心衰進展藥理藥效研究動物模型

心衰進展藥理藥效研究動物模型第1頁/共178頁心力衰竭是一種復雜的臨床癥狀群,是各種心臟病的嚴重階段,其發(fā)病率高,5年存活率與惡性腫瘤相仿。據(jù)我國50家醫(yī)院住院病例調查,心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%,但死亡率卻占40%,提示預后嚴重。第2頁/共178頁心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷(心肌梗死、血液動力負荷過重、炎癥),引起心肌結構和功能的變化,最后導致心室泵血功能低下。,心力衰竭是一種進行性的病變,一旦起始以后,即使沒有新的心肌損害,臨床亦處于穩(wěn)定階段,仍可自身不斷發(fā)展(selfperpetuationg)。第3頁/共178頁目前已明確,導致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重塑。心室重塑是由于一系列復雜的分子和細胞機制導致心肌結構、功能和表型的變化。這些變化包括:心肌細胞肥大、凋亡,胚胎基因和蛋白質的再表達,心肌細胞外基質量和組成的變化。臨床表現(xiàn)為:心肌質量、心室容量的增加和心室形狀的改變(橫徑增加呈球狀)。第4頁/共178頁

在初始的心肌損傷以后,有多種內源性的神經(jīng)內分泌和細胞因子的激活,包括去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ(ＡｎｇⅡ)、醛固酮,其他如內皮素、腫瘤壞死因子等,在心力衰竭患者均有循環(huán)水平或組織水平的升高。神經(jīng)內分泌細胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活促進心肌重塑,加重心肌損傷和心功能惡化,又進一步激活神經(jīng)內分泌細胞因子等,形成惡性循環(huán)。第5頁/共178頁應用正性肌力藥直接刺激心肌收縮,以及應用血管擴張劑減輕左室射血阻抗以增加左室射血的一些治療措施,在初期都能改善臨床癥狀,但長期應用卻導致死亡率增加,某些藥物還增加猝死。第6頁/共178頁一些能改善心肌重塑的神經(jīng)內分泌拮抗劑如血管緊張素轉換酶(ＡＣＥ)抑制劑和β受體阻滯劑,雖然在治療早期對血流動力學的改善不明顯,甚至惡化,但長期應用卻能改善心肌的生物學功能,改善臨床癥狀和心功能,左室射血分數(shù)(ＬＶＥＦ)增加,提高生活質量,降低死亡和心血管事件的危險性。第7頁/共178頁心力衰竭的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質量,更重要的是針對心肌重塑的機制,防止和延緩心肌重塑的發(fā)展,從而降低心力衰竭的死亡率和住院率。第8頁/共178頁

隨著對“心室重塑是心衰發(fā)生、發(fā)展機制”認識的逐步深入,以及神經(jīng)內分泌拮抗劑———血管緊張素轉換酶抑制劑和β受體阻滯劑等成功地降低心衰死亡率和病殘率所提供的實證,“新的常規(guī)治療或標準治療”已取代了傳統(tǒng)的“強心、利尿、擴血管的常規(guī)治療”。第9頁/共178頁充血性心力衰竭的病理生理↑去甲腎上腺素↑

內皮素↑

血管加壓素↑血管緊張素II↑醛固酮↑細胞因子↑鈉潴留周圍血管收縮心肌細胞直接毒性作用導致心肌纖維化泵衰竭心律失常PaddenCHFUSAFP2004第10頁/共178頁第11頁/共178頁第12頁/共178頁第13頁/共178頁第14頁/共178頁第15頁/共178頁第16頁/共178頁第17頁/共178頁心力衰竭患者的臨床評定第18頁/共178頁一、臨床評估(一)心臟病性質及程度判斷收縮期心力衰竭的臨床表現(xiàn)為:(1)左心室增大、左心室收縮末期容量增加及ＬＶＥＦ≤40%。

(2)有基礎心臟病的病史、癥狀及體征。

(3)有或無呼吸困難、乏力和液體潴留(水腫)等癥狀。第19頁/共178頁新紐約心臟病協(xié)會心功能分級與預后分級定義預后Ⅰ體力活動不受限5年死亡率20%Ⅱ體力活動輕度受限，一般活動出現(xiàn)癥狀(如爬樓梯)

