兒童病毒性喘息診治策略探究華山

兒童病毒性喘息診治策略探究華山第1頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三目錄兒童喘息性疾病與病毒關(guān)系密切異丙托溴銨在治療病毒性喘息中的地位和作用毛細(xì)支氣管炎：最常見的兒童病毒性喘息第2頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三兒童喘息性疾病與病毒關(guān)系密切第3頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三兒童喘息性疾病喘息是氣流通過氣道狹窄部位形成渦流，引起氣道壁振動(dòng)而產(chǎn)生的聲音1/3的兒童至少有過一次喘息史近年來經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，兒童喘息性疾病雖有類似的癥狀和體征，但病因和臨床特點(diǎn)并不相同兒童喘息性疾病臨床表現(xiàn)具有多樣性，是一種異質(zhì)性疾病毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時(shí)期最常見的下呼吸道感染性疾病之一；以喘息為主要臨床表現(xiàn).梁若楓,陳志敏.呼吸道合胞病毒毛細(xì)支氣管炎62例預(yù)后隨訪.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué),2007,19(5):43-44.BehrmanRE。KliegnumRM，ArvinAM，ete1．NelmnTextb∞k0fPediatrics[M】．16thed．Philadelphia：wBSaundersCo，200051285一1287．第4頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三喘息發(fā)生的主要原因—炎癥概念：機(jī)體對(duì)病理刺激（致炎因子）的防御反應(yīng)（損傷與反損傷）病理：以血管反應(yīng)為主要特征，變質(zhì)（組織細(xì)胞變性壞死）、滲出（充血水腫）、增生原因：感染（Infection）---呼吸道病毒、非典型致病菌等非感染---免疫變態(tài)反應(yīng)如過敏（Inflammation）、先天性結(jié)構(gòu)或功能異常等第5頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三RSV是嬰幼兒喘息的主要病因或誘因鼻病毒所致毛細(xì)支氣管炎后喘息和哮喘更常見其它喘息相關(guān)性病毒：腺病毒、腸道病毒、副流感病毒、人類偏肺病毒、博卡病毒等RSVRVInfluenza兒童喘息性疾病與病毒密切相關(guān)第6頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三兒童喘息性疾病與病毒密切相關(guān)臨床發(fā)現(xiàn)1／5嬰兒出生后第1年因病毒感染至少發(fā)生過1次喘息性疾病部份患兒以后反復(fù)咳喘，或可發(fā)展為嬰幼兒哮喘，(約16％)由呼吸道合胞病毒(RSV)引起者達(dá)50%-80%多見于6歲以下小兒武紅．李成榮，揚(yáng)錫強(qiáng)，等．毛細(xì)支氣管炎與嬰幼兒哮喘的關(guān)系．實(shí)用兒科臨床雜志，2000。15(6)：335．第7頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三嬰幼兒病毒相關(guān)性喘息CamaraetalJAllergyClinImmuno(3)1132004第8頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三3歲時(shí)RV與RSV感染與6歲時(shí)哮喘JacksonDJetal.AJRCCM2008;178:667第9頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三嬰幼兒反復(fù)喘息嬰幼兒在病毒感染后出現(xiàn)反復(fù)喘息可能：哮喘的第一次發(fā)作病毒感染后尚存在的免疫炎癥和氣道高反應(yīng)在呼吸道疾病發(fā)生前可能就已存在的小氣道狹窄以及肺功能低下ReijonenTetalArchPediaAdolescMed1996第10頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三異丙托溴銨在治療病毒性喘息中的

地位和作用

第11頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三呼吸道病毒可直接破壞氣道上皮細(xì)胞，使氣道內(nèi)炎性介質(zhì)釋放增加，誘發(fā)氣道高反應(yīng)性和哮喘呼吸道病毒可使氣道上皮細(xì)胞間距增寬，使外界其他過敏原乘虛而入，導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高，發(fā)生喘鳴呼吸道病毒可作為過敏原，產(chǎn)生特異性IgE，增加炎性介質(zhì)的釋放和趨化，引起氣道平滑肌收縮，誘發(fā)哮喘呼吸道病毒可引起β2腎上腺素能受體功能降低，增加氣道膽堿能神經(jīng)敏感性，使氣道反應(yīng)性增加并誘發(fā)哮喘QuizonA,ColinAA,PelosiU,RossiGA.CurrPharmDes,2012,18(21):3061-3085.病毒感染誘發(fā)喘息的機(jī)制第12頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三病毒感染相關(guān)喘息是以嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)病變部位主要在細(xì)支氣管，此部位氣道平滑肌發(fā)育差，氣道平滑肌

