穩(wěn)定性冠心病是否真穩(wěn)定(REVERSALTNTIDEAL)

穩(wěn)定性冠心病是否真的“穩(wěn)定”？第一頁，共53頁。課程目標(biāo)1.明確穩(wěn)定性冠心病的常見臨床類型，臨床能予以識別2.了解穩(wěn)定性冠心病其實“并不穩(wěn)定”，體內(nèi)存在多個不穩(wěn)定斑塊，發(fā)生急性心血管事件的風(fēng)險高3.穩(wěn)定性冠心病患者需要積極他汀治療，掌握強化他汀治療的種類及劑量第二頁，共53頁。ACS臨床上的冠心病類型不穩(wěn)定型心絞痛急性心肌梗死（有或無ST段抬高）心源性猝死穩(wěn)定性冠心病穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史*有冠脈血運重建病史**在TNT研究中，指1個月前有心肌梗死病史或有冠脈血運重建病史王吉耀等，7年制規(guī)劃教材《內(nèi)科學(xué)》2003年版，P245，人民衛(wèi)生出版社LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352第三頁，共53頁。穩(wěn)定性冠心?。簼摯骘L(fēng)險大，不容忽視患病率高發(fā)生心梗和猝死風(fēng)險高EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381第四頁，共53頁。Framingham心臟研究：

穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)生心梗和猝死的風(fēng)險大男性心絞痛患者的心梗和猝死發(fā)生率Circulaion.1993;88:2548-2555.心梗和猝死發(fā)生率(%)第五頁，共53頁。從冠心病發(fā)病機制

看穩(wěn)定型心絞痛患者的潛在心血管風(fēng)險ECG標(biāo)志物氧需求增加心肌梗死因心絞痛惡化接受血運重建ST段改變CurrOpinCardiol21:492–502.········冠脈動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定主要心血管終點死亡心血管終點因心絞痛住院生活質(zhì)量心肌缺血氧供減少第六頁，共53頁。穩(wěn)定型心絞痛患者：存在多個不穩(wěn)定斑塊IntJCardiol.2005Jul10;102(2):201-6

結(jié)論：在穩(wěn)定性心絞痛患者中，約1/3的患者冠脈中存在多個易損斑塊。易損斑塊的出現(xiàn)具有累積效應(yīng)，一個易損斑塊的出現(xiàn)意味著可能會出現(xiàn)更多的易損斑塊。第七頁，共53頁。Circulation2004;110:928-933

穩(wěn)定型心絞痛患者也會發(fā)生斑塊破裂235名患者：急性心梗(AMI,n=122)和穩(wěn)定性心絞痛(SAP,n=113)，檢測手段：IVUS31％用IVUS檢測，穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈中至少一個斑塊破裂的發(fā)生率第八頁，共53頁。穩(wěn)定性冠心病≠斑塊穩(wěn)定第九頁，共53頁。穩(wěn)定性CHD與ACS有共同的病理機制：

動脈粥樣硬化斑塊形成及斑塊破裂冠脈粥樣硬化ACS急性心肌梗死不穩(wěn)定型心絞痛猝死穩(wěn)定性CHD穩(wěn)定型心絞痛嚴(yán)重狹窄需血運重建PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S第十頁，共53頁。ACS住院患者中，近60%是既往已確診的冠心病患者趙冬，第六屆國際心臟病預(yù)防大會報告曾確診冠心病58％北京，1994-2002年第十一頁，共53頁。追本溯源，積極他汀治療穩(wěn)定斑塊，

是改善ACS和穩(wěn)定性CHD患者預(yù)后的根本積極他汀治療穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431降低LDL-C抗炎癥抗氧化……外膜脂質(zhì)核脂質(zhì)核外膜不穩(wěn)定斑塊第十二頁，共53頁。研究顯示，

