聽(tīng)懂；自愈中度或持續(xù)性聲音改變，打電話時(shí)偶爾可能需要重復(fù)，但仍能聽(tīng)懂；需要醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)重度聲音改變，包括說(shuō)話以耳語(yǔ)為主––第四十一頁(yè)，共64頁(yè)。432007;25:3045-3054.4AvastinUSPI.5NosovD,etal.JClinOncol.2011;29:(suppl;abstract4550).其他VEGFR抑制劑引起的發(fā)聲困難發(fā)聲困難病例系列研究VEGF/VEGFR抑制劑引起的發(fā)聲困難15例患者接受VEGF-trap、2

貝伐單抗-舒尼替尼3

或索拉非尼3

治療的經(jīng)驗(yàn)發(fā)聲困難在治療開(kāi)始后第一周內(nèi)出現(xiàn)報(bào)告頻率IFN-α，干擾素-α；USPI，美國(guó)處方信息。1HartlDM,etal.InvestNewDrugs.2010;28:884-886.2LockhartAC,etal.JClinOncol.2010;28:207-214.3DrevsJ,etal.JClinOncol.–36%cedarinib3–5%貝伐單抗

+IFN-α(USPI，作為上市后AE補(bǔ)加)4–46.8%VEGF-trap(aflibercept)I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)2–22%tivozanib5第四十二頁(yè)，共64頁(yè)。44HartlDM,etal.InvestNewDrugs.2010;28:884-886.發(fā)聲困難發(fā)病機(jī)制推測(cè)VEGF和VEGFR在喉部的分布及密度尚不清楚聲襞的強(qiáng)直和僵硬會(huì)降低聲波震動(dòng)的質(zhì)量-原因在于粘膜血管密度或微血管通透性下降，進(jìn)而導(dǎo)致粘膜下層和粘膜的細(xì)胞外基質(zhì)失水異常血管，如毛細(xì)血管擴(kuò)張，可能對(duì)粘膜產(chǎn)生體積效應(yīng)，從而干擾粘膜波形，使之變得不對(duì)稱。還可能通過(guò)脫靶效應(yīng)直接導(dǎo)致喉粘膜萎縮第四十三頁(yè)，共64頁(yè)。45TKI相關(guān)性發(fā)聲困難的表現(xiàn)喉上面觀類(lèi)白色真聲帶已萎縮HartlDM,etal.InvestNewDrugs.2010;28:884-886.會(huì)厭和右側(cè)杓狀軟骨上可見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張（箭頭方向）TKI，酪氨酸激酶抑制劑第四十四頁(yè)，共64頁(yè)。46研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料發(fā)聲困難的發(fā)生率和嚴(yán)重程度治療中出現(xiàn)的發(fā)聲困難

阿西替尼索拉非尼各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)111(30.9)048(13.5)0第四十五頁(yè)，共64頁(yè)。47發(fā)聲困難的處理有針對(duì)地詳細(xì)詢問(wèn)病史對(duì)頭頸部進(jìn)行體格檢查認(rèn)真客觀地聽(tīng)患者嗓音向家屬/朋友詢問(wèn)病情診斷標(biāo)準(zhǔn)：聲音質(zhì)量改變，音調(diào)，響度，發(fā)音費(fèi)力影響交流或降低聲音相關(guān)性生活質(zhì)量教育患者多飲水，避免刺激（如粉塵、吸煙、酒精、工業(yè)化學(xué)物質(zhì)）。足量飲水不但能降低發(fā)聲困難風(fēng)險(xiǎn)，還能改善發(fā)音費(fèi)力1-3建議患者避免喊叫或耳語(yǔ)，以降低發(fā)音張力。建議書(shū)寫(xiě)交流替代說(shuō)話31SchwartzSR,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.2009;141:S1-S131.2研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料3RosenCA,etal.AmFamPhysician.1998;57:2775-2782.患者教育評(píng)估第四十六頁(yè)，共64頁(yè)。48發(fā)聲困難的處理（續(xù)）ENT，耳鼻喉科。SchwartzSR,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.2009;141:S1-S131.除了健康教育，無(wú)需藥物干預(yù)給予患者和家屬情感上的支持3級(jí)或聲嘶發(fā)生后3個(gè)月仍未緩解者，可考慮轉(zhuǎn)至專(zhuān)科（NET）就診，懷疑有嚴(yán)重的基礎(chǔ)性病因者，不論持續(xù)時(shí)間，都需轉(zhuǎn)診1級(jí)或2級(jí)3/4級(jí)或持續(xù)>3個(gè)月第四十七頁(yè)，共64頁(yè)。49手足綜合征第四十八頁(yè)，共64頁(yè)。50PPE的分級(jí)和定義分級(jí)1,2定義2-以手掌或足底部皮膚發(fā)紅、明顯不適、腫脹、刺痛為特征的疾病1美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE：V3.0。2006。2美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。CTCAE1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)第3版輕微皮膚改變或皮炎（如紅斑），無(wú)疼痛皮膚改變（如脫皮、水皰、出血、水腫）或痛感，不影響功能潰瘍性皮炎或皮膚改變，伴有疼痛，影響功能––第4版輕微皮膚改變或皮炎（如紅斑、水腫、皮膚角化癥），無(wú)疼痛皮膚改變（如脫皮、水皰、出血、水腫、皮膚角化癥），伴有痛感；工具性日?；顒?dòng)受限重度皮膚改變（如脫皮、水皰、出血、水腫、皮膚角化癥），伴有痛感；日常生活自理受限––第四十九頁(yè)，共64頁(yè)。51PPE的發(fā)生率和嚴(yán)重程度阿西替尼索拉非尼治療中出現(xiàn)的PPE美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料各級(jí)n(%)3級(jí)?n(%)各級(jí)n(%)3級(jí)?n(%)98(27.3)18(5.0)181(51.0)57(16.1)第五十頁(yè)，共64頁(yè)。52PPE的處理經(jīng)常與醫(yī)生保持聯(lián)系，確保PPE得到早期診斷每次訪視重復(fù)開(kāi)展全身皮膚檢查建議修腳護(hù)理；請(qǐng)整形外科評(píng)價(jià)；穿戴加厚棉手套和棉襪；避免接觸熱水，鞋類(lèi)不可過(guò)緊，避免過(guò)度摩擦維持原劑量；監(jiān)測(cè)嚴(yán)重程度變化避免接觸熱水；穿戴加厚棉手套和棉襪使用保濕霜和角質(zhì)剝脫劑（如20%-40%尿素，6%水楊酸）如果兩周后評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)癥狀加重，則進(jìn)入下一步在1級(jí)毒性處理基礎(chǔ)上，外用鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛，如利多卡因氯倍他索軟膏每天涂敷兩次如果兩周后評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)癥狀加重，則進(jìn)入下一步按1級(jí)和2級(jí)處理加用尿素霜（40%）或利多卡因霜1LacoutureME,etal.Oncologist.2008;13:1001-1011.2WoodLS.ClinJOncolNurs.2009;13(suppl):13-18.基線期無(wú)PPE1