年死亡率3-25%Ⅲ體力活動明顯受限限制，小于一般活動出現(xiàn)癥狀(如洗澡，房間內行走）

年死亡率10-45%Ⅳ不能從事任何體力活動（都有不適），靜息下出現(xiàn)癥狀

年死亡率40-50%非常主觀；癥狀：乏力，氣促，心絞痛PalliativeCareforPatientsWithHeartFailureJAMAVol.291No.20,May26,2004第20頁/共178頁Killip分級急性心肌梗塞的心力衰竭Ⅰ級：無心力衰竭征象，但PCWP（肺毛細血管楔嵌壓）可升高，病死率0-5%。Ⅱ級：輕至中度心力衰竭，肺羅音出現(xiàn)范圍小于兩肺野的50%，可出現(xiàn)第三心音、奔馬律、持續(xù)性竇性心動過速或其它心律失常，靜脈壓升高，有肺淤血的X線表現(xiàn)，病死率10-20%。Ⅲ級：重度心力衰竭，肺羅音出現(xiàn)范圍大于兩肺的50%，可出現(xiàn)急性肺水腫，病死率35-40%。Ⅳ級：出現(xiàn)心原性休克，血壓小于90mmHg，尿少于每小時20ml，皮膚濕冷，呼吸加速，脈率大于100次/分，病死率85-95%。Ⅴ級：出現(xiàn)心原性休克及急性肺水腫，病死率極高。第21頁/共178頁心功能評價

6分鐘步行試驗方法簡易、安全、方便，用以評定慢性心衰分級重度：〈150m

中度：150~425m

輕度：426~550m第22頁/共178頁

舒張功能不全性心力衰竭的診斷（中國心衰協(xié)會簡化標準）①臨床上存在可導致左室舒張功能障礙的心血管系統(tǒng)疾病。②有呼吸困難等左心衰竭癥狀。③體征和X線檢查示肺淤血。④左室不大，左室射血分數(shù)>50%。第23頁/共178頁新ACC/AHA心衰指南：心衰分期危險因素，無心臟結構異常高血壓冠心病糖尿病心肌病家族史心臟結構異常無癥狀左室收縮功能障礙陳舊心梗無癥狀瓣膜病癥狀性心力衰竭已知心臟器質性疾病氣短和乏力活動耐量下降ABC頑固性終末期心衰最佳藥物治療仍有靜息呼吸困難D第24頁/共178頁心衰的分期分A.B.C.D四期是美國心臟病學會決定對心衰采用的一種新分類方法是NYHA分級的重要補充第25頁/共178頁A期有心衰高危因素，無心臟結構功能異常。如高血壓、冠心病、糖尿病、心臟毒性藥物應用史、酗酒史、風濕熱史、心肌病家族史等。B期已有心臟結構異常，無心衰癥狀與體征如左室肥厚、擴大、纖維化或收縮力下降，無癥狀心瓣膜病，心梗史者。第26頁/共178頁C期心臟結構異常，有過或仍有心衰癥狀左心功能不全引起的呼吸困難或乏力。

D期最強的藥物治療和休息時癥狀嚴重，需要特殊治療措施如：機械循環(huán)支持、持續(xù)正性肌力藥輸注、心臟移植和臨終關懷的終末期心衰。反復因心衰住院和不能安全出院者、等待心臟移植者、需機械循環(huán)支持者、持續(xù)正性肌力藥輸注者、接受臨終關懷者。第27頁/共178頁治療A：治療高血壓，戒煙，降血脂，控制血糖，糖尿病及血管硬化者用ACEIB：A期所有治療措施，心梗史和心功能減低者應用ACEI和β阻滯劑。C：

A期所有治療措施，常規(guī)應用：利尿劑、ACEI、β阻滯劑、洋地黃、低鹽飲食。D：

A、B、C期所有治療措施，機械輔助裝置，心臟移植，持續(xù)正性肌力藥輸注（不是間斷），臨終關懷。第28頁/共178頁新的ACC/AHA分類的意義識別危險因素和結構異常心力衰竭為進行性發(fā)展特征不可能從D期逆轉到C期NYAH基于癥狀分期，可以逆轉既強度治療策略的重要性，也強調了預防效果第29頁/共178頁第30頁/共178頁心力衰竭的臨床評定第31頁/共178頁1根據(jù)病史及體格檢查提供各種心臟病的病因線索,如冠心病、心臟瓣膜病、高血壓、心肌病和先天性心臟病。根據(jù)臨床癥狀及體征判斷左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭。第32頁/共178頁2二維超聲心動圖:(1)診斷心包、心肌或心臟瓣膜疾病。

(2)定量或定性房室內徑,心臟幾何形狀,室壁厚度,室壁運動,心包、瓣膜及血管結構,瓣膜狹窄定量、關閉不全程度,測量ＬＶＥＦ,左室舒張末期容量(ＬＶＥＤＶ)和收縮末期容量(ＬＶＥＳＶ)。

