地中海貧血患教

地中海貧血簡介地中海貧血是一種遺傳學的血液疾病，此病的特點是紅細胞中一種叫做血紅蛋白的物質(zhì)制造不足，血紅蛋白的作用是攜帶氧氣以便于紅細胞將氧氣送到全身各個組織器官，當?shù)刂泻Ｘ氀獣r，氧氣供應不充足，身體各部位的器官和組織運作都會受到影響。由于患有地中海貧血的人，血紅蛋白的數(shù)量較正常人少，所以通常會出現(xiàn)輕度至重度的貧血。此病流行于地中海及其他熱帶和亞熱帶地區(qū)，因此叫做地中海貧血。在我國，主要分布于西南、華南地區(qū)、臺灣及香港等地?，F(xiàn)在是1頁\一共有37頁\編輯于星期四地中海貧血的治療策略基因治療干細胞移植長期正規(guī)輸血長期正規(guī)去鐵治療長期正規(guī)輸血和去鐵治療是重型地貧患者必不可少的兩種治療措施！脾切除術(shù)多學科聯(lián)合治療并發(fā)癥對癥支持治療現(xiàn)在是2頁\一共有37頁\編輯于星期四規(guī)范化輸血－TIF治療指南推薦（2008）重癥地中海貧血患者需終生規(guī)律輸血治療，通常每2-5周一次，維持輸血前血紅蛋白（Hb）>90-105g/L.輸血后Hb≤

140-150g/L.現(xiàn)在是3頁\一共有37頁\編輯于星期四輸血與鐵過載輸血可以幫助貧血患者獲得健康，但也會帶來過量的鐵。鐵是維持機體正常功能的重要成分，但過量鐵不但無益，反而有害。每一國際單位紅細胞包含大約200～300mg的鐵，10～20次輸注紅細胞(20國際單位)之后，由于人體缺乏過量鐵的排泄機制，鐵的累計攝入量可達到4～5g。應當考慮存在鐵過載?，F(xiàn)在是4頁\一共有37頁\編輯于星期四鐵過載的危害心臟→心肌病，心力衰竭，心律失常肝臟→肝硬化胰腺→糖尿病垂體→生長發(fā)育障礙性腺→性腺功能減退，不孕骨髓→血細胞減少其他→關(guān)節(jié)病，皮膚色素沉著，突變形成現(xiàn)在是5頁\一共有37頁\編輯于星期四CunninghamMJetal.Blood2004;104:34–39重癥-地中海貧血不同年齡的并發(fā)癥現(xiàn)在是6頁\一共有37頁\編輯于星期四鐵過載嚴重影響患者生存預估40歲的存活率

輕度鐵過載:85.6%

中度鐵過載:68.2%

重度鐵過載:28.9%P<0.001

0

0.2

0.4

0.6

0.81.0生存率

0

10

20

30

40

50年齡

(年)輕度鐵過載(<2000μg/L)重度鐵過載(>4000μg/L)中度鐵過載(2000–4000μg/L)現(xiàn)在是7頁\一共有37頁\編輯于星期四Borgna-PignattiCetal.AnnNYAcadSci2005;1054:40–47LadisVetal.AnnNYAcadSci2005;1054:445–450鐵過載所致的心臟、肝臟損害和感染是-地中海貧血患者重要死亡原因*意外，腎功能衰竭，HIV/AIDS，家庭自身免疫性疾病，食欲減退，溶血性貧血和血小板減少現(xiàn)在是8頁\一共有37頁\編輯于星期四鐵過載并發(fā)癥的發(fā)生機理

非結(jié)合不穩(wěn)定鐵(LPI)對臟器的損害活性氧自由基(ROS)

線粒體損傷DNA損傷脂質(zhì)過氧化蛋白質(zhì)損傷溶酶體1.人體內(nèi)的鐵是通過轉(zhuǎn)鐵蛋白來轉(zhuǎn)運的，當轉(zhuǎn)鐵蛋白幾乎完全飽和時，血漿內(nèi)會出現(xiàn)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)2.非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)可以沉積在組織及器官上，形成非結(jié)合不穩(wěn)定鐵(LPI)

,促進有害的活性氧自由基(ROS)形成，是造成鐵過載并發(fā)癥的主要原因Fe2Tf轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）Fe+非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)－LPI/LCI細胞凋亡現(xiàn)在是9頁\一共有37頁\編輯于星期四鐵過載的檢測方法血清鐵蛋白水平操作簡單且普及性廣，是評價鐵負荷的首選方法易受感染等多種因素影響，變化趨勢可以克服其局限性建議1～2個月測定一次以明確鐵負荷水平其他轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與器官功能相關(guān)的化學檢驗和影像學檢查非侵襲性檢查方法，例如T2*MRI，R2NTBI，LPI現(xiàn)在是10頁\一共有37頁\編輯于星期四出現(xiàn)鐵過載該如何治療－鐵螯合劑鐵螯合劑是治療鐵過載的有效藥物，在體內(nèi)與有毒性的非結(jié)合鐵原子結(jié)合，形成無毒的螯合劑排出體外。現(xiàn)在是11頁\一共有37頁\編輯于星期四何時開始鐵螯合治療共識TIF指南,

