心血管保護銷售

心血管保護銷售第1頁/共33頁來適可在腎移植中作用評估（ALERT）試驗背景和研究設計 結果 結論來適可干預預防研究（LIPS）試驗背景和研究設計 結果 結論

內容第2頁/共33頁兩個特定的心血管事件高危人群：

腎移植受者——腎移植受者心血管事件的發(fā)生率和死亡率極高

PCI術后患者——PCI術后患者依然具有很高的心血管事件發(fā)生率背景——兩個高危人群第3頁/共33頁氟伐他汀

能否應用于腎移植受者?第4頁/共33頁氟伐他汀是唯一不通過CYP3A4代謝的他汀類藥物

Emst,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy18,463-48Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med56,107;ModifiedfromBrouweretal.(1994)CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4對乙酰氨基酚氟伐他汀安定阿米替林氯胺阿托伐他汀咖啡因二氯芬酸布洛芬可待因乙醇西立伐他汀氯氮平N-去甲安定苯巴比妥丙咪嗪氟烷紅霉素非那西丁華法令奧美拉唑美托洛爾非洛地平苯妥英去甲替林利多卡因

奮乃靜

洛伐他汀鷹爪豆堿辛伐他汀

普奈洛爾

奎尼丁硫利達嗪維拉帕米華法令

環(huán)孢素硝苯吡啶第5頁/共33頁LDL

膽固醇HDL膽固醇總膽固醇3020100-10-20-30-40-26.5%7.4%-15%血脂水平變化(%)2003年5月28日，美國FDA批準來適可?用于冠心病的二級預防第6頁/共33頁唯一與環(huán)孢素沒有相互作用的他汀類藥物與常用的心血管藥物(如華法令、鈣離子拮抗劑、ACEI、β-受體阻滯劑和抗血小板藥等)合用，耐受性良好適用于冠心病二級預防多項試驗證實，氟伐他汀可安全有效地降低腎移植受者的致粥樣硬化脂質腎移植受者選擇氟伐他汀的理由第7頁/共33頁來適可在腎移植中作用評估（ALERT）：第一項專門研究他汀類藥物對腎移植受者臨床療效里程碑試驗來適可干預預防研究（LIPS）：

第一項專門研究他汀藥物對首次PCI術后患者臨床療效的里程碑試驗

兩個里程碑式試驗第8頁/共33頁來適可在腎移植中作用評估（ALERT）

試驗背景和試驗設計

試驗結果

試驗結論第9頁/共33頁大多數(shù)腎移植病人術前已合并1種或多種心血管疾病，一半以上的腎移植病人有高血脂癥；腎移植術后患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率極高，心血管事件是腎移植術后患者最常見的死亡原因。ALERT是第一項專門研究他汀類藥物對腎移植術后患者心、腎終點影響的里程碑試驗。背景第10頁/共33頁

多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究

2102例腎移植受者，隨機分組，接受氟伐他?。?0mg-80mg/日）或安慰劑治療隨訪5-6年研究者發(fā)起與主導主要終點：主要心血管不良事件試驗設計第11頁/共33頁來適可在腎移植中作用評估（ALERT）

試驗背景和試驗設計

試驗結果

試驗結論第12頁/共33頁1721481401321081001561161240164LDL,低密度脂蛋白;ITT,意向性分析.圖中數(shù)值用均值和標準差表現(xiàn).LDL-C(mmol/L)01.5612182430364248546066724.43.83.63.42.82.64.03.03.204.2安慰劑氟伐他汀LDL-C(mg/dL)LDL-C水平的變化第13頁/共33頁ITT,意向性分析.在基線水平按國家及冠心病分層分析.隨機化后（年）發(fā)生事件患者比例(%)氟伐他汀安慰劑6.01.01.52.02.53.03.54.04.55.05.50.00.5P=0.03138%109508764321累積心源性死亡發(fā)生率（ITT）第14頁/共33頁LDL-C基線水平與臨床事件(安慰劑對照)危險關系臨床事件

MACE心源性死亡/非致死性MI非CV死亡移植物丟失/血清肌酐倍增1.411.410.990.991.20,1.66;<0.00011.18,1.69;0.0020.77,1.27;0.9130.84,1.16;0.873RR/LDL-C單位增加95%CI;P值第15頁/共33頁所有不良事件感染胃腸惡性腫瘤

皮膚乳頭狀瘤

非皮膚黑色素瘤

黑色素瘤

血液腫瘤

實質臟器腫瘤

其他肌肉骨骼肝膽

1029(98.5)678(64.9)562(53.8)296(28.3)138(13.2)116(11.1)2(0.2)11(1.1)57(5.5)38(3.6)526(50.3)38(3.6)