(3)區(qū)別舒張功能不全和收縮功能不全,ＬＶＥＦ≤40%為左室收縮功能不全。ＬＶＥＦ還能鑒別收縮功能不全或其他原因引起的心力衰竭。

(4)ＬＶＥＦ及ＬＶＥＳＶ是判斷收縮功能和預后的最有價值的指標。左室收縮末期容量指數(shù)(ＬＶＥＳＶＩ=ＬＶＥＳＶ/體表面積)達45ｍｌ/ｍ2的冠心病患者,其死亡率增加3倍。第33頁/共178頁

(5)為評價治療效果提供客觀指標。2ＤＥ與造影或尸檢比較,測量左室容量和ＬＶＥＦ相關較好,但準確數(shù)據(jù)的采集取決于心室圖像內膜的清晰度,并要求有較好的重復性。在某些老齡、肥胖和肺氣腫患者,獲得滿意的2ＤＥ圖像較為困難。第34頁/共178頁3核素心室造影及核素心肌灌注顯像核素心室造影可準確測定左室容量、ＬＶＥＦ及室壁運動。核素心肌灌注顯像可診斷心肌缺血和心肌梗死,對鑒別擴張型心肌病和缺血性心肌病有一定幫助。第35頁/共178頁4Ｘ線胸像:提供心臟增大,肺淤血、肺水腫及原有肺部疾病信息。第36頁/共178頁5心電圖:提供既往心肌梗死,左室肥厚,廣泛心肌損害及心律失常信息。第37頁/共178頁6冠狀動脈造影:有心絞痛或既往有心肌梗死,需血管重建者或臨床懷疑冠心病者應行冠狀動脈造影,也可鑒別缺血性和非缺血性心肌病。但冠狀動脈造影不能判斷存活心肌。存活心肌的評估對陳舊性心肌梗死患者血管重建的必要性至關重要。有心肌存活的患者,血管重建可有效改善左室功能。第38頁/共178頁7目前應用于臨床判斷存活心肌的方法有:(1)刺激心肌收縮力儲備的小劑量多巴酚丁胺超聲心動圖負荷試驗(ＤＳＥ)。

(2)核素心肌灌注顯像(201Ｔｌ和99ＴｃｍＭＩＢＩＳＰＥＣＴ)及代謝示蹤劑氟脫氧葡萄糖(ＦＤＧ)判斷心肌活性的正電子發(fā)射斷層攝影(ＰＥＴ)。第39頁/共178頁小劑量多巴酚丁胺超聲心動圖負荷試驗評估存活心肌的臨床應用價值已為臨床所公認,其診斷存活心肌的敏感性為80%～85%,特異性為85%。由于方法簡便、安全、價格低廉,可作為評估存活心肌的首選方法。201Ｔｌ再注射心肌顯像是一種比較可靠的評價存活心肌的方法。硝酸酯99ＴｃｍＭＩＢＩ心肌顯像可提高評價存活心肌的準確性。核素診斷心肌存活性的敏感性為90%,特異性70%。ＰＥＴ灌注、代謝顯像是評價存活心肌的最可靠的無創(chuàng)方法,但價格昂貴,技術復雜。第40頁/共178頁8心肌活檢對不明原因的心肌病診斷價值有限,有助于明確心肌炎癥性或浸潤性病變的診斷第41頁/共178頁心衰的生化指標BNP腦利鈉肽(brainnatriureticpeptide,B

typenatriureticpeptide,BNP)BNP是1988年日本學者Sudoh首先在豬腦組織中分離出來。隨后的研究發(fā)現(xiàn)人類心肌組織中也大量存在。BNP是利鈉肽系統(tǒng)的一種肽類激素,此系統(tǒng)還包括心鈉素、C型利鈉肽、利尿素和血管利尿肽等。第42頁/共178頁BNP主要由心臟合成和分泌,本質上是一種心臟神經(jīng)激素,只有在血容量增加和壓力超負荷的情況下才反應性地從心室分泌。BNP具有利尿、利鈉、擴張血管、抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)以及抗血管平滑肌細胞、內皮細胞的增殖等作用。BNP主要反映心室負荷增加程度。在心力衰竭情況下,血漿BNP濃度增加,除有利尿和利鈉作用外,可能還通過心室充盈作用而減輕體液負荷過重及靜脈充血。第43頁/共178頁在心力衰竭早期病人,BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留。給心力衰竭病人輸注人工合成的BNP可降低肺毛細血管楔壓和體循環(huán)血管阻力,同時降低左心前后負荷,增加心臟指數(shù)及每搏輸出量指數(shù),但對心率和動脈壓影響甚微。心臟功能受損時BNP不僅分泌的速度快、數(shù)量大而且對血容量、心臟功能調節(jié)發(fā)揮著重要作用。有鑒于此,有人稱BNP為“心臟負荷應急救援分子”。第44頁/共178頁近年來研究發(fā)現(xiàn),BNP具有重要的病理生理學意義,可作為心力衰竭的血漿標志物,用于心力衰竭的診斷、嚴重程度的判斷、治療、預后評估,指導正確、有效地治療心力衰竭。第45頁/共178頁BNP濃度(pg/ml)186±22791±1652013±266輕度(n=27)中度(n=34)重度(n=36)05001000150020002500MaiselA.etal.JAmCollCardiol2001;37(2):379-85第46頁/共178頁無心衰(n=770)非心源性氣促

