化療藥物常見以及特異性不良反應(yīng)

化療藥物常見以及特異性不良反應(yīng)第1頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三重視化療藥物常見及特異性不良反應(yīng)

臨床應(yīng)該做到正確診斷、即時治療并合理調(diào)整劑量要熟悉其作用機(jī)制、適應(yīng)證、恰當(dāng)?shù)膭┝客?，還要清楚地了解抗腫瘤藥物預(yù)期可出現(xiàn)的特異性及非特異性的不良反應(yīng)，做到快速診斷，即時治療。

第2頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三癥狀一：骨髓毒性骨髓功能抑制是非常常見的化療非特異性毒性，近90%化療藥物可出現(xiàn)骨髓抑制情況。骨髓抑制主要表現(xiàn)為化療藥物對特定干細(xì)胞動力學(xué)的影響，骨髓抑制對骨髓中特定的干細(xì)胞損傷將減少周圍血液中成熟的、有功能的血細(xì)胞數(shù)量，其減少的程度與外周血液中血細(xì)胞成分的生存期有關(guān)。如紅細(xì)胞的生物半衰期為120天，血小板為5~7天，粒細(xì)胞為6~8小時，所以化療后首先表現(xiàn)出血細(xì)胞計數(shù)減少的是白細(xì)胞，然后是血小板、紅細(xì)胞。第3頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三白細(xì)胞減少

出現(xiàn)時間化療藥物對白細(xì)胞減少的程度、出現(xiàn)的早晚和持續(xù)的時間并無完全相同，這與其作用機(jī)制有關(guān)。除了HN2、MTX大劑量沖擊化療時，用藥3~4日后出現(xiàn)白細(xì)胞下降外，大部分化療藥物在用藥后1~2周出現(xiàn)白細(xì)胞下降，2周左右達(dá)到最低點，3~4周時恢復(fù)至正常。但值得注意的是，部分臨床還在使用的藥物（包括卡莫司汀BCNU、洛莫司汀CCNU、丙卡巴肼PCZ、絲裂霉素C等）存在遲發(fā)型毒性，用藥3周后才出現(xiàn)白細(xì)胞下降，需要重視。

診斷依據(jù)相應(yīng)劑量藥物可能出現(xiàn)白細(xì)胞抑制的時間定期復(fù)查血常規(guī)。第4頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三

治療輕度白細(xì)胞抑制且無繼續(xù)降低趨勢：密切觀察，加強(qiáng)營養(yǎng)，可口服恢復(fù)血象藥物：如利血生、生白片等。

中度白細(xì)胞抑制無感染征象：可皮下注射G-CSF，一般3~5日可恢復(fù)正常。G-CSF、G-MCSF的應(yīng)用：推薦劑量為G-CSF5ug/kg/天，GMCSF250ug/m2/天，給藥途徑：scoriv，注意：化療后24~48h，化療前24小時給藥，存在毒副作用。

重度白細(xì)胞抑制且存在感染征象，或粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱：（1）廣譜抗生素，血及感染病灶細(xì)菌培養(yǎng)+敏感試驗；（2）G-CSF（NCCN推薦：非格司亭或G-CSF5~10mg/kgscqd）直至中性粒細(xì)胞低峰計數(shù)至少達(dá)到正常值；（3）消毒隔離，必要時成分輸血；（4）每2~3天復(fù)查白細(xì)胞值。第5頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三血小板減少多種化療藥物可引起血小板下降，多見于亞硝脲類、VP-16、吉西他濱、L-OHP、奈達(dá)鉑等藥物。血小板減少導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，限制化療劑量或無法繼續(xù)化療。

處理方法Ⅰ~Ⅱ度血小板減少：監(jiān)測血象條件下繼續(xù)原方案化療。Ⅲ~Ⅳ度血小板減少：在后續(xù)療程中預(yù)防性刺激造血，減低化療劑量或更換化療方案，有出血征象時應(yīng)停止化療。

IL-11（白介素-11）：可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟分化。預(yù)防性應(yīng)用：上程化療出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度血小板下降，于化療后24~48小時開始。治療性應(yīng)用：血小板減少時劑量：IL-1150μg/kgscqd。停藥指針：應(yīng)用7~14天，或血小板計數(shù)恢復(fù)正常時及時停藥。