穩(wěn)定性冠心病患者積極他汀治療，

可穩(wěn)定斑塊，更多降低事件！REVERSAL：積極他汀治療阻斷斑塊進展

TNT、IDEAL：積極他汀治療更多降低事件1.StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-10802.ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,3523.PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第十三頁，共53頁。入選患者：冠心病需進行診斷性冠脈血管造影尋求臨床證據(jù)的患者冠心病的血管造影證據(jù)為任一冠狀動脈發(fā)生≥1處病變且管腔直徑縮小≥20%冠狀動脈左主支管腔直徑縮小≤50%IVUS檢查的血管（目標(biāo)血管）至少有30mm管腔狹窄≤50%年齡為30-75歲REVERSAL：入選患者為穩(wěn)定性冠心病StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080第十四頁，共53頁。篩選*阿托伐他汀80mg/天普伐他汀40mg/天REVERSAL：干預(yù)策略

--強化他汀治療vs.標(biāo)準(zhǔn)治療設(shè)計–前瞻、隨機、雙盲、多中心研究背景–美國34家社區(qū)及三級護理醫(yī)院雙盲期隨訪18個月進行IVUS檢查*包括基線血管內(nèi)超聲(IVUS)安慰劑導(dǎo)入期隨機分組654例患者StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080第十五頁，共53頁。進展逆轉(zhuǎn)2.7%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進展P=0.001與基線相比無顯著差異P=0.98-0.4%REVERSAL結(jié)果：阿托伐他汀積極治療阻斷了斑塊進展，常規(guī)治療組斑塊進展仍在繼續(xù)第十六頁，共53頁。虛線為平均值95%可信區(qū)間的上限和下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL：

LDL-C降低幅度>50%，方能阻斷斑塊進展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%LDL-C改變動脈粥樣硬化斑塊改變.mm3兩個治療組(阿托伐他汀，普伐他汀，N=502)第十七頁，共53頁。TNT研究：

入選患者為穩(wěn)定性冠心病三類人群穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史有冠脈血運重建病史ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352第十八頁，共53頁。TNT研究干預(yù)策略：

阿托伐他汀80mg積極治療vs10mg標(biāo)準(zhǔn)治療中位隨訪時間4.9年N=10001阿托伐他汀80mg/天阿托伐他汀10mg/天有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L)隨機、雙盲到首次發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的時間：冠心病死亡與操作無關(guān)的非致死性心梗心臟驟停復(fù)蘇致死或非致死性腦卒中主要終點患者群ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352第十九頁，共53頁。阿托伐他汀積極治療將LDL-C降得更低，

進一步降低主要心血管事件風(fēng)險主要心血管事件累積發(fā)生率％相對危險降低22％*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性腦卒中時間(年)LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14第二十頁，共53頁。2008年TNT-心臟負擔(dān)亞組分析：阿托伐他汀積極治療使冠心病患者長期持續(xù)獲益JohnLaRosa,2008ESCCongress原先的TNT研究，和大多數(shù)心血管終點研究一樣，只評估了患者發(fā)生首次心血管事件的時間，因此可能無法完全顯示強化降脂治療的總體臨床益處。冠心病患者常常發(fā)生不止一次的心血管事件，因此這項亞組分析非常重要。

——Dr.JohnLaRosa(紐約州立大學(xué)Downstate醫(yī)學(xué)中心主任和醫(yī)學(xué)教授)首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR(%)P值比值比（95%CI）1921<0.00012428290.0004<0.00010.0020.0180.40.60.81.01.2阿托伐他汀80mg更好阿托伐他汀10mg更好第二十一頁，共53頁。TNT-≥65歲的老年CV負擔(dān)亞組：積極治療持續(xù)降低老年冠心病患者心血管事件風(fēng)險(2009ACC)首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相對風(fēng)險降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.2009ACC會議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡≥65歲的穩(wěn)定性冠心病患者，n=3809第二十二頁，共53頁。Dr.NanetteWenger埃默里醫(yī)科大學(xué)心臟病學(xué)家、醫(yī)學(xué)教授“與以前相比，醫(yī)療的改進使更多患者免于心臟事件死亡，而任何一位經(jīng)歷過一次心血管事件的患者，其再發(fā)事件的風(fēng)險都相應(yīng)增加。這一TNT亞組分析顯示，老年冠心病患者使用阿托伐他汀強化治療可持續(xù)降低各種心血管事件風(fēng)險。”第二十三頁，共53頁。IDEAL：基于4S結(jié)果，評估積極他汀治療使LDL-C降得更低能否更多獲益非致死性MI所有冠脈事件主要冠脈事件所有心血管事件血管重建術(shù)常規(guī)治療