+左室功能不全(n=72)心源性氣促(n=744)0200400600800100012001400BNP(pg/ml)P<0.001NEnglJMed347:161第47頁/共178頁炎癥反應與心衰人免疫球蛋白kappa和lambda輕鏈是完整免疫球蛋白的蛋白組成成分，由成熟B淋巴細胞產生。由于其數(shù)量明顯多于重鏈，因此在血漿和尿中以游離輕鏈的形式存在。免疫球蛋白游離輕鏈濃度增加出現(xiàn)在惡液質以及其他淋巴細胞相關的免疫增生性疾病。資料顯示免疫球蛋白游離輕鏈介導抗原特異性的、肥大細胞依賴的類超敏反應。由于最新研究提示肥大細胞以及其調節(jié)因子在心衰中起重要作用，人們已經(jīng)注意在心衰患者檢測免疫球蛋白游離輕鏈。第48頁/共178頁第49頁/共178頁第50頁/共178頁游離輕鏈與心力衰竭該研究顯示:心衰多克隆B淋巴細胞激活，同時游離輕鏈的生成增多。這些發(fā)現(xiàn)導致一個新的概念：免疫球蛋白游離輕鏈為免疫細胞與心衰的發(fā)展提供了功能性連接，同時針對心衰發(fā)病及治療指出了新的研究方向。第51頁/共178頁心力衰竭的預防第52頁/共178頁一、防止初始的心肌損傷冠狀動脈疾病和高血壓已逐漸上升為心力衰竭的主要病因,積極控制血壓、血糖、調脂治療和戒煙等,可減少發(fā)生心力衰竭的危險性。4Ｓ(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy)試驗表明,降低膽固醇后,使總死亡率降低30%,發(fā)生心力衰竭的危險性亦降低了20%(Ｐ=0015)。ＳＨＥＰ(SystolicHypertensionintheElderlyProgram)試驗顯示,降低血壓使卒中危險性降低30%,心力衰竭危險性降低49%(Ｐ<0001),特別是以往有心肌梗死史者,發(fā)生心力衰竭的危險性降低達81%(Ｐ=0002)。第53頁/共178頁ＨＯＰＥ(HeartOutcomesPreventionEvaluationstudy)試驗顯示,對心血管病高危人群不伴有心力衰竭或左室功能低下者應用雷米普利治療,心血管事件的復合危險性降低22%;心力衰竭的危險性亦降低16%。在國內控制Ａ組β溶血性鏈球菌感染,預防風濕熱和瓣膜性心臟病,戒除酗酒以防止酒精中毒性心肌病亦是重要的措施。第54頁/共178頁二、防止心肌進一步損傷急性心肌梗死期間,溶栓治療或冠狀動脈血管成形術,使有效再灌注的心肌節(jié)段得以防止缺血性損傷。臨床試驗已證明可降低死亡率和發(fā)生心力衰竭的危險性。對近期從心肌梗死恢復的患者,應用神經(jīng)內分泌拮抗劑(ＡＣＥ抑制劑或β受體阻滯劑),可降低再梗死或死亡的危險性,特別是心肌梗死時伴有心力衰竭的患者。ＡＣＥ抑制劑和β受體阻滯劑合并應用可有互補效益。急性心肌梗死無心力衰竭的患者,應用阿司匹林可降低再梗死的危險而有利于防止心力衰竭。第55頁/共178頁三、防止心肌損傷后的惡化已有左室功能不全,不論是否伴有癥狀,應用ＡＣＥ抑制劑均可防止發(fā)展成嚴重心力衰竭的危險性。SAVE(SurvivalAndVentricularEnlargementstudy)試驗、ＡＩＲＥ(AcuteInfarctionRamiprilEfficacystudy)試驗、ＴＲＡＣＥ(TrandolaprilCardiacEvaluation)試驗,均入選心肌梗死后患者,應用ＡＣＥ抑制劑分別使總死亡率降低19%、27%和22%;心力衰竭發(fā)生的危險性降低22%、23%和29%。SOLVD(StudiesofLeftVentricularDysfunction)預防試驗,觀察缺血或非缺血性心臟病,ＬＶＥＦ≤35%、無或僅有輕度心力衰竭癥狀的患者應用依那普利治療,使因心力衰竭死亡和住院的復合危險性降低20%。第56頁/共178頁心力衰竭一般治療一、去除或緩解基本病因所有心力衰竭患者都應對導致心力衰竭的基本病因進行評價。凡有原發(fā)性瓣膜病并心力衰竭ＮＹＨＡ心功能Ⅱ級及以上,主動脈瓣疾患有暈厥、心絞痛的患者均應予手術修補或置換瓣膜。缺血性心肌病心力衰竭患者伴心絞痛,左室功能低下但證實有存活心肌的患者,冠狀動脈血管重建術可望改善心功能。其他如甲狀腺功能亢進的治療,室壁瘤的手術矯正等均應注意。第57頁/共178頁二、去除誘發(fā)因素控制感染,治療心律失常特別是心房顫動并快速心室律;糾正貧血、電解質紊亂;注意是否并發(fā)肺梗死等。第58頁/共178頁三、改善生活方式降低新的心臟損害的危險性:戒煙、戒酒,肥胖患者應減輕體重?？刂聘哐獕骸⒏哐?、糖尿病。飲食宜低脂、低鹽,重度心力衰竭患者應限制入水量,每日稱體重以早期發(fā)現(xiàn)液體潴留。第59頁/共178頁改善生活方式