2008輸血10-20次以上，開始輸血2-3年后須開始去鐵治療SF1000g/L意大利血液學會重癥地中海貧血和其他相關(guān)疾病鐵過載治療指南輸血10個單位或SF1000g/L，應開始正規(guī)去鐵治療；現(xiàn)在是12頁\一共有37頁\編輯于星期四鐵過載的治療目標清除有毒的非結(jié)合不穩(wěn)定鐵(LPI)降低血清鐵蛋白達到<500～1000ug/L并長期維持清除重要器官和組織內(nèi)蓄積的過量鐵達成這個目標需要長期堅持使用鐵螯合劑的治療，因此理想的鐵螯合劑應該盡可能有效并使用安全方便?，F(xiàn)在是13頁\一共有37頁\編輯于星期四輸血和祛鐵治療

顯著改善重型地貧患者的生存不輸血患兒的預期壽命：5歲長期輸血但未去鐵治療者預期壽命：<20歲輸血并去鐵治療者預期壽命:>20歲CourtesyofAntonioPiga,MD,UniversityofTurin,Italy.現(xiàn)在是14頁\一共有37頁\編輯于星期四重型地貧患者堅持規(guī)范的鐵螯合治療

能有效提高存活率存活率(%)06080504030201070901000282420161284323640年300~365225~300150~22575~1500~75去鐵胺注射天數(shù)/年GabuttiV,PigaA.ActaHaematol.1996;95:26-36.現(xiàn)在是15頁\一共有37頁\編輯于星期四重型地貧患者規(guī)律輸血

及去鐵可顯著改善兒童生活質(zhì)量，延長生存不一樣的天空現(xiàn)在是16頁\一共有37頁\編輯于星期四鐵螯合劑的比較現(xiàn)在是17頁\一共有37頁\編輯于星期四一線治療：對于2歲的患兒，其祛鐵治療目標為維持鐵平衡或負鐵平衡；推薦：去鐵胺30-50mg/kg/d，地拉羅司20-40mg/kg/d去鐵酮可用于10歲以上的兒童（TIF指南，2008）鐵螯合劑的合理選擇（1）3歲以下患兒開始除鐵治療，應降低去鐵胺劑量并監(jiān)測生長及骨發(fā)育情況現(xiàn)在是18頁\一共有37頁\編輯于星期四二線治療DFO治療不耐受或依從性不好的患者DFX相對DFP更安全，首先受到推薦（D級），DFX耐藥時推薦DFP（D級）DFO治療效果不佳：患者類型：DFO治療期間進展至嚴重鐵過載（LIC＞15mg/g(DW)或心臟MRI[T2*]＜10ms），或出現(xiàn)明顯鐵相關(guān)性心肌?。ㄗ笫疑溲謹?shù)＜55%，心律失常或心力衰竭）的患者推薦：DFO50mg/kg/day,每周至少5天，持續(xù)24小時靜脈滴注單用或聯(lián)合DFP75mg/kg/day，每天口服強化治療。鐵螯合劑的合理選擇（2）現(xiàn)在是19頁\一共有37頁\編輯于星期四36個國家和超過3500個病人的全球最大研究項目提供強有力的地拉羅司臨床有效安全證據(jù)36個國家>250個研究中心>3500名患者現(xiàn)在是20頁\一共有37頁\編輯于星期四地拉羅司是唯一單藥可24小時維持非結(jié)合不穩(wěn)定鐵(LPI)在正常范圍的鐵螯合劑，有效保護臟器免收鐵毒性的損害在40名接受不同螯合治療的地中海貧血患者中進行24小時監(jiān)測LPI水平來比較螯合能力。去鐵酮

(75mg/kg/天，每天三次口服)甲磺酸去鐵胺(DFO)

(40mg/kg/天)地拉羅司

(30mg/kg/天，每天一次)陰影部分是指LPI的正常范圍現(xiàn)在是21頁\一共有37頁\編輯于星期四劑量依賴性的恩瑞格顯著減低血清鐵蛋白N=168u-947ng/mL-1000-800-600-400-2000200BL369121518212427303336394245485154時間(月)血清鐵蛋白水平的中位數(shù)變化