vs安慰劑34%常規(guī)治療

vs安慰劑37%常規(guī)治療

vs安慰劑27%常規(guī)治療

vs安慰劑26%常規(guī)治療

vs安慰劑37%？？？？？積極治療積極治療積極治療積極治療積極治療TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-138914年前，4S證實他汀對冠心病的二級預(yù)防作用，基于4S結(jié)果，IDEAL評估膽固醇降得更低能否更多獲益4S結(jié)果IDEAL第二十四頁，共53頁。IDEAL和4S的入選人群：

都是穩(wěn)定性冠心病確診為CHD的患者既往曾因MI住院，并適合他汀治療TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第二十五頁，共53頁。IDEAL基線LDL-C＝4S終點LDL-C4S(5.4年)阿托伐80mgN=8,888辛伐他汀20-40mgN=4,444TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445安慰劑辛伐他汀20-40mgIDEAL(5.5年)190125122?LDL-C(mg/dl)LDL-C(mg/dl)第二十六頁，共53頁。IDEAL主要終點：主要冠脈事件01234504812辛伐他汀阿托伐他汀HR=0.89,P=0.07

11%

P=0.07主要冠脈事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇時間(年)累積危險(%)PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第二十七頁，共53頁。0481216012345累積危險(%)時間(年)IDEAL的次要終點：主要心血管事件辛伐他汀阿托伐他汀HR,0.87;95%CI,0.78-0.98;P=.02主要心血管事件：主要冠脈事件+致死或非致死性卒中13%

P=0.02PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第二十八頁，共53頁。IDEAL：阿托伐他汀積極降脂使終點事件進一步降低非致死性MI所有冠脈事件主要冠脈事件所有心血管事件血管重建術(shù)常規(guī)治療

vs安慰劑34%常規(guī)治療

vs安慰劑37%常規(guī)治療

vs安慰劑27%常規(guī)治療

vs安慰劑26%常規(guī)治療

vs安慰劑37%積極治療vs.

常規(guī)治療11%(P=0.07)積極治療vs.

常規(guī)治療17%(P=0.02)積極治療vs.

常規(guī)治療16%(P<0.001)積極治療vs.

常規(guī)治療16%(P<0.001)積極治療vs.

常規(guī)治療23%(P<0.001)TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第二十九頁，共53頁。綜觀15年他汀針對CHD患者的循證證據(jù)：

--阿托伐他汀相關(guān)研究證實強化他汀治療使CHD患者更多獲益研究名稱完成時間干預(yù)阿托伐TNTIDEALGREACEALLINCE2005200520022004阿托伐80mgvs.10mg阿托伐80mgvs.辛伐20-40mg阿托伐平均24mgvs.常規(guī)阿托伐平均40mgvs.常規(guī)辛伐4SHPSSEARCH199420022008辛伐20-40mgvs.安慰劑辛伐40mgvs.安慰劑辛伐80mgvs.辛伐20mg普伐LIPIDCARE19981996普伐40mgvs安慰劑普伐40mgvs安慰劑氟伐LIPS2004氟伐80mgvs安慰劑瑞舒伐——TNT、IDEAL一致顯示強化降脂更多獲益SEARCH未能獲益，且肌肉不良事件顯著增加1.ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,3522.PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-24453.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.4.KorenMJetal.JAmCollCardiol2004;44:1772–95.TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-13896.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–227.SEARCHStudyCollaborativeGroup.20088.NEnglJMed1998;339:1349-579.SACKSFM,etal.NEnglJMed1996;335:1001-910.SaiaF,etal.AmJCardiol2004;93:92–95第三十頁，共53頁。TNT,IDEAL影響了AHA/ACC和NKF指南的更新研究影響的指南對指南的影響ASCOTPROVEITNCEPATPIII更新高危和中等高危患者LDL-C目標(biāo)進一步降低，引入極高危概念：極高?；颊週DL-C<70mg/dl；中等高危LDL-C<100mg/dl是可選擇目標(biāo)TNTIDEALAHA/ACC(2006)慢性冠心病患者LDL-C<70mg/dl是合理的CARDSADA(2007)年齡≥40歲的DM患者，無論基線LDL-C水平，均應(yīng)使用他汀使LDL-C降低30-40%TNTNKF(2007)DM+CKD的患者，LDL-C<70mg/dl是可選擇的目標(biāo)SPARCLAHA/ASA(2006)無冠心病的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者推薦強化降脂治療以降低卒中和心血管事件風(fēng)險1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39第三十一頁，共53頁。2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：