鼓勵心力衰竭患者作動態(tài)運動,以避免去適應狀態(tài)。重度心力衰竭患者,可在床邊小坐,其他不同程度的心力衰竭患者,可每日多次步行,每次3～5min;

心力衰竭穩(wěn)定,心功能較好者,可在專業(yè)人員監(jiān)護下進行癥狀限制性有氧運動,如步行,每周3～5次,每次20～30min。避免作用力的等長運動。第60頁/共178頁四、密切觀察病情演變定期隨訪應特別了解患者對飲食及藥物治療的順從性,藥物的不良反應等,及時發(fā)現(xiàn)病情惡化并采取措施。第61頁/共178頁五、關于心肌能量藥物的應用問題

心肌能量藥物如輔酶Ｑ10、肌苷、1,6二磷酸果糖或某些激素如生長激素等常用于心力衰竭的治療。它們對心力衰竭的有效性和作用機制,短期和長期應用的安全性等均未經(jīng)過驗證,這些制劑和已肯定的治療心力衰竭有效藥物之間是否有相互作用亦不清楚。不推薦應用營養(yǎng)制劑或激素治療。第62頁/共178頁六、注意避免應用的藥物非甾體類抗炎藥物如吲哚美辛(消炎痛)、Ⅰ類抗心律失常藥大多數(shù)的鈣拮抗劑均應避免應用。第63頁/共178頁瓣膜性心臟病心力衰竭在瓣膜性心臟病患者,主要問題是瓣膜本身有機械性損害,而任何內科治療或藥物均不能使其消除或緩解。實驗研究表明,單純的心肌細胞牽拉刺激就可促發(fā)心肌重塑,因而治療瓣膜性心臟病的關鍵就是修復瓣膜損害。第64頁/共178頁

心衰的治療第65頁/共178頁第66頁/共178頁利尿劑利尿劑是有液體潴留心力衰竭(心衰)患者治療策略的重要組分。單用利尿劑或單用卡托普利治療對比試驗表明,液體潴留常出現(xiàn)在用卡托普利治療的心衰患者。利尿劑是心衰治療不可缺少的藥物。第67頁/共178頁一、心衰與水、鈉潴留腎血流的減少和一系列神經(jīng)、體液激素的激活是慢性心衰征候群的主要病理生理基礎。多數(shù)心衰患者腎臟有效血流量的減少與心排出量的下降相平行。腎臟的水、鈉和一些代謝產物(如尿素和肌酐)排泄的減少，鉀和鎂從尿液丟失增加,這也構成慢性心衰的臨床癥狀。未經(jīng)治療的慢性心衰患者,總鈉量比正常增加5%到40%,水分增加5%到45%;而機體的總鉀量則減少5%到20%。第68頁/共178頁二、利尿劑的種類及作用部位襻利尿劑噻嗪類利尿劑保鉀利尿劑第69頁/共178頁保鉀利尿劑抑制遠曲小管和集合管鈉的重吸收皮層髓質