(ng/mL)平均每日劑量,

mg/kg/d20.020.321.623.424.325.626.627.928.3研究107E和108E：兒童患者現(xiàn)在是22頁\一共有37頁\編輯于星期四地拉羅司顯著清除肝臟內(nèi)蓄積的過量鐵PennellDJetal.PosterpresentedatEHA,Barcelona,Spain,2010June10-13.EPIC研究(擴展研究)：101名地中海貧血患者劑量34.5±4.8mg/kg現(xiàn)在是23頁\一共有37頁\編輯于星期四對于心鐵水平增高的患者，

地拉羅司顯著改善心臟鐵負荷Study2409PennellDJetal.PosterpresentedatEHA,Barcelona,Spain,2010June10-13.EPIC研究(擴展研究)：101名地中海貧血患者劑量34.5±4.8mg/kg

T2*：通過MRI來評估心肌的鐵含量，10-20ms為輕、中度，5-10ms為重度?，F(xiàn)在是24頁\一共有37頁\編輯于星期四對于心鐵正常的患者，

地拉羅司具有心臟保護作用Study2409PennellDJetal.Blood2010;115:2364–2371.EPIC研究(擴展研究)：101名地中海貧血患者劑量34.5±4.8mg/kg現(xiàn)在是25頁\一共有37頁\編輯于星期四地拉羅司顯著降低心衰風險Study2409PennellDJetal.Blood2010;115:2364–2371.EPIC研究(擴展研究)：101名地中海貧血患者劑量34.5±4.8mg/kg

右心室射血分數(shù)(RVEF)是評估慢性性能衰竭死亡風險的重要指標現(xiàn)在是26頁\一共有37頁\編輯于星期四去鐵胺地拉羅司Arborettiletal.EurJClinPharmacol2001Cappellinietal.ClinTher2007恩瑞格和去鐵胺相比更好依從性，便于達到治療目標現(xiàn)在是27頁\一共有37頁\編輯于星期四

地拉羅司2409(EPIC)臨床研究－南方醫(yī)院情況現(xiàn)在是28頁\一共有37頁\編輯于星期四2005年4月全球同期研究在馬來西亞-吉隆坡啟動2005年9月27日亞太地區(qū)第一位受試者入組2006年2月我院順利完成33

例患者入組工作2005年ICL670臨床試驗啟動至今，南方醫(yī)院已觀察受試者33人，連續(xù)服藥有12例，共隨訪大約5年2409(EPIC)臨床試驗現(xiàn)在是29頁\一共有37頁\編輯于星期四地拉羅司在各種輸血依賴性貧血有效性和安全性試驗2409(EPIC)全球入組1744例患者:β地中海貧血，n=1115南方醫(yī)院入組：均為重型β地中海貧血，n=33，年齡2～13歲之前接受過螯合療法：不規(guī)律應用去鐵胺25人，不規(guī)律應用去鐵酮3人，移植失敗后恢復地貧狀態(tài)2人，未進行去鐵治療3人；起始劑量：20mg/kg/日現(xiàn)在是30頁\一共有37頁\編輯于星期四地拉羅司在南方醫(yī)院核心試驗完成情況32例患者順利完成治療;其中1例在試驗的4月后去其他醫(yī)院移植中斷治療；無1例患者出現(xiàn)與治療不相關(guān)的死亡現(xiàn)在是31頁\一共有37頁\編輯于星期四南方醫(yī)院試驗總結(jié)病人條件：一般未經(jīng)規(guī)律去鐵治療，以前輸血較差，入選時SF相對較高；對藥物的依從性好；分3個階段：核心試驗、延期試驗1、延期試驗2，目前還有12例接受贈藥20mg/kg/日1年時間：絕大部分SF下降不明顯，僅4例SF維持較好；原因1、輸入的多：輸血量大、規(guī)律；2、鐵從組織動員入血；3、去鐵劑劑量不夠；30mg/kg/日半年：部分SF開始下降；35～40mg/kg/日～至今：SF維持滿意，SF維持在2000ng/ml左右，4例降至1000ng/ml內(nèi)（平均1687ng/ml），SF的絕對變化–2674ng/ml現(xiàn)在是32頁\一共有37頁\編輯于星期四副作用輕微：無因副作用不耐受停藥病例皮疹：2例，給予抗過敏藥物皮疹1周左右消失；谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升較普遍，1例因谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升停藥后恢復正常，后繼續(xù)服用；血肌酐上升不明顯，有1例在35～40mg/kg/日延期階段尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)有蛋白，減量至30mg/kg/日時恢復正常；胃腸道副作用少；現(xiàn)在是33頁\一共有37頁\編輯于星期四已有9例在完成核心試驗后進行造血干細胞移植5例無關(guān)供者，4例同胞，其中8例移植成功，1例失?。ㄎ粗踩耄粺o1例發(fā)生心臟和肝臟并發(fā)癥；移植成功