醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第八章 染色體病

2023/4/31/104第八章染色體病

chromosomaldisease一、染色體畸變二、染色體病及其分類(lèi)三、基因組?。ㄗ詫W(xué)）2023/4/32/1041．掌握人類(lèi)染色體數(shù)目與結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型、發(fā)生機(jī)理、描述方法。2．掌握常見(jiàn)常染色體病及性染色體病的致病機(jī)理及核型描述。3．熟悉染色體畸變發(fā)生的原因。4．了解表型正常個(gè)體的染色體變異多態(tài)性。學(xué)習(xí)大綱2023/4/33/104第一節(jié)

染色體畸變一、表型正常個(gè)體的染色體變異多態(tài)性二、染色體畸變類(lèi)型及其產(chǎn)生機(jī)制2023/4/34/104chromosomalaberration：指體細(xì)胞或生殖細(xì)胞發(fā)生染色體的異常改變。包括:數(shù)目異常結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w畸變基因群改變?nèi)旧w病2023/4/35/1041.自發(fā)產(chǎn)生。2.誘發(fā)畸變：理化生等因素。3.遺傳：親代是畸變?nèi)旧w攜帶者。4.母親年齡：高齡孕婦。染色體畸變發(fā)生的原因2023/4/36/104一、表型正常個(gè)體的

染色體變異多態(tài)染色體多態(tài)(chromosomepolymorphism)：也稱(chēng)異態(tài)性，是指不同個(gè)體間存在染色體結(jié)構(gòu)和著色強(qiáng)度恒定但非病理性的細(xì)小差別。結(jié)構(gòu)性異染色質(zhì)2023/4/37/1049號(hào)染色體臂間倒位Y染色體長(zhǎng)度多態(tài)2023/4/38/104二、染色體畸變類(lèi)型及產(chǎn)生機(jī)制染色體數(shù)目畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w異常分離或丟失。染色體斷裂原因原因2023/4/39/104（一）染色體數(shù)目異常及產(chǎn)生機(jī)制1.

整倍體異常2.整倍體異常產(chǎn)生的機(jī)制3.

非整倍體異常4.非整倍體異常產(chǎn)生的機(jī)制2023/4/310/104整倍體(倍數(shù)性)改變：以染色體組為基數(shù)改變。多倍體(polyploid)：體細(xì)胞染色體數(shù)目超過(guò)二倍體的個(gè)體。一個(gè)三倍體流胎兒染色體1.整倍體(euploid)異常2023/4/311/104(1)雙雌受精(digyny)：1個(gè)卵子(2n)

+1個(gè)精子(n)→三倍體。69,XXY23X23X69,XXX23X23X2.整倍體異常產(chǎn)生的機(jī)制23X23Y第二極體未生成2023/4/312/10423X(2)雙雄受精(diandry)：1個(gè)卵子(n)

+

2個(gè)精子(n)→三倍體。69,XXY69,XYY69,XXX23X23X23Y23Y23Y23X23X23X2023/4/313/1042023/4/314/104非整倍體(aneuploid)：染色體數(shù)目在二倍體基礎(chǔ)上缺少或增加1～數(shù)條染色體的變異類(lèi)型。亞二倍體：比二倍體少。（－）超二倍體：比二倍體多。（＋）3.非整倍體異常2023/4/315/104(1)亞二倍體(hypodiploid)單體型(monosomy)：核型為2n-1;如X單體：45,X0，Turner綜合征。常見(jiàn)X單體，其余單體型多在胚胎其死亡。缺體型(nullisomy)：缺少一對(duì)同源染色體(缺對(duì)染色體)，核型為2n-2。2023/4/316/104(2)超二倍體(hyperdiploid)三體型(trisomy)：2n體細(xì)胞中某對(duì)染色體多一條。例：21三體：47，XX(XY)，+21。多體型(polysomy)：2n+n，某對(duì)染色體多一條以上。如48，XXXX（四體型）。2023/4/317/104(3)嵌合體與假二倍體嵌合體(mosaic)：一個(gè)個(gè)體同時(shí)存在兩種或兩種以上核型的細(xì)胞系。如46,XX/47,XXY；46,XX/47,XX,+21假二倍體(pseudodiploid)：一個(gè)細(xì)胞內(nèi)某號(hào)染色體少一條，另一號(hào)染色體多一條。例：46,XY,－18,+212023/4/318/104染色體不分離或染色體丟失。正常分離方式4.非整倍體異常產(chǎn)生的機(jī)制2023/4/319/1042023/4/320/104有絲分裂不分離發(fā)生在卵裂早期有明顯遺傳效應(yīng)，形成：超二倍體亞二倍體嵌合體：超/正常/亞2023/4/321/104（2）染色體丟失Chromosomelose，或染色體分裂后期延滯(anaphaselag),染色體未連接紡錘絲或行動(dòng)遲緩，滯留于細(xì)胞質(zhì)，丟失。2023/4/322/104（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)笔У刮灰孜恢貜?fù)環(huán)狀染色體等臂染色體雙著絲粒染色體標(biāo)記染色體2023/4/323/104缺失：指染色體斷裂，無(wú)著絲粒片段未原位重接而丟失的結(jié)構(gòu)畸變。缺失的類(lèi)型：末端缺失