TPO（血小板生成素）：是刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用。預(yù)防性應(yīng)用：上程化療出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度血小板下降，于化療后6~24小時開始。治療性應(yīng)用：Ⅲ~Ⅳ度血小板減少。劑量：IL-11300U/kgscqd。停藥指針：應(yīng)用7~14天，或血小板計數(shù)恢復(fù)正常，或血小板計數(shù)升高＞50×109/L時及時停藥。第6頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三預(yù)防致命性出血一般說來，血小板20×109/L以下時，有指征輸注血小板，也有學(xué)者認(rèn)為血小板10×109/L以下時才考慮輸血小板。此外，患者有肝功能障礙等伴隨疾病及凝血功能障礙時，一旦發(fā)生血小板減少時就比單純性血小板減少者易發(fā)生出血。

血小板輸注1~4小時后，應(yīng)評價血小板增加數(shù)量，通過以下公式可計算輸注后血小板的增加數(shù)量，一般說來，每輸1單位血小板應(yīng)增加5~10×109/L。第7頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三（注：血小板數(shù)指每升的血小板數(shù)，BSA指患者的體表面積，CCI指校正后的血小板數(shù)增加量。）

第8頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三化療相關(guān)性貧血常見原因化療藥物損傷造血干細(xì)胞（化療導(dǎo)致骨髓抑制中發(fā)生較晚）?；熕幬飳?dǎo)致溶血性貧血：順鉑、絲裂霉素等。鉑類化療藥物導(dǎo)致腎臟損害，減少EPO生成?；熼g接導(dǎo)致貧血：營養(yǎng)不良、肝腎功能障礙。

如懷疑其他原因相關(guān)貧血應(yīng)進(jìn)行骨髓活檢、溶血試驗等，糾正其他致貧血因素，藥物相關(guān)溶血應(yīng)停用該種藥物。促紅細(xì)胞生成素（EPO）的運用：是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖分化，可用于化療導(dǎo)致貧血患者。

輸血治療輸注紅細(xì)胞懸液以提高攜氧能力，改善生活質(zhì)量。在腫瘤相關(guān)性貧血的患者血紅蛋白水平明顯下降至7g/dL或8g/dL之前，原則上不應(yīng)考慮輸血治療。而當(dāng)Hb<7g/dL或臨床急需糾正缺氧狀態(tài)時，或?qū)PO治療無效的慢性癥狀性貧血以及在沒有時間和機(jī)會接受EPO治療的嚴(yán)重貧血可考慮輸血治療。

第9頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三第10頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三癥狀二：化療相關(guān)性嘔吐

常見致吐藥（1）極高度致吐藥：嘔吐發(fā)生率達(dá)90%～100%，如順鉑、達(dá)卡巴嗪、氮芥、大劑量環(huán)磷酰胺（≥1000mg/m2）等。（2）高度致吐藥：嘔吐發(fā)生率為60%～90%，如亞硝脲類、多柔比星、鏈脲霉素、卡鉑、環(huán)磷酰胺（≤1000mg/m2）、甲基芐肼等。（3）中度致吐藥：嘔吐發(fā)生率為30%～60%，如異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷、替尼泊苷、長春酰胺等。（4）低度致吐藥：嘔吐發(fā)生率為10%～30%，如博來霉素、長春新堿、絲裂霉素、噻替哌、羥基脲、苯丁酸氮芥等。

常用止嘔藥物5HT3受體拮抗劑：恩丹西酮、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊；多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺、多潘立酮；酚噻嗪類：異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜；腎上腺皮質(zhì)激素；NK-1受體拮抗劑：阿瑞吡坦、福沙吡坦；H2阻止劑/質(zhì)子泵抑制劑。第11頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三

化療嘔吐的藥物防治依化療藥物、方案催吐性、患者情況選擇（止吐治療前評估）。

（1）高度催吐危險：NK-1受體拮抗劑、5HT3拮抗劑、地塞米松±勞拉西泮、±H2阻止劑；（2）中度催吐危險：5HT3拮抗劑、地塞米松、±勞拉西泮、±H2阻止劑；（3）輕微度催吐危險性：非5HT3拮抗劑、±勞拉西泮、±H2阻止劑；（4）延遲性嘔吐的預(yù)防：高、中催吐性化療結(jié)束后止吐治療持續(xù)3~2天；（5）暴發(fā)性嘔吐解救治療：給予不同類型的止吐藥、多藥聯(lián)合、靜脈或直腸給藥、糾正水電解質(zhì)紊亂。第12頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三癥狀三：化療相關(guān)腹瀉化療相關(guān)性腹瀉（CID）是腫瘤患者化療引起的一種常見毒副反應(yīng)，輕者使患者的生活質(zhì)量下降，重者可引起發(fā)生酸堿失衡水電解質(zhì)紊亂等發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者死亡。腹瀉還是一些重要抗腫瘤藥物的限制性毒性，如伊立替康。