身體系統(tǒng)[n(%)]氟伐他汀(n=1045)安慰劑(n=1049)

1034(98.6)671(64.0)541(51.6)316(30.1)115(11.0)137(13.1)5(0.5)18(1.7)52(5.0)52(5.0)531(50.6)57(5.4)常見相關不良事件發(fā)生率第16頁/共33頁來適可在腎移植中作用評估（ALERT）

試驗背景和試驗設計

試驗結果

試驗結論第17頁/共33頁ALERT是第一次對腎移植受者的心臟終點進行前瞻性觀察的大型干預試驗與安慰劑比較，氟伐他汀可以顯著減少心源性死亡危險達38%和心源性死亡/非致死性MI危險達35%，差別均具有統(tǒng)計學意義降低MACE發(fā)生的趨勢氟伐他汀可使3/4患者達到預防CHD的LDL-C目標值在惡性腫瘤,感染,與藥物相互作用高?？傮w中，氟伐他汀的不良事件率與安慰劑近似結論第18頁/共33頁

已有試驗證明，不僅對腎移植患者，對首次經(jīng)導管治療成功后冠心病患者，來適可亦具有顯著的心血管保護作用。第19頁/共33頁

來適可干預預防試驗（LIPS）

試驗背景和試驗設計

試驗結果

試驗結論第20頁/共33頁PCI介入治療可以在短期內顯著改善心肌缺血癥狀，但PCI術后主要不良心血管事件的發(fā)生率仍然很LIPS是第一個專門研究他汀藥物對首次PCI術后患者臨床療效的前瞻性試驗LIPS入選了具有中等膽固醇水平的患者背景

接受PCI治療人數(shù)增長迅速首次PCI術后患者處于CHD早期階段第21頁/共33頁在10個國家57個中心進行隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究1677例首次成功的PCI術后患者，隨機分組，接受氟伐他汀80mg/天或安慰劑治療對患者的隨訪持續(xù)了至少3年（最多4年）受試者入組期為1996年4月至1998年10月PCI,經(jīng)皮冠脈介入治療.SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.研究設計第22頁/共33頁首次成功的導管治療術后冠心病患者氟伐他汀40mg每天兩次，3-4年安慰劑每天兩次，3-4年主要終點：首次PCI術后無主要不良心血管事件的時間總膽固醇≥3.5mmol/L且<7.0mmol/L

甘油三酯<4.5mmol/L試驗流程第23頁/共33頁男性或女性，18至80歲之間單支或多支血管進行了首次成功的PCI在隨機分組前6周內沒有進行降脂治療基線血脂水平:TC135-270mg/dL（3.5-7.0mmol/L）心梗后或糖尿病患者中最高TC為212mg/dL（5.5mmol/L）TG<400mg/dL（<4.5mmol/L）PCI,經(jīng)皮冠脈介入治療.SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.入選標準第24頁/共33頁藥物治療后無法控制的高血壓射血分數(shù)<30%冠脈搭橋術或PCI之前已發(fā)生心血管事件腎功能不全

（血清肌酐>160μmol/L）BMI>35kg/m2PCI,經(jīng)皮冠脈介入治療;BMI,體重指數(shù).SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.排除標準第25頁/共33頁

來適可干預預防試驗（LIPS）

試驗背景和試驗設計

試驗結果

試驗結論第26頁/共33頁隨機化后年數(shù)SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.LDL-C（mg/dL）安慰劑6周氟伐他汀0.51.522.533.5410010015075130P<0.001LDL-C水平的改變第27頁/共33頁主要終點：無MACE生存時間無MACE的受試者（%）MACE,主要不良心血管事件.SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.07080901000.00.51.52.53.5隨機化后年數(shù)安慰劑氟伐他汀2.03.04.01.0危險性降低22%P=0.0127

高危受試者(存活百分比)

氟伐他汀 844(100.0) 703(84.2) 666(80.9) 647(80.2) 250(78.3)

安慰劑 833(100.0) 686(83.6) 642(78.8) 610(76.1) 228(72.6)第28頁/共33頁LIPS：生存時間服用氟伐他汀的多支血管病變組無事件發(fā)生率與服用安慰劑的單支血管病變組相似

多支血管安慰劑單支血管氟伐他汀

單支血管安慰劑多支血管氟伐他汀01 23410090807060P=0.19對所有的組:P＜0.01時間(年)SerruysPW.

第四屆國際心血管研討會.2003病人無事件發(fā)生率（%）第29頁/共33頁100