收縮不是引起喘息的主要原因病毒感染---小氣道、細(xì)支氣管炎性細(xì)胞浸潤、上皮細(xì)胞壞死脫落、

粘液腺增生致粘液分泌增多、管壁水腫---氣管內(nèi)徑變窄---喘息；同時(shí)Th2反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)或Th2細(xì)胞因子分泌增強(qiáng)---暫時(shí)性氣道高反應(yīng)(AHR).QuizonA,ColinAA,PelosiU,RossiGA.CurrPharmDes,2012,18(21):3061-3085.病毒感染誘發(fā)喘息的機(jī)制第13頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三M2受體為調(diào)節(jié)抑制性受體，可抑制M1、M3的過表達(dá)M1受體起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M3受體介導(dǎo)乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多第14頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三NicolaMetal;PediatricrespiratoryReviews;2003:184-192病毒感染誘發(fā)喘息的機(jī)制急性炎癥反應(yīng)小氣道功能改變神經(jīng)支配異常中性粒細(xì)胞招募和激活炎癥介質(zhì)β腎上腺素能敏感性降低ICAM-1受體上調(diào)支氣管反應(yīng)性增加（BHR）肺功能降低誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)膽堿能神經(jīng)傳遞增強(qiáng)－與氣道炎癥反應(yīng)的相互作用

－對(duì)過敏原反應(yīng)增強(qiáng)增強(qiáng)炎癥反應(yīng)瀑布2型T細(xì)胞細(xì)胞因子強(qiáng)勢(shì)分泌所致的抗病毒反應(yīng)減弱M1M3受體表達(dá)增加M2受體（調(diào)整抑制性受體）表達(dá)降低第15頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三病毒感染與M2受體功能障礙(一)Pharmacology&Therapeutics98(2003)59-69.ANTIGECHALLENGEEosinophilsOZONEINSULINMBP干擾素巨噬細(xì)胞神經(jīng)氨酸酶病毒M2基因表達(dá)M2VITAMINADEFICIENCY第16頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三病毒感染與M2受體功能障礙(二)CurrentOpinioninPulmonaryMedicine2006;12:60-67.AchAch副交感神經(jīng)節(jié)M3受體（+）抑制M2受體（-）氣道平滑肌煙堿受體（+）CD8+T淋巴細(xì)胞節(jié)后神經(jīng)病毒感染M1受體（+）節(jié)前神經(jīng)第17頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三M受體與氣道高反應(yīng)性β、M受體是氣道內(nèi)存在的主要植物神經(jīng)遞質(zhì)受體，介導(dǎo)體內(nèi)交感、

副交感神經(jīng)遞質(zhì)生物學(xué)效應(yīng)，與氣道高反應(yīng)性關(guān)系密切RSV感染使β受體親和力下降，M受體密度增加、親和力上升，兩種

受體系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)是引起氣道高反應(yīng)性的機(jī)制之一RSV感染對(duì)M受體的長(zhǎng)時(shí)間影響，可能是RSV感染后氣道高反應(yīng)性較長(zhǎng)時(shí)間存在的原因之一田曼，趙德育，葛傳生等.呼吸道合胞病毒感染對(duì)豚鼠肺組織β、M受體的影響.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志.2006，20（4）.第18頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三RSV接種組M受體平衡解離常數(shù)（Kd)在接種后3天與低于未接種組，

最大結(jié)合容量（Bmax)高于未接種組；第5、7天時(shí)，Kd達(dá)最低值，Bmax達(dá)高峰；第21天仍與未接種組有顯著差異（p<0.05)

