血吸蟲肝纖維化研究進(jìn)展

Humanschistosomiasis

內(nèi)容（1）血吸蟲流行和防控現(xiàn)狀（2）血吸蟲肝纖維化發(fā)病率和危害（3）血吸蟲肝纖維化發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展（國內(nèi)外現(xiàn)狀）（4）血吸蟲肝纖維化治療進(jìn)展（5）小結(jié)和展望第一頁，共24頁。寄生于人體的血吸蟲主要有：Schistosomajaponicum（日本血吸蟲）Schistosomahaematobium（埃及血吸蟲）

Schistosomamansoni（曼氏血吸蟲）Schistosomamekongi(湄公血吸蟲)

Schistosomaintercalatum（間插血吸蟲）Schistosomamalayensis（馬來血吸蟲）第二頁，共24頁。血吸蟲流行及防控現(xiàn)狀（一）據(jù)2012年的資料顯示全世界至少有8億人受威脅，目前有近80個(gè)國家，約2.3億人被感染。日本血吸蟲病是對(duì)我國公眾威脅最大的四個(gè)主要傳染性疾病之一，目前患病人數(shù)達(dá)33萬。第三頁，共24頁。血吸蟲流行及防控現(xiàn)狀（二）化療對(duì)殺血吸蟲是疾病控制的主要戰(zhàn)略目標(biāo)之一，但在慢性血吸蟲病晚期幾乎沒有效的方法控制肝纖維化。因此，迫切需要新的戰(zhàn)略和未來發(fā)揮抗纖維化作用的藥物。第四頁，共24頁。血吸蟲病的危害1、血吸蟲尾蚴在腸系膜靜脈系統(tǒng)中發(fā)育為成蟲雌蟲所產(chǎn)蟲卵進(jìn)肝臟后分泌出可溶性蟲卵抗原（ＳＥＡ），從而引起炎癥反應(yīng)并形成以蟲卵為中心的肉芽腫。2、血吸蟲病肝纖維化是蟲卵肉芽腫的繼發(fā)性病變，目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確。第五頁，共24頁。血吸蟲流行分布埃及及曼氏血吸蟲主要分布于非洲及中東地區(qū)，而美洲只有曼氏血吸蟲，日本血吸蟲分布在亞洲，主要在菲律賓與中國。第六頁，共24頁。血吸蟲的流行分布第七頁，共24頁。血吸蟲病及免疫病理

血吸蟲病是由沉積于組織內(nèi)大量的成熟蟲卵對(duì)機(jī)體的刺激、宿主對(duì)活毛蚴分泌的可溶性蟲卵抗原(solubleeggantigen,SEA)產(chǎn)生的病理性免疫應(yīng)答所導(dǎo)致的慢性免疫性疾病，并最終形成蟲卵肉芽腫和繼發(fā)肝纖維化。

第八頁，共24頁。血吸蟲肝纖維化發(fā)病機(jī)制（一）一、參與肝纖維化的細(xì)胞1、激活的肝星狀細(xì)胞（ＨＳＣｓ）2、替代性活化的巨噬細(xì)胞（ａａＭφ）3、經(jīng)典途徑活化的巨噬細(xì)胞（caM)第九頁，共24頁。經(jīng)典途徑替代途徑IL-13和IL-4誘導(dǎo)肝纖維化的途徑第十頁，共24頁。1、激活的肝星狀細(xì)胞（ＨＳＣｓ）：主要與膠原蛋白的沉積，