腹瀉為伊立替康主要劑量限制性毒性。伊立替康導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉的主要原因與其在體內(nèi)特殊的代謝過程有關(guān)。伊立替康主要在肝臟轉(zhuǎn)化成活性型SN-38、SN-38與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)由膽汁排入腸腔。在腸道內(nèi)，經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酸酶的作用，產(chǎn)生游離SN-38、SN-38可直接作用于腸壁黏膜細(xì)胞引起黏膜損傷。葡萄糖烯酸轉(zhuǎn)移酶的活性與腹瀉程度密切相關(guān)，活性越低，腹瀉程度越重。第13頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三主要分類（1）急性腹瀉。預(yù)先使用阿托品0.25mg預(yù)防乙酰膽堿綜合征；（2）延遲性腹瀉。24小時之后出現(xiàn)，發(fā)生率高，癥狀明顯，威脅生命。發(fā)生時間：單藥3周方案出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為伊立替康后第5日；聯(lián)合周方案出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為伊立替康后第11日。

延遲性腹瀉的治療洛哌丁胺：禁連續(xù)使用超過48小時。奧曲肽：當(dāng)前推薦奧曲膚的劑量為皮下注射100~150mcg，tid或每小時25~50mcg靜脈注射，劑量可以增至最大500mcg，tid直到腹瀉得到控制。英國哥倫比亞腫瘤中心推薦如果腹瀉在24h后沒有得到改善，劑量可增加至300mcg或500mcg。第14頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三第15頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三癥狀四：化療相關(guān)外周神經(jīng)毒性

很多細(xì)胞毒藥物存在神經(jīng)毒性，大劑量使用或鞘內(nèi)注射氨甲蝶呤、Ara-c、5-FU等藥物會產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)，如發(fā)生顱神經(jīng)麻痹、大腦白質(zhì)和小腦損傷；而對大部分實體腫瘤治療所使用的細(xì)胞毒藥物：鉑類（奧沙利鉑、順鉑、卡鉑），紫杉類（紫杉醇、多西他賽），長春新堿常導(dǎo)致外周神經(jīng)毒性。第16頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三奧沙利鉑神經(jīng)毒性奧沙利鉑臨床上主要劑量限制性毒性是神經(jīng)毒性。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性較為特殊，多表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變。病變情況（1）急性的感覺神經(jīng)病變。快速發(fā)作的肢端和/或口周的感覺遲鈍或感覺異常，或短暫的咽喉部感覺麻木/喉和顎的緊縮感（急性喉痙攣）。急性喉痙攣：發(fā)生率1%~2%。（2）慢性的累積性的末梢感覺神經(jīng)病變。

劑量限制性毒性，與所給的草酸鉑的累積劑量密切相關(guān)，可被高度預(yù)示：≥540mg/m2常見；650～700mg/m2時10%出現(xiàn)持續(xù)性癥狀；臨床試驗中出現(xiàn)感覺癥狀并導(dǎo)致功能障礙（3度以上）：780~850mg/m2時15%出現(xiàn)，1020mg/m2時20%出現(xiàn)。累積用藥劑量增加，感覺障礙持續(xù)時間延長；治療間歇期通?？s短；間隔時間縮短，癥狀增加；治療周期延長，癥狀恢復(fù)時間延長?？赡妫阂话阍谕Ｋ幒髸饾u恢復(fù)，通常中位恢復(fù)期為15周，約40%的患者能夠在6～8個月內(nèi)完全恢復(fù)。超過3年的隨訪后，約3%的患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺異常（2.3%），或仍有可能影響日?；顒拥母杏X異常（0.5%）。神經(jīng)毒副反應(yīng)出現(xiàn)后藥物使用調(diào)整如果以2小時內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時，應(yīng)將滴注時間延長至6小時。第17頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三