噻嗪類抑制遠曲小管

的Cl-Na主動交換

Henle氏絆集合管髓袢利尿劑抑制Henle氏絆升支髓質粗段的Cl-Na-K交換第70頁/共178頁襻利尿劑增加尿鈉排泄可達鈉濾過負荷的20%～25%,且能加強自由水的清除,除腎功能嚴重受損[內生肌酐清除率<0.08ml/s(5ml/min)]者外,一般均能保持其利尿效果。噻嗪類利尿劑增加鈉排泄的分數(shù)僅為濾過鈉負荷的5%～10%,使自由水的排泄較少,當腎功能受到中度損害[內生肌酐清除率<0.5ml/s(30ml/min)]時遂喪失其利尿效果。因此,襻利尿劑是多數(shù)心衰患者的首選藥物。第71頁/共178頁三、利尿劑在心衰臨床治療中應用:

(1)與任何其他治療心衰藥物相比,利尿劑能更快地緩解心衰癥狀,使肺水腫和外周水腫在數(shù)小時或數(shù)天內得到消散。

(2)利尿劑是唯一能夠完全控制心衰液體潴留的藥物。雖然,洋地黃和小劑量ＡＣＥＩ也能增加尿鈉排泄,但很少有心衰患者不使用利尿劑而能保持鈉平衡者。盡管如此,長期、恰當?shù)厥褂茫粒茫牛珊挺率荏w阻滯劑能有效地減少治療患者的利尿劑用量。第72頁/共178頁

(3)合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關鍵要素之一。利尿劑用量不足造成液體潴留,降低對ＡＣＥＩ的反應,增加用β受體阻滯劑的風險;但利尿劑用量過大則會導致血容量不足,增加用ＡＣＥＩ和血管擴張劑發(fā)生低血壓的危險,也加大了ＡＣＥＩ和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑出現(xiàn)腎功能不全的風險。恰當使用利尿劑應看作是任一有效治療心衰措施的基礎。第73頁/共178頁

利尿劑起始和維持:從小劑量開始,如呋塞米每日20～40ｍｇ,逐漸增加劑量,以增加尿量,使體重每日減輕0.5kg～1.0kg。氯噻嗪優(yōu)先選用于伴有高血壓病的心衰患者,多數(shù)心衰患者適宜選用襻類利尿劑,特別當伴有腎功能損害或有明顯液體潴留者。在利尿劑治療的同時應限制鈉的攝入量(每日≤3ｇ)。加用小劑量留鉀利尿劑比補充鉀和鎂更為有效和容易耐受。第74頁/共178頁過度擔心低血壓和氮質血癥會造成利尿劑用量不足,并有可能導致頑固性水腫。一旦液體潴留完全消退,利尿劑應予以維持,以防止液體潴留重現(xiàn)。利尿劑劑量應逐日調整,記錄患者每日的體重變化可作為調整利尿劑用量的基礎。第75頁/共178頁利尿劑治療的不良作用1.電解質紊亂:造成體內重要陽離子(鉀和鎂)的丟失,容易使出現(xiàn)嚴重的心律紊亂,特別在進行洋地黃治療的情況下。當2種利尿劑聯(lián)合應用時更容易出現(xiàn)電解質的丟失。并用ＡＣＥＩ或聯(lián)合留鉀劑(如螺內脂)能預防多數(shù)心衰患者的電解質丟失。第76頁/共178頁2.神經(jīng)-激素的激活:利尿劑的使用會增加心衰患者內源性神經(jīng)-激素系統(tǒng)的活性,特別是腎素血管緊張素系統(tǒng),一般與利尿劑用量過大有關,并用神經(jīng)-激素拮抗劑則可以避免這一不良反應的發(fā)生。第77頁/共178頁3.低血壓和氮質血癥:過量使用利尿劑會使血壓降低,損傷腎功能,而低血壓和氮質血癥也可能是心衰惡化的表現(xiàn)。在后一種情況下減少利尿劑的用量遂使心功能進一步惡化。心衰患者如無液體潴留,低血壓和氮質血癥可能與低血容量有關,應減少利尿劑用量;但若患者有持續(xù)液體潴留,則低血壓和氮質血癥則可能是心衰惡化和外周有效灌注量減少的反映,應繼續(xù)維持所用的利尿藥,并通過短期使用正性肌力劑或擴血管藥物改善終末器官的血流灌注。