致纖維化的細(xì)胞因子，以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，ＭＭＰｓ）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物（tissueinhibitorsofmetalloproteinase，ＴＩＭＰｓ）有關(guān)。第十一頁，共24頁。2、替代性活化的巨噬細(xì)胞（ａａＭφ）aaM可促進(jìn)其他細(xì)胞增生和產(chǎn)生膠原纖維。在血吸蟲病肝纖維化中，隨著IL-13分泌增多，通過aaM激活途徑可促進(jìn)血吸蟲病肉芽腫纖維化的形成。此外，激活的aaM還可通過表達(dá)TGF-(31和PDGF，抑制caM的形成，發(fā)揮促纖維化作用第十二頁，共24頁。3、經(jīng)典途徑活化的巨噬細(xì)胞（caM)caM主要由Thl細(xì)胞因子如IFN-γ,IL-12,IL-I,TNF-a等激活，并在caM內(nèi)產(chǎn)生誘生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesyn-Chase,iNOS)，后者作用于細(xì)胞內(nèi)的精氨酸，使之產(chǎn)生一氧化氮(nitricoxide,NO)。NO既可殺滅人侵的病原體，又可破壞宿主正常的組織細(xì)胞，并在急性期導(dǎo)致肉芽腫減小，加速宿主的死亡。第十三頁，共24頁。血吸蟲肝纖維化發(fā)病機(jī)制（二）二、血吸蟲感染的Ｔｈ１／Ｔｈ２反應(yīng)SEA被周圍組織中的巨噬細(xì)胞吞噬處理，經(jīng)過處理的抗被遞到輔助性的T淋巴細(xì)胞（Th）。同時(shí)，攝取了抗原的巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素1（IL-1）激活Th，隨后產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，其中以Th2為主的細(xì)胞因子大量分泌，促進(jìn)蟲卵肉芽腫的形成和肝纖維化的產(chǎn)生，主要的細(xì)胞因子包括IL-4，IL-5，IL-10、IL-13等。在上述細(xì)胞因子的共同參與下，大量巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞等聚集到蟲卵周圍形成炎性肉芽腫，隨后肉芽腫中心壞死，形成嗜酸性膿腫，卵內(nèi)毛蚴逐漸死亡，SEA分泌量減少，最終停止，肉芽腫退化并開始局部纖維化，由此可引出嚴(yán)重臨床癥狀。第十四頁，共24頁。三、調(diào)節(jié)肉芽腫和纖維化的細(xì)胞因子1、ＩＬ-１３和ＩＬ-４是功能研究得最為清楚的Ｔｈ２類細(xì)胞因子。2.Ｔh17細(xì)胞和其產(chǎn)生的IL-17也參與了血吸蟲蟲卵引起的病理反應(yīng)。另Col1α1，Col3α1，α-SMA，TGF-β，MMP9，TIMP1，IL-4，IL-10，IL-13和IFN-γ也均與肝纖維化有關(guān)。第十五頁，共24頁。四、血吸蟲病肝纖維化過程中基因表達(dá)譜的改變有研究者發(fā)現(xiàn)在感染曼氏血吸蟲后不同時(shí)間點(diǎn)，不同趨化因子亞集合的表達(dá)與各種炎癥細(xì)胞募集到肝臟具有重要關(guān)系。在感染后的第４周，上調(diào)的基因主要是Ｔ細(xì)胞和Ｂ細(xì)胞趨化因子。而到第６、７周時(shí)，主要是嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞／肝星狀細(xì)胞這些細(xì)胞趨化因子表達(dá)。第十六頁，共24頁。五、ＭｉｃｒｏＲＮＡ在血吸蟲病肝纖維化中的作用有研究顯示HSCｓ的活化與２１種ｍicroＲＮＡs有關(guān)，其中ｍｉＲ-15ｂ和ｍｉＲ-16通過靶向調(diào)節(jié)Ｂｃｌ-２和ｃａｓｐａｓｅ信號(hào)通路在對(duì)ＨＳＣ凋亡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。另一項(xiàng)研究表明，ｍｉＲ-２９家族能夠抑制ＨＳＣｓ產(chǎn)生膠原蛋白從而調(diào)控肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展第十七頁，共24頁。血吸蟲肝纖維化的治療進(jìn)展（一）慢性血吸蟲病的持續(xù)性纖維化可導(dǎo)致肝硬化和高死亡率為肝癌。雖然化療可以有效地消除成熟蠕蟲和防止血吸蟲卵的積累，那么有效的藥物治療是直接扭轉(zhuǎn)現(xiàn)有的肝纖維化，特別是在血吸蟲病慢性和晚期階段。因此，靶向治療血吸蟲病肝纖維化仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的命題。第十八頁，共24頁。吡喹酮（Praziquantel）是當(dāng)前治療血吸蟲公認(rèn)的藥物，可有效殺死成蟲蟲體。中醫(yī)藥抗肝纖維化：扶正化瘀319膠囊、復(fù)方861沖劑、復(fù)方鱉甲軟肝片以及中藥有效組分等。第十九頁，共24頁。在慢性血吸蟲感染的過程中，與巨噬細(xì)胞替代途徑活化并誘導(dǎo)纖維化發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞因子主要有兩種：IL-13和IL-4。其中IL-13是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞替代途徑活化并促進(jìn)纖維化發(fā)展主要細(xì)胞因子[13]，而IL-4則是對(duì)IL-13促纖維化起增強(qiáng)作用。因此，調(diào)控IL-13誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞極化信號(hào)通路，是控制由M2巨噬細(xì)胞途徑產(chǎn)生肝纖維化的關(guān)鍵。第二十頁，共24頁。對(duì)于日本血吸蟲而言，僅僅殺死成蟲是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，成蟲被殺死后蟲卵肉芽腫可以繼續(xù)誘導(dǎo)肝纖維化的進(jìn)展，近年國外從感染者中已經(jīng)分離到抗藥蟲株。第二十一頁，共24頁。有研究表明柯里拉京有抗炎和護(hù)肝的作用，能夠通過調(diào)控IL-13抑制血吸蟲蟲卵肉芽腫所致的肝纖維化，對(duì)IL-13直接致肝纖維化作用的信號(hào)通路有明顯的抑制作用。第二十二頁，共24頁。小結(jié)與展望血吸蟲蟲卵引起的肝臟肉芽腫和纖維化病變是導(dǎo)致血吸蟲病患者死亡的主要原因。在研究者的共同努力下