(terminaldeletion)中間缺失

(interstitialdeletion)(1)deletion,del2023/4/324/104末端缺失：染色體一處斷裂,無(wú)著絲粒的遠(yuǎn)側(cè)段丟失。1234567123456712345675123467中間缺失：染色體兩處斷裂，近側(cè)段和遠(yuǎn)側(cè)段連接,中間片段丟失。2023/4/325/104第二個(gè)括號(hào)染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述方法簡(jiǎn)式：異常染色體的斷點(diǎn)(帶)染色體總數(shù)，性染色體組成，畸變類(lèi)型符號(hào)(染色體序號(hào))(染色體臂區(qū)帶號(hào))。簡(jiǎn)式詳式第一個(gè)括號(hào)描述：2023/4/326/104末端缺失：46,XX,del

(1)

(q21)畸變類(lèi)型(縮寫(xiě)符號(hào))染色體序號(hào)臂、區(qū)、帶號(hào)簡(jiǎn)式舉例2023/4/327/104詳式：與簡(jiǎn)式的差別在第二個(gè)括號(hào)內(nèi)要具體描述斷點(diǎn)及重排方式。46，XX，del

(1)

(q21)

——簡(jiǎn)式46，XX，del

(1)

(pter→q21:)

——詳式例：q212023/4/328/104中間缺失：例：4q13和4q25之間片段丟失。描述：簡(jiǎn)式：46,XX,del(4)(q13q25)詳式：46,XX,del(4)(pter→q13::q25→qter)2023/4/329/1042.inversion，inv倒位：染色體發(fā)生兩次斷裂，斷片旋轉(zhuǎn)180°后重接，即形成倒位染色體。倒位類(lèi)型：

臂內(nèi)倒位臂間倒位2023/4/330/104臂內(nèi)倒位：長(zhǎng)臂短臂2023/4/331/104

臂間倒位：長(zhǎng)臂和短臂間斷片倒位。臂間2023/4/332/104倒位的描述4q13::4q244q244q134q13::4q244q134q244q244q13臂內(nèi)倒位：簡(jiǎn)式：46,XX,inv(4)(q13q24);詳式：46,XX,inv(4)(pter→

q13::q24→q13::q24→qter)2023/4/333/104倒位的描述4q214p154p15::4q214p15::4q21臂間倒位：簡(jiǎn)式：46,XX,inv(4)(p15q21)詳式：46,XX,inv(4)(pter→p15::q21→p15::q21→qter)2023/4/334/104倒位攜帶者:

帶有倒位染色體的表型正常個(gè)體.在配子形成減數(shù)分裂聯(lián)會(huì)時(shí)倒位環(huán)。倒位環(huán)內(nèi)發(fā)生交換,4種配子中

1/2不育。倒位的遺傳效應(yīng)

基因不缺少2023/4/335/104倒位環(huán)2023/4/336/104ABCDEFGH四種配子：正常染色體重復(fù)(A)/缺失(EFGH)—不育倒位染色體缺失(A)/重復(fù)(EFGH)—不育2023/4/337/104易位：兩條染色體同時(shí)斷裂，斷片交換重接，形成的染色體為易位染色體。易位的類(lèi)型：3.translocation,t相互易位羅伯遜易位插入易位2023/4/338/104

相互易位：兩條非同源染色體斷裂后斷片交互連接，形成兩條衍生染色體。RAB1234567RAB12345677B2023/4/339/104142114/21羅伯遜易位：兩條近端著絲粒染色體均在著絲粒處斷裂后發(fā)生著絲粒融合形成的易位染色體。2023/4/340/104