第78頁/共178頁第79頁/共178頁心力衰竭治療的基石:

血管緊張素轉換酶抑制劑第80頁/共178頁一、作用機制血管緊張素轉換酶抑制劑(ＡＣＥＩ)有益于慢性心力衰竭(ＣＨＦ)的治療主要通過兩個機制:(1)抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(ＲＡＡＳ)。(2)作用于激肽酶Ⅱ,抑制緩激肽的降解,提高緩激肽水平。第81頁/共178頁ACEI不僅抑制循環(huán)的RAAS,而且也抑制組織的RAAS。研究表明,組織的RAAS在CHF的病理機制中起重要作用。當心肌受到急性損傷時循環(huán)的RAAS激活,血漿中兒茶酚胺水平增高;當心臟處于相對穩(wěn)定的代償狀態(tài)時神經(jīng)體液因素活性降低,但組織的RAAS仍處于持續(xù)激活狀態(tài)。第82頁/共178頁ACEI促進緩激肽的作用與抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產生的作用同樣重要。緩激肽降解的減少可引起擴血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。動物實驗證實,ACEI對心室重塑及生存率的有益影響,在應用AngⅡ受體阻滯劑(ＡＲＢ)的實驗中未能見到,在合并使用激肽抑制劑時ACEI的優(yōu)點消失了;在臨床上長期應用ACEI時,盡管循環(huán)中AngⅡ水平不能持續(xù)抑制,但ACEI仍發(fā)揮長期效益。第83頁/共178頁二、療效評價迄今已有30多項7000多例安慰劑對照臨床試驗評價了ACEI對心力衰竭的作用。這些試驗表明ACEI對CHF可產生明顯有益的臨床作用:(1)可降低總死亡率16%～28%。(2)顯著改善心肌梗死后心功能不全患者的預后。(3)緩解癥狀,包括呼吸困難減輕,運動耐受性提高,因心力衰竭惡化而需急診住院減少。(4)改善左心室功能,提高左室射血分數(shù)(LVEF)值。(5)減少利尿劑用量,減輕利尿劑所致的一些代謝不良反應,如低鉀血癥和低鈉血癥。(6)可防止、延緩CHF的發(fā)生。第84頁/共178頁三、臨床應用1適應證:ＡＣＥＩ適用于:(1)所有左心室收縮功能不全(ＬＶＥＦ<40%)患者,除非有禁忌證或不能耐受;無癥狀的左室收縮功能不全者亦應使用,可預防和延緩發(fā)生ＣＨＦ;伴有體液潴留者應與利尿劑合用。(2)適用于ＣＨＦ(輕、中、重度)患者的長期治療。第85頁/共178頁只有長期治療才可能降低病死率,為了達到長期治療之目的,醫(yī)師和病人都應了解和堅信以下事實:(1)ＡＣＥＩ治療早期可能出現(xiàn)一些不良反應,但一般不會影響長期應用。(2)癥狀改善往往出現(xiàn)于治療后數(shù)周至數(shù)個月。(3)即使癥狀改善并不顯著,ＡＣＥＩ仍可減少疾病進展的危險性。第86頁/共178頁2禁忌證:(1)曾因服用ＡＣＥＩ而發(fā)生威脅生命的不良反應,如聲帶水腫或無尿性腎功能衰竭。(2)在孕婦有可能致胎兒畸形。(3)顯著的低血壓[收縮壓<80ｍｍＨｇ(1ｍｍＨｇ=0.133ｋＰａ)]。(4)腎功能明顯減退。(5)血鉀增高(>5.5mmol/L)。(6)雙側腎動脈狹窄。