M受體親和力上升和M受體數(shù)量增加是RSV感染引起氣道高反應(yīng)的

主要原因之一

第19頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三RSV接種組β受體平衡解離常數(shù)（Kd)在接種后3天高于未接種組（p<0.01)

β受體親和力下降是RSV感染引起氣道高反應(yīng)及喘息性疾病的機(jī)制

之一第20頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三β受體和M受體之間的平衡失調(diào)是引起病毒感染

后氣道高反應(yīng)的機(jī)制之一第21頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三RSV感染引起M受體表達(dá)增強(qiáng)持續(xù)至少21天******豚鼠肺組織M受體數(shù)量顯著增加兩組相比

*P<0.01南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2002;22(5):379-381,400********豚鼠肺組織M受體親和力顯著升高兩組相比

*P<0.01

**P<0.05*研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同時(shí)間內(nèi)肺組織M膽堿能受體數(shù)量和功能的改變。通過鼻內(nèi)滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的動(dòng)物模型，用放射配基結(jié)合分析法測(cè)定肺組織M膽堿能受體的數(shù)量和親和力第22頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三喘息性疾病的治療首先考慮常見的病因(病毒感染、哮喘、上氣道咳嗽綜合征)試用支氣管舒張劑，以觀察臨床可逆性如果有可逆性且癥狀持續(xù)存在，可考慮試驗(yàn)性吸入4~6周

皮質(zhì)類激素，以治療潛在的炎癥若有好的反應(yīng)，對(duì)家人進(jìn)行哮喘教育美國兒科學(xué)會(huì)中國教育基地培訓(xùn)教材，第七章第23頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三支氣管舒張劑治療對(duì)氧飽和度的影響霧化吸入支氣管舒張劑SilvermanM.wheezingdisordersininfaney199294929088沙丁胺醇異丙托溴銨腎上腺素Time(10minintervals)SaO2(%)S A第24頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三異丙托溴銨：非脂溶性的抗膽堿能藥-CH-C-OCH2CHO=-HCH3-N+-CHCH3CH3Br-異丙托溴銨：非脂溶性-CH-C-OCH2CHO=-HN-CH3阿托品：脂溶性異丙托溴銨是季銨結(jié)構(gòu)，為非脂溶性，難以從粘膜吸收，不通過血腦屏障。被吸入后的作用是局部的，全身不良反應(yīng)輕微第25頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三病毒感染M2受體功能障礙M1、M3受體數(shù)量增加，親和力上升氣道高反應(yīng)持續(xù)存在至少3周病毒感染后喘息使用抗膽堿能藥物治療有效，并且應(yīng)從急性期開始較長(zhǎng)時(shí)間霧化吸入異丙托溴銨治療病毒性喘息的機(jī)制第26頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三最快捷的給藥途徑為吸入/霧化吸入療法最速效的救急藥物為M3受體阻滯劑/β2受體激動(dòng)劑最合理的組合霧化液入復(fù)方異丙托溴銨第27頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三毛細(xì)支氣管炎：最常見的兒童病毒性喘息第28頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三毛細(xì)支氣管炎

—兒童最常見病毒喘息性疾病以3-8月齡小兒為主以冬春季發(fā)病常見，夏秋季發(fā)病呈增長(zhǎng)趨勢(shì)呼吸道合胞病毒占首位（88.4%）、鼻病毒第二位病理學(xué)改變主要在小氣道氣道上皮組織有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤可激發(fā)支氣管高反應(yīng)，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)月-數(shù)年呈反復(fù)發(fā)作性，伴哮喘和喘息梁若楓,陳志敏.呼吸道合胞病毒毛細(xì)支氣管炎62例預(yù)后隨訪.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué),2007,19(5):43-44Papadopou／osNG，MoustakiM，TsoliaM，dal．AmJRespirCAtCamMed．2002．165(9)：1285—9第29頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三