1級(jí)22級(jí)23級(jí)2第五十一頁(yè)，共64頁(yè)。53阿西替尼治療時(shí)出現(xiàn)的PPECourtesyofClevelandClinicTaussigCancerInstitute2級(jí)3級(jí)第五十二頁(yè)，共64頁(yè)。54甲狀腺功能減退第五十三頁(yè)，共64頁(yè)。55甲狀腺功能減退：分級(jí)和定義分級(jí)定義–甲狀腺功能減退，或稱甲狀腺機(jī)能低下，是指甲狀腺無(wú)法產(chǎn)生或分泌機(jī)體所需的足量甲狀腺素（T4）美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。CTCAE1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)第3版無(wú)癥狀，不需要干預(yù)有癥狀，但不影響日?；顒?dòng)；需要甲狀腺素替代治療有癥狀，且影響日?；顒?dòng)；需要住院危及生命的粘液水腫；昏迷死亡第五十四頁(yè)，共64頁(yè)。56甲狀腺功能減退的發(fā)生率和嚴(yán)重程度治療中出現(xiàn)的甲狀腺功能減退美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料

阿西替尼索拉非尼各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)各級(jí)n(%)3/4級(jí)n(%)69(19.2)1(0.3)29(8.2)0第五十五頁(yè)，共64頁(yè)。57甲狀腺功能減退的處理發(fā)現(xiàn)并報(bào)告甲狀腺功能減退的臨床癥狀，如疲勞、無(wú)力、肌肉疼痛和痙攣、畏寒等遵囑服用甲狀腺激素替代治療藥物阿西替尼治療開(kāi)始之前，全面掌握患者病史詢問(wèn)既往是否出現(xiàn)過(guò)治療或基礎(chǔ)疾病引起甲狀腺功能減退的情況基線期以及之的后訪視中，若有臨床指征時(shí)，應(yīng)當(dāng)開(kāi)展血清或血漿甲狀腺功能檢查T(mén)SH檢查始終都是確診原發(fā)性甲狀腺功能減退的首要檢查T(mén)SH，甲狀腺刺激激素。1BaskinHJ,etal.EndocrPract.2002;8:457-469.2研究報(bào)告A04061032。輝瑞公司歸檔資料患者教育評(píng)估1,2第五十六頁(yè)，共64頁(yè)。58甲狀腺功能減退的處理定期監(jiān)測(cè)是處理甲狀腺功能減退的必要措施，可以判斷治療的臨床反應(yīng)，了解患者服藥依從性，以及觀察有無(wú)藥物相互作用一般而言，不伴癥狀的TSH輕度升高，只需繼續(xù)監(jiān)測(cè)即可對(duì)于重度生化檢查異常（包括TSH超過(guò)10mU/L）或者出現(xiàn)甲狀腺功能減退臨床癥狀的患者，就需要開(kāi)展甲狀腺激素替代治療甲狀腺功能異常患者一般不需要暫停治療，更不用中止治療或調(diào)整劑量根據(jù)醫(yī)療操作常規(guī)，左旋甲狀腺素的劑量應(yīng)當(dāng)達(dá)到能使TSH濃度復(fù)常，癥狀消退的水平1BaskinHJ,etal.EndocrPract.2002;8:457-469.2研究報(bào)告A04061032。輝