藥理學教學課件：第一章 藥理學總論―緒言

2藥理學理論課內容總論：包括緒言、藥物代謝動力學、藥物效應動力學及影響藥物作用因素。各論：分為七大單元，包括傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥物、作用于血液、呼吸、消化等系統(tǒng)的藥物、影響免疫功能藥物、內分泌系統(tǒng)藥物、化學治療藥物。3

●緒言

●藥物代謝動力學

●藥物效應動力學

●影響藥物效應的因素

總論主要學習內容4

目的要求

掌

掌握藥理學基本概念，藥動學研究的主要內容和特點，藥效學研究的主要內容和特點。熟悉藥理學研究方法，新藥研究過程，藥物消除動力學的特點，藥物的作用機制。了解藥理學發(fā)展史，體內藥量-時間關系，受體類型和調節(jié)，影響藥物作用的因素。第一章藥理學總論―緒言

6一、藥理學的性質和任務1.基本概念

藥物（drug）藥理學（pharmacology）2.研究內容藥物效應動力學（pharmacodynamics）藥物代謝動力學（pharmacokinetics）83.學科任務闡明藥物作用和機制研究開發(fā)新藥為其他生命科學研究提供科學依據(jù)和方法

94.

藥理學的實驗方法：實驗藥理學方法實驗治療學方法臨床藥理學方法

105.學習方法和要求理論聯(lián)系實際重視藥理實驗分類歸納聯(lián)系以前知識

11二、藥理學的發(fā)展簡史12古代《神農(nóng)本草經(jīng)》我國最早的藥書《新修本草》我國和世界最早的藥典《本草綱目》《本草綱目拾遺》1500BC,埃及,亞伯斯古醫(yī)籍（Eberspapyrus）1500BC，印度草醫(yī)學

13近代1804年德國F.W.Serturner從阿片中提取出嗎啡，并在狗身上證明其鎮(zhèn)痛作用1820年德國

R.Buchheim寫出了第一本藥理學教科書1829年法國F.Magendie用青蛙實驗確立了士的寧的作用部位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓部位1909年德國R.Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷凡納能治療梅毒，開創(chuàng)了應用化學藥物治療傳染病的新紀元1935年德國G.Domagk在研究中發(fā)現(xiàn)，磺胺藥百浪多息能治療細菌感染1940年，英國H.W.Florey在A.Fleming研究的基礎上，從青霉菌培育液中提出了青霉素，從而進入了抗生素的新時代14藥理學向微觀發(fā)展深入研究藥物分子與生物大分子之間的相互作用

受體分子結構研究應用DNA重組技術，生產(chǎn)出基因工程藥物。

現(xiàn)代15三、新藥開發(fā)與研究

新藥：是指化學結構、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。未曾在中國境內上市銷售的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應證亦屬新藥范圍。16第一步：臨床前研究動物第二步：臨床研究人

Ⅰ期（PhaseI）：初步的人體藥理學及安全性評價Ⅱ期（PhaseII）：隨機盲法對照試驗III期（PhaseIII）：擴大的多中心隨機對照臨床試驗第三步：上市后藥物監(jiān)測

Ⅳ期（PhaseIV）：上市后監(jiān)測或售后調研

17TheLongRoadtoaNewMedicineTheLongRoadtoaNewMedicine合成篩選I期臨床試驗II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設計申請證書上市ideaDrugdevelopmentandapproval

InvitrostudiesPreclinicaltestingAnimaltestingClinicaltrialsAverageyears1to5years2to10years1yearPost-marketingsurveillance(Phase4)Phase1–normalvolunteers:safety,pharmacokinetics

Phase2–selectedpatients:therapeuticefficacy,doserangePhase3–largepopulationsofselectedpatients:therapeuticefficacy,safetyindoubleblindstudiesLong-termtoxicitystudies19國際新藥研發(fā)現(xiàn)狀開發(fā)一個新藥所需的時間：10-15年開發(fā)一個新藥的花費：世界各國新藥所占的份額：我國自2008年開始重大新藥創(chuàng)制科技專項啟動預算投入66億元

年份花費2006$13.18億2001$8.02億1987$3.18億1975$1.38億國家百分比美國62.5歐洲17.0日本20.020FoodandDrugAdministration(FDA，USA)SinoFoodDrugAdministration(SFDA，China)goodlaboratorypractice

(GLP)goodclinicalpractice(GCP)goodmanufacturepractice(GMP)藥品管理與監(jiān)控第二章藥物代謝動力學

pharmacokinetics23第一節(jié)

藥物分子的跨膜轉運第二節(jié)藥物的體內過程第三節(jié)房室模型

第四節(jié)藥物消除動力學

第五節(jié)體內藥物的藥量-時間關系

第六節(jié)藥動學重要參數(shù)

第七節(jié)藥物劑量的設計和優(yōu)化

思考題第一節(jié)

藥物分子的跨膜轉運25一、藥物通過細胞膜的方式

（一）濾過

（二）簡單擴散

（三）載體轉運

26（一）濾過（filtration）

水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響27（二）簡單擴散

脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過特點：轉運速度與藥物脂溶度成正比順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比轉運速度與藥物解離度(pKa)有關

281.被動轉運簡單擴散，濾過，易化擴散被動轉運的特點：順濃度差不耗能292.pKa是弱酸性藥物解離常數(shù)的負對數(shù)（即藥物在溶液中50%離子化時的pH值，各藥有固定的pKa值）

303.離子障（iontrapping）

分子極性低，疏水，溶于脂，易通過膜離子極性高，親水，不溶于脂，不易通過膜pH和pKa決定藥物分子解離多少

藥物解離型非解離型生物膜

非解離型pKapH32體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉運的影響弱酸類藥物：Handerson-Hasselbalch公式弱堿類藥物：33分子型離子型