插入易位：一條染色體的斷片插入另一條非同源染色體的非末端部位。2023/4/341/104簡(jiǎn)式：46，XX,t(4;20)(4q25;20q12)4q2520q12詳式：46,XX,t(4;20)

(4pter→q25::20q12→qter;20pter→q12::4q25→qter)易位的描述4q25::20q1220q12::4q252023/4/342/104平衡易位：染色體片段位置改變而無(wú)基因增減。平衡易位攜帶者：攜帶平衡易位染色體，表型正常的個(gè)體。易位的遺傳效應(yīng)2023/4/343/104羅伯遜易位的遺傳效應(yīng)2023/4/344/1041234567123456712345671234567123456751234674.duplication,dup

重復(fù)：指一條染色體上某一片段有2個(gè)或2個(gè)以上拷貝。機(jī)制：同源染色體間不等交換。同源染色體片段插入。效應(yīng)：部分三體型。2023/4/345/1042023/4/346/104等臂染色體：一條染色體的兩個(gè)臂在形態(tài)結(jié)構(gòu)上完全相同，稱(chēng)等臂染色體。形成機(jī)理：著絲粒橫裂。ppqqppqqppqq著絲點(diǎn)橫裂6.isochromosome,i2023/4/347/104X染色體長(zhǎng)臂等臂、短臂等臂。簡(jiǎn)式：46,X,i(Xq);46,X,i(Xp);詳式：46,X,i(Xq)(qter→cen→qter);

46,X,i(Xq)(pter→cen→pter);等臂染色體的描述2023/4/348/104標(biāo)記染色體：指在形態(tài)上可辨認(rèn)，但無(wú)法確定其來(lái)源特征的染色體。表示：mar例46，XX，+mar(4q+;?)(q31;?)含義為4q31遠(yuǎn)側(cè)段連接片段來(lái)源不詳。7.Markerchromosome,mar2023/4/349/1048.dicentricchromosome,dic雙著絲粒染色體：兩條染色體發(fā)生斷裂，兩個(gè)帶有著絲粒的斷片相接。2023/4/350/104如6號(hào)與11號(hào)染色體形成的dic。簡(jiǎn)式：46,XX,dic(6;11)(q22;p15)詳式：46,XX,dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)雙著絲粒染色體的描述2023/4/351/104第二節(jié)

染色體病及其分類(lèi)(chromosomaldisease)一、常染色體病二、性染色體病2023/4/352/104Chromosomaldisease：指染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變引起的具有多發(fā)臨床癥狀的綜合征.染色體病的一般臨床癥狀：生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，低體重兒；智力低下；先天性多發(fā)畸形(性染色體異常伴有性腺和副性征發(fā)育不良)，伴免疫力低下；特殊皮紋。2023/4/353/104一、常染色體病(autosomaldisease)常染色體數(shù)目異常疾病常染色體結(jié)構(gòu)異常疾病2023/4/354/104(一)常染色體數(shù)目異常疾病常染色體數(shù)目異常病常見(jiàn)三體型綜合征。21三體綜合征(Downsyndrome)18三體綜合征(Edwardssyndrome)13三體綜合征(Patausyndrome)2023/4/355/104⒈21三體綜合征Trisomy21syndrome，21三體型先天愚1866年LangdonDown(英)首次作臨床描述—Down’s綜合征。1959年Lejeune(法)首先確定病因是為21三體。2023/4/356/1041/800~1/600。我國(guó)：27000例/年出生，總數(shù)＞60萬(wàn)。發(fā)病率隨孕婦年齡增高而明顯升高。(1)發(fā)病率2023/4/357/104嚴(yán)重智力低下—最突出特征(先天愚)。IQ＜25.特殊面容：眼間距寬，眼外角上斜；內(nèi)眥贅皮，舌大外伸。生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，免疫力低下。(2)臨床癥狀正常眼瞼內(nèi)眥贅皮2023/4/358/104第5指短、橈側(cè)彎，通貫手；易發(fā)先心病、白血病。男性常隱睪，不育；女性常原發(fā)閉經(jīng)，偶有生育能力，1/2出生同病患兒。2023/4/359/104三種：21三體型嵌合型易位型(3)核型2023/4/360/10421三體型：92.5%核型：47,XX(XY),+21；發(fā)生原因：減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離。2023/4/361/104嵌合型：2.5%核型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+21；發(fā)生原因：卵裂過(guò)程中21號(hào)染色體不分離。易位型：5%。最常見(jiàn)D/G易位，其次G/G易位發(fā)生原因：遺傳或新發(fā)生的羅伯遜易位。核型：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)—D/G46,XX(XY),-22,+t(22q21q)—G/G2023/4/362/1042023/4/363/10414/21平衡易位的遺傳效應(yīng)2023/4/364/10421三體綜合征的基因定位：2023/4/365/104⒉18三體綜合征