美國FDA批準(zhǔn)的阿托伐他汀的5個新適應(yīng)征ASCOT-LLACARDSTNTMIRACL

PROVEITSPARCLIDEALALLIANCEGREACE中危高危極高危美國FDA批準(zhǔn)了阿托伐他汀針對心臟病患者的5種新適應(yīng)征:非致死性心肌梗死；致死性或非致死性腦卒中；

某些類型心臟手術(shù)；

因心力衰竭住院；(立普妥是第一個被FDA批準(zhǔn)可用于此病的降膽固醇藥物）心絞痛美國立普妥產(chǎn)品說明書第三十二頁，共53頁。JACC2008;51(15):1512-1524

ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險程度目標(biāo)值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高?；颊甙ǎ?)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個其它主要CVD危險因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高?；颊甙ǎ?)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個其它主要CVD危險因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要CVD危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史第三十三頁，共53頁。治療目標(biāo)值mg/dL（mmol/L)LDL-C<80(2.07)極高危:1)急性冠脈綜合征

2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C<100(2.59)高危:1)冠心病或其等危癥

2)10年危險性10-15%LDL-C<130(3.37)中危:（10年危險性5%-10%）LDL-C<160(4.14)低危:（10年危險性<5%）危險等級中國心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁2007年《中國成人血脂異常防治指南》推薦：

冠心病患者的降脂治療要更積極第三十四頁，共53頁。堅持他汀足劑量治療，他汀獲益更多

--2009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”（DDD系統(tǒng)）之前的規(guī)定日劑量新的規(guī)定日劑量辛伐他汀15mg30mg洛伐他汀30mg45mg普伐他汀20mg30mg氟伐他汀40mg60mg阿托伐他汀10mg20mg09年WHO更新的各他汀“規(guī)定日劑量”均一致增加阿托伐他汀20mg常規(guī)治療劑量為患者提供更多心血管保護第三十五頁，共53頁。ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日顯著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100第三十六頁，共53頁。循證證據(jù)是指導(dǎo)臨床的重要依據(jù)，臨床實踐中，要選擇循證證據(jù)最充分、高效、安全的他??！臨床實踐中，CHD患者應(yīng)如何選擇他汀積極治療？第三十七頁，共53頁。他汀——阿托伐他汀循證證據(jù)貫穿動脈粥樣硬化全程CURVESNASDACPediatricsStudyLDL-療效臨床終點替代終點(斑塊)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVEIT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVEIT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過400項臨床研究項目入選患者超過80,000名第三十八頁，共53頁。選擇符合指南強化降脂要求的他汀

--阿托伐他汀提供了無法超越的降脂療效藥物5mg10mg20mg40mg80mg瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*阿托伐他汀31%37%43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%#洛伐他汀——21%29%37%45%氟伐他汀10%15%21%27%33%普伐他汀15%20%24%29%33%1.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀產(chǎn)品說明書

3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.4.SEARCHStudyCollaborativeGroup.2008*FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大使用劑量為40mg，中國最大劑量為20mg2#AtoZ和SEARCH研究中辛伐他汀80mg的肌肉不良事件，其使用備受爭議3,4第三十九頁，共53頁。腎功能不全患者使用他汀時的劑量調(diào)整eGFR（mL/min/1.73m2

）降低調(diào)整69-9015-59<15阿托伐他汀不不不瑞舒伐他汀需要需要需要辛伐他?。?？？普伐他汀不不不氟伐他汀不？？洛伐他汀不↓50％↓50％K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforManagingDyslipidemiasinChronicKidneyDisease.AmJKidn