離子型/分子型血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]10099%[HA]1[A-]0.00010.01%例：某弱酸性藥物pKa=5.4344.pH對藥物轉運的影響

當生物膜兩側的pH不等時，通過改變藥物解離型和非解離型的比值而影響其轉運某一酸性藥是在胃內容易吸收呢？還是在腸道內容易吸收呢？為什么？弱酸性藥物在pH為酸性環(huán)境中，非解離型多，容易跨膜轉運；而在堿性環(huán)境中，解離型多，不容易跨膜轉運

酸酸堿堿促吸收酸堿堿酸促排泄35（三）載體轉運1.主動轉運（activetransport）需依賴細胞膜內特異性載體轉運逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性362.易化擴散（facilitateddiffusion）在膜蛋白的幫助下物質從高濃度側向低濃度側跨膜轉運需特異性載體順濃度梯度，不耗能37膜動轉運

大分子物質轉運,有膜的運動1.胞飲2.胞吐38二、影響藥物通透細胞膜的因素

1.藥物的性質2.藥物的解離度和體液的pH3.細胞膜的性質和面積

面積×通透系數(shù)通透量=（C1-C2）×--------------------

厚度4.血流量的改變

第二節(jié)藥物的體內過程40一、吸收(absoption)

（一）口服

1.影響因素：飲水量、是否空腹、胃腸蠕動、pH、藥物顆粒大小

2.首關消除（firstpasselimination）

指有些經(jīng)胃腸道吸收的藥物首次通過肝臟時就發(fā)生代謝轉化，使進入全身血液循環(huán)的有效藥量減少意義：①首關消除越高，生物利用度越低②舌下、直腸給藥可避免首關消除42（二）吸入：氣態(tài)麻藥、治療性氣體、容易氣化的藥物（三）局部用藥：在皮、眼、鼻、咽、陰道等局部用藥而產(chǎn)生局部作用。（四）舌下給藥：

可避免首過消除，如硝酸甘油

（五）注射給藥：iv：intravenousim：intramusculosasc：subcutaneousia：intra-arterial44二、分布(distribution)

（一）藥物與血漿蛋白結合

①暫時失去藥理活性②分子量大不易轉運③有飽和限度④有競爭抑制現(xiàn)象PrA+B→PrB+A

Pr華法林保泰松Pr保泰松＋華法林出血

＋45（二）器官血流量：血流量大易分布；硫噴妥鈉的再分布（血→腦→脂肪，故蘇醒快）

（三）與組織細胞的結合

I→甲狀腺

（四）體液的pH和藥物的解離度升高血液的pH可使弱酸性藥物由細胞內向細胞外轉運。如:弱酸性藥物巴比妥中毒

46（五）特殊屏障1.血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）

血-腦、血-腦脊液、腦脊液-腦

2.胎盤屏障(placentalbarrier)3.血眼屏障（blood-eyebarrier）47三、代謝（metabolism）

（一）藥物代謝的作用：特點：1.作用降低或消失；2.部分作用或毒性可增高PD，parkinson’sdiseaseL-DOPA----DOPA48（二）代謝部位：主要是肝臟，另外胃腸道、肺等也可代謝藥物

（三）代謝方式：氧化、還原、水解、結合

（四）肝藥酶：

細胞色素P450

肝藥酶誘導劑肝藥酶抑制劑4951四、排泄

（一）腎臟排泄①尿液的pH可影響藥物的排泄②腎功能受損時（二）消化道排泄：

肝腸循環(huán)：（三）其他：乳汁、肺、唾液等

52第三節(jié)房室模型

一室模型二室模型

三室模型第四節(jié)藥物消除動力學

54一級消除動力學（恒比消除）

Ct=C0e-ket

特點：

①藥物衰減按恒比衰減②藥物濃度越高消除量越大③藥物的半衰期恒定不變④經(jīng)5個半衰期后體內藥量基本消除干凈55零級消除動力學（恒量消除）

Ct=C0–kt特點：

①藥物消除按恒量衰減②藥物的半衰期不恒定③少數(shù)藥物開始可為零級，隨后按一級消除第五節(jié)體內藥物的藥量-時間關系

57一、一次給藥的藥-時曲線下面積

最低有效濃度5859給藥途徑與藥時曲線

60二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

穩(wěn)態(tài)濃度Css：進入體藥量和從體內消除藥量相等時的血漿藥物濃度

1.靜脈恒速點滴時血藥濃度可平穩(wěn)地達到Css2.定時等量給藥時，經(jīng)4-5個半衰期可達到Css

第六節(jié)藥動學重要參數(shù)

62一、半衰期（halflife，t1/2）

1.t1/2與濃度無關，為恒定值按一級動力學消除t1/2為一常數(shù)t1/2=0.693/k零級消除動力學t1/2=C0/2k02.根據(jù)t1/2可參考確定給藥的間隔時間3.按一級動力學消除的藥物，經(jīng)5個t1/2后體內藥物基本消除干凈。4.按1個t1/2給藥一次，經(jīng)4-5個t1/2可基本達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度5.腎功不良者，t1/2可延長63二、清除率

(clearance，CL)

單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它CL=A/AUC

A：體內藥物總量64三、表觀分布容積（Vd）

當藥物在體內分布達平衡時，體內藥量和血藥濃度之間比例參數(shù)

Vd=A/C0

65四、生物利用度

經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后達到全身血循環(huán)內的藥物相對量和速度

生物利用度（F）=A/D×100%絕對生物利用度：F=(AUC