生命力嚴(yán)重低下，多發(fā)畸形，生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、智力發(fā)育遲緩。小眼裂,小眼球,內(nèi)眥贅皮,耳畸形伴低位,小頜,唇裂或腭裂。(1)臨床癥狀2023/4/366/104特殊的握拳姿勢(shì)，足內(nèi)翻，搖椅形足。肌張力亢進(jìn)，枕骨突出，胸骨小，95%患先天性心臟病。平均壽命70天。2023/4/367/10418三體(2)核型18三體患者，18歲2023/4/368/104⒊13三體(Patau)綜合征Trisomy13syndrome：發(fā)病率：1/20000~1/21700活嬰，女＞男，99%自發(fā)流產(chǎn)。出生活嬰嚴(yán)重畸形;壽命：＜1個(gè)月45%,＜6個(gè)月90%,＜3歲5%，平均＜100天。2023/4/369/104

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：嚴(yán)重缺陷，小頭畸形，無(wú)嗅腦，前腦皮質(zhì)缺如—無(wú)裂畸形,小眼球或無(wú)眼球，智力低下。五官：小頜，唇腭裂，耳位低下，常有耳聾。(1)臨床癥狀2023/4/370/104四肢：特殊握拳姿勢(shì)，搖椅樣足；常有多指。

47,XX(XY),+13。(2)核型13三體，14歲2023/4/371/104(二)常染色體結(jié)構(gòu)異常病Catcrysyndrome,5p－綜合征：1963年Lejeune首次報(bào)道。因哭聲似貓叫而得名。發(fā)病率1/50000。貓叫綜合征

2023/4/372/104(1)出生時(shí)滿(mǎn)月臉，后漸消瘦成長(zhǎng)臉。小頭,眼距寬,外眼角下斜,內(nèi)眥贅皮；腭弓高，下頜小。(2)嬰幼兒期貓叫樣哭聲—喉肌發(fā)育不良，音質(zhì)單調(diào)，隨年齡增長(zhǎng)而消失。(3)智力發(fā)育遲緩.1.臨床癥狀2023/4/373/104

ClinicalfeaturesofapatientwithCriduChatsyndromeatageof8months(A),2years(B),4years(C)and9years(D)2023/4/374/104del(5pl5.1-ter)46,XX(XY),del(5)(p15)5p－2.核型2023/4/375/104二、

性染色體病

(Sexchromosomedisease)性染色體數(shù)目異常病性染色體結(jié)構(gòu)異常病兩性畸形2023/4/376/104(一)性染色體數(shù)目異常病Turner綜合征Klinefelter綜合征X三體綜合征XYY綜合征2023/4/377/1041.Turner

syndromeTurner綜合征，先天性卵巢發(fā)育不全癥。1936年Turner首先描述癥狀。1959年Ford確定病因?yàn)閄單體。98%死于胎兒期。新生女?huà)氚l(fā)病率為1/5000～1/2500。2023/4/378/104性腺：女性外表，性腺為纖維條索狀，無(wú)濾泡，原發(fā)閉經(jīng)。副性征：子宮、外陰幼稚，乳房不發(fā)育，乳間距寬，體毛稀少或缺如。智力：正?；蜉p度障礙。(1)癥狀正常卵巢皮質(zhì)Turner卵巢皮質(zhì)2023/4/379/104其他：身材矮小(120~140cm)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，蹼頸(50%)，皮膚色素增多，四肢淋巴水腫。2023/4/380/104X單體型，主要45,X0；嵌合型：45,X0/46,XXX等臂染色體：46,X,i(Xq)；46,X,i(Xp)X染色體缺失:46,XXp-(2)核型2023/4/381/1042.Klinefelter

syndromeKlinefelter綜合征，先天性睪丸發(fā)育不全癥，XXY綜合征。1942年由Klinefelter首先報(bào)道；1959年Jacob證實(shí)為47,XXY。發(fā)病率占男性群體的1/800,占不育男性的1/10。2023/4/382/104