出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），依據(jù)癥狀持續(xù)的時間和嚴(yán)重程度調(diào)整奧沙利鉑的劑量：（1）癥狀持續(xù)7天以上且較嚴(yán)重，劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。（2）無功能損害的感覺異常持續(xù)到下一周期，劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。（3）出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。（4）如果在停止使用后，癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。第18頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三藥物治療神經(jīng)保護(hù)劑阿米福汀及還原型谷胱甘肽：選擇性的保護(hù)不同器官的健康組織對抗細(xì)胞毒物質(zhì)，但不會影響化療藥物的療效。阿米福?。?40~910mg/m2iv，15分鐘以上，化療前30分鐘；還原型谷胱甘肽1.5g/m2in100mlNaCl15分鐘以上，化療前30分鐘；α－硫辛酸：既往用于治療糖尿病性多發(fā)神經(jīng)病變，有可能對CIN有益；三磷酸胞苷：核苷酸類藥物，通過參與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)磷脂和蛋白質(zhì)的合成和代謝,可調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生物膜性結(jié)構(gòu)的合成和改建，支持神經(jīng)細(xì)胞活性、促進(jìn)神經(jīng)突起的再生長，提高細(xì)胞抗損傷的能力。

癥狀緩解藥物鈣鎂離子是草酸鹽的螯合劑，輸注鈣鹽或鎂鹽可改善草酸鉑的神經(jīng)毒性的急性癥狀。卡馬西平和加巴噴丁研究發(fā)現(xiàn)草酸鉑的急性毒性與一過性的細(xì)胞膜鈉離子通道功能失調(diào)有關(guān)，初期的臨床研究結(jié)果顯示鈉離子通道阻滯劑卡馬西平（600~1200mg）對奧沙利鉑引起的痛覺過敏有效。三環(huán)類抗抑郁藥：文拉法辛對神經(jīng)性疼痛有效。第19頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三癥狀五：化療相關(guān)手足綜合癥目前認(rèn)為手足綜合征（HFSR）是指某些化療藥物引起手足部毛細(xì)血管滲出導(dǎo)致周圍組織損傷的不良反應(yīng)。表現(xiàn)為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，并影響患者生活質(zhì)量。

常見引起手足綜合征的藥物5-Fu（6%~67%）、卡培他濱（45%~56%）、脂質(zhì)體多柔比星（19%）等，其他藥物包括：阿糖胞苷、多柔比星、表柔比星、脫氧氟脲嘧啶、羥基脲、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、多西他賽和長春瑞濱等。Ismail等報道在多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的過程中，HFSR的發(fā)生率較高。

對癥治療策略大劑量使用維生素B6：大劑量使用維生素B6能夠預(yù)防并治療藥物（卡培他濱、5-FU、多西他賽）引起的HFSR。雖然還沒有前瞻性的對照研究，但維生素B6是種安全的營養(yǎng)類藥物，有一定預(yù)防作用。第20頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三

外用軟膏：外用含羊毛脂的及抗菌素的凡士林軟膏可用于緩解藥物（包括卡培他濱）所致Ⅰ度HFSR癥狀，tid。研究報道10％脲嘧啶油膏外用治療5-Fu/卡培他濱相關(guān)性HFSR，每天2~3次，治療2~4周后HFS分級下降1~2級。

COX-2抑制劑（塞來昔布）：基于手足綜合征可能和環(huán)氧合酶（COX-2）過表達(dá)有關(guān)的考慮，塞來昔布可用于預(yù)防減輕HFSR的程度（缺乏前瞻性研究，且需要注意塞來昔布的心血管事件）。一項回顧性研究顯示，聯(lián)合塞來昔布可降低卡培他濱相關(guān)HFSR的發(fā)生率：Ⅰ度（13%vs.34%），腹瀉也有改善。

其他：維生素E糖皮質(zhì)激素等。第21頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三癥狀六：口腔黏膜炎

抗癌藥物引起的口腔黏膜炎防治措施包括：

（1）化療前，尤其是接受大劑量化療前，應(yīng)仔細(xì)檢查患者口腔狀況，明確有無隱性口腔感染、牙齦炎、潰瘍、齲齒等，并在化療開始前7~14天完成這些疾病的治療，以免粒細(xì)胞減少時因這些潛在病灶而發(fā)展成膿毒敗血癥。

（2）化療后應(yīng)每天檢查口腔，行檢查時壓舌板表面應(yīng)覆著凡士林紗布，以免損傷黏膜，盡量避免用牙刷等硬物清潔口腔。

（3）在靜注5-Fu前5分鐘，讓患者口含碎冰片或冰水持續(xù)30分鐘，可明顯減少口腔黏膜的血流量，降低該部位的5-Fu濃度，減少口腔黏膜炎癥的發(fā)生率和程度，但對持續(xù)輸注5-Fu或MTX者無明顯療效。第22頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三（4）每3~4小時用蘇打鹽水（5%碳酸氫鈉與生理鹽水1:1混合）漱口1次，可防止霉菌感染，或用其他無刺激性口腔清潔劑，如過氧化氫與生理鹽水