RSV-毛細(xì)支氣管炎

是嬰幼兒期急性喘息的最常見原因0.7%6.5%6.8%7.8%78.2%RSVAdenovirusParainfluenzaInfluenzaAInfluenzaBCarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-17430第30頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三RSV感染的流行病學(xué)GlezenWPetal.AmJDisChild1998100.0%97.1%68.0%0204060801000-1213-2425-36年齡(月)RSV在兒童中的感染率第31頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三RSV-毛細(xì)支氣管炎的病程IIIIII長(zhǎng)期病毒感染急性期持續(xù)或反復(fù)喘息喘息和哮喘天周月(未依照比例)CarballalGetal.JMedVirol2001第32頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三RSV-毛細(xì)支氣管炎后常有反復(fù)發(fā)作性喘息83例年齡<2歲毛細(xì)支氣管炎患兒大部分后續(xù)有喘息KorppiMetal.AmJDisChild1993100喘息發(fā)生率(%)58%76%0204060801-2(n=83)2-3(n=76)年齡(歲)33第33頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三鼻病毒感染RV不僅引起上呼吸道感染，而且還是嬰兒下呼吸道感染的主要病原是誘發(fā)嬰幼兒喘息最常見的病因之一，是哮喘發(fā)生和加重的主要危險(xiǎn)因素和RSV一樣，也是引起細(xì)支氣管炎的重要原因之一6個(gè)月以上兒童細(xì)支氣管炎的病原中，RV是主要的病原ArdenKE，MackayIM．．GenomeMed，2009。1(4)：44．MartinezFD，AUergollmmunopathol(gadr)，2009，37(5)：249—251．第34頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三急性毛細(xì)支氣管炎哮喘氣道高反應(yīng)毛細(xì)支氣管炎與哮喘及BHR的關(guān)系第35頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三RSV-毛細(xì)支氣管炎的氣道炎癥氣道腔內(nèi)有大量粘液積聚、氣道平滑肌收縮、肥厚第36頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生

治療毛細(xì)支氣管炎的第一選擇支氣管舒張劑使用率美國加拿大歐洲96％78％95％臨床治療問卷調(diào)查顯示支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎的第一選擇。MalloryMD,ShayDK,GarrettJ,Bordley

WC.Pediatrics.2003,11:e45-e51.LawBJ,DeCarvalhoV,PicnicOO,etal.PediatrInfectDisJ.1993,12:659-63.KimpenJLL,SchaadUB.PediatrInfectDisJ.1997,16:479-81.第37頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三支氣管舒張劑治療有效降低

毛細(xì)支氣管炎患兒臨床癥狀評(píng)分ArchPediatrAdolescMedica1996;150:1166-72.有利于治療有利于對(duì)照-2-101臨床評(píng)分Gadomskietal.nebGadomskietal.poGadomskietal.nebGadomskietal.poKlassenetal.Wangetal.pooled第38頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三

對(duì)于毛細(xì)支氣管炎，

異丙托溴銨是良好的選擇

異丙托溴銨是一種抗膽堿能藥物，對(duì)于兒童呼吸道病毒感染引起的喘息性支氣管炎的療效優(yōu)于β受體興奮劑對(duì)于呼吸道合胞病毒所引起的急性毛細(xì)支氣管炎，異丙托溴銨是最佳的選擇EverardML,BaraA,KurianM,etal.2003;CD001279.PCahill,EFinan,BGLoftus.IrishisMedicalJournal,2002,95(6):167-169.第39頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三CahillP,etal.IrMedJ.2002;95:167-9.ChavasseRJ,etal.ArchDisChild.2002;87:546–7.約一半兒科醫(yī)師首選異丙托溴銨

治療小兒毛細(xì)支氣管炎首選不同治療藥物兒科的醫(yī)師比例（%）英國愛爾蘭第40頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三抗膽堿藥物(異丙托溴銨)治療毛細(xì)支氣管炎

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲，安慰劑對(duì)照研究，69名中重度毛細(xì)支氣管炎住院患兒隨機(jī)接受沙丁胺醇，異丙托溴銨或安慰劑霧化吸入治療異丙托溴銨在24小時(shí)內(nèi)迅速緩解癥狀在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，異丙托溴銨組及沙丁胺醇組與安慰劑組比較均有顯著差異（P<0.05）BuletKnaradag,OmerCeran,GulsahGuven,etal,Respiration,2008;76:283-287.第41頁，共45頁，2023年，