性腺：小睪丸或隱睪，生精小管萎縮，呈玻璃樣變性，無(wú)精子生成，不育。

副性征：體征女性化。無(wú)胡須，無(wú)喉結(jié),體毛稀少,女性化分布,皮下脂肪豐富,皮膚細(xì)膩,25%有乳房發(fā)育。(1)癥狀2023/4/383/104三體型：47,XXY。多體型：48,XXXY；49,XXXXY等。X染色體越多，其癥狀越嚴(yán)重。(2)核型2023/4/384/1043.X三體或多體綜合征

(1)癥狀：外表女性，智力低下甚至精神障礙。乳腺發(fā)育不良，卵巢功能異常，月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)，有或無(wú)生育能力。(2)發(fā)病率：1/1000；精神病患者中4/1000。(3)核型：47,XXX；46,XX/47,XXX；

48,XXXX；49,XXXXX,等。47,XXX細(xì)胞2個(gè)X染色質(zhì)2023/4/385/104超Y綜合征，超雄征。(1)癥狀：患者多是男性表型正常，少數(shù)可見(jiàn)外生殖器發(fā)育不良，有生育能力或不育，智力正常，但性格暴躁，行為過(guò)火，常發(fā)生攻擊性犯罪行為。4.XYY綜合征

2023/4/386/104三體型：47,XYY;主要.多體型：48,XXYY，48,XXYY及嵌合體等。多余Y染色體來(lái)自父親Y染色體不分離，也有來(lái)自47,XYY的父親。(2)核型2023/4/387/104(二)性染色體結(jié)構(gòu)異常病——脆性X染色體綜合征2023/4/388/1041.脆性部位fragilesite：指當(dāng)細(xì)胞處于DNA復(fù)制不利的條件下，例如葉酸或胸腺嘧啶缺乏時(shí)，在染色體局部形成裂隙或斷裂的部位，稱(chēng)脆性部位。2023/4/389/104脆性X染色體：指X染色體在Xq27.3存在可遺傳的脆性部位，末端呈隨體樣結(jié)構(gòu)。

脆性X綜合征：脆性X染色體導(dǎo)致的疾病稱(chēng)脆性X綜合征，fraX綜合征。發(fā)病率：占男性的1/1500～1/1000，男性智力低下的10～20%。2.fragileXchromosomeandfraXsyndrome2023/4/390/104智力：中重度智力低下(IQ=35~49)。語(yǔ)言障礙，計(jì)數(shù)能力差，性情孤僻。面容：頭大，方額，長(zhǎng)臉、下頜大并前突，大耳朵；巨大睪丸：青春期后的典型特征。睪丸功能正常，有生育能力。3.臨床癥狀2023/4/391/1044.核型46，fra(X)Y2023/4/392/1041991年Verkerk發(fā)現(xiàn)脆性X智力低下基因FMR-1(fragileXmentalretardation1)，位于Xq27.3，在腦、睪丸及卵巢中高表達(dá)。FMR-1的5’端(CGG)n(編碼Arg)三核苷酸重復(fù)由正常30±至＞230

—?jiǎng)討B(tài)突變致病。5.脆性X基因2023/4/393/104動(dòng)態(tài)突變的遺傳效應(yīng)(正常n=6~46,平均30±)n＞52，不穩(wěn)定狀態(tài)。在減數(shù)分裂時(shí)重復(fù)次數(shù)可大幅度增加。n=52~200，前突變。該個(gè)體為攜帶者。n＞200，全突變?；蚣跋噜弲^(qū)域異常甲基化導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀。全突變只能在前突變基礎(chǔ)上發(fā)生。2023/4/394/104女性“攜帶者”或有輕度智低。原因：雜合子正常X染色體失活比例高。6.女性攜帶者2023/4/395/104(三)兩性畸形真兩性畸形假兩性畸形性逆轉(zhuǎn)綜合征2023/4/396/104兩性畸形

兩性畸形：指患者的性腺、內(nèi)外生殖器及第二性征具有不同程度的兩性特征稱(chēng)兩性畸形。兩性畸形產(chǎn)生的原因：由性染色體異常，單基因突變及環(huán)境因素影響性激素分泌與代謝，導(dǎo)致兩性畸形。2023/4/397/1041.真兩性畸形

Truehermaphroditism：指內(nèi)外生殖器都具有兩性特征的個(gè)體，第二性征為男性或女性。性腺兩性化：一側(cè)卵巢，一側(cè)睪丸；占40%。一側(cè)睪丸或卵巢,一側(cè)卵