第87頁/共178頁目標劑量和最大耐受劑量:在大型隨機對照臨床試驗中,ＡＣＥＩ顯示的臨床療效是在目標劑量下獲得的。臨床上小劑量應用現(xiàn)象十分普遍,以為小劑量也同樣有效且耐受更好是一種誤解。研究表明,大劑量較之小劑量可對血流動力學、神經(jīng)內分泌激素、癥狀和預后產生更大作用。賴諾普利治療和生存評價研究(assessmentoftreatmentwithlisinoprilandsurvival,ATLAS)中大劑量組(325～35ｍｇ/ｄ)減少死亡和住院危險性的作用顯著優(yōu)于小劑量組(25～5ｍｇ/ｄ),耐受性兩組相同。第88頁/共178頁尚無資料證明小劑量ＡＣＥＩ同樣可獲大劑量的臨床療效。因此,應該盡量將劑量增加到目標劑量,例如卡托普利50ｍｇ,每天2次;依那普利10～20ｍｇ,每天2次;雷米普利5ｍｇ,每天2次等。如不能達到目標劑量,應采用患者可以接受的最大耐受劑量。第89頁/共178頁注意事項⒈經(jīng)常評估臨床狀況:應用ＡＣＥＩ前應了解患者下列情況:(1)血壓。(2)腎功能(測定血漿肌酐值)。(3)血鉀水平。(4)是否正在服用利尿劑以及哪種利尿劑和劑量。(5)有無血容量不足現(xiàn)象(直立性低血壓、腎前性氮質血癥或代謝性堿中毒等)。(6)血鉀水平。在治療開始階段應隔1～2周監(jiān)測腎功能和血鉀1次,以決定劑量調整的速率;以后仍要定期監(jiān)測。第90頁/共178頁⒉防止低血壓和首劑反應ＣＨＦ患者應用ＡＣＥＩ最常見的不良反應是低血壓、頭昏,有時可出現(xiàn)首劑反應。防止方法:(1)密切觀察下堅持以極小劑量起始。(2)先停用利尿劑1～2ｄ,以減少患者對ＲＡＡＳ的依賴性。(3)糾正血容量。(4)服藥(尤其首劑給藥)后坐位或平臥位休息半小時。第91頁/共178頁⒊監(jiān)測腎功能:腎臟灌注減少時腎小球濾過率明顯依賴于血管緊張素介導的出球小動脈的收縮,ACEI可引起功能性腎功能不全。對RAAS依賴性強(如心功能ＮＹＨＡ分級Ⅳ級或低鈉血癥)患者易致氮質血癥。ACEI使用后血清肌酐顯著升高(>44.4μmol/Ｌ)者在嚴重ＣＨＦ者較輕中度ＣＨＦ者多見。減少利尿劑劑量,腎功能通常會改善,不需要停用ACEI。服藥后1周應檢查腎功能,爾后繼續(xù)監(jiān)測,血清肌酐正常者每2～4周1次,升高者每1～2周1次。如血清肌酐增加40μｍｏｌ/Ｌ或達到265.2μｍｏｌ/Ｌ應停用ＡＣＥＩ。第92頁/共178頁⒋監(jiān)測血鉀,防止高血鉀:ACEI阻止醛固酮合成而減少鉀的丟失,故CHF患者可能發(fā)生高鉀血癥,嚴重者可引起心臟傳導阻滯。腎功能惡化、補鉀、合用保鉀利尿劑,尤其合并糖尿病時較易發(fā)生高鉀血癥。ACEI應用后1周應復查血鉀,如血鉀≥5.5mmol/Ｌ應停用ACEI。應用ACEI之前應停用保鉀利尿劑如氨苯喋啶、螺內酯、阿米洛利等。第93頁/共178頁5.咳嗽:ＡＣＥＩ引起的咳嗽特點為干咳,見于治療開始的幾個月內。要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停藥后咳嗽消失,再用后干咳重現(xiàn),高度提示ＡＣＥＩ是引起咳嗽的原因?？人圆粐乐?可以耐受者,應鼓勵繼續(xù)用ＡＣＥＩ;如持續(xù)咳嗽,影響正常生活,可考慮停用,并改用其他ＡＣＥＩ或ＡＲＢ。第94頁/共178頁6.其他不良反應:血管性水腫較為罕見,但可出現(xiàn)聲帶水腫,甚至喉頭水腫,危險性較大,應予注意。多見于首次用藥或治療最初24ｈ內。其機制與緩激肽作用增強有關。其他還有中性粒細胞缺乏、蛋白尿、味覺減退與黏膜潰瘍等,均很少見。第95頁/共178頁β受體阻滯劑用于慢性心力衰竭的治療,在過去的10年中,心力衰竭的治療概念從短期的、血液動力學/藥理學措施轉為長期的、修復性的策略,目的是有利于改變衰竭心臟的生物學性質。β受體阻滯劑成功地應用于慢性心力衰竭的治療,從心力衰竭的禁忌證轉而成為常規(guī)治療的一部分,是上述治療概念發(fā)生根本性轉變的范例。第96頁/共178頁一、腎上腺素能信號傳遞在衰竭心臟的作用衰竭心臟腎上腺素能受體通路的激活,雖能起短期支持作用。然而,很多證據(jù)表明,慢性、長期的激活最終將損傷心臟,其中心臟去甲腎上腺素(ＮＥ)增加的不良作用更甚于循環(huán)ＮＥ作用。正常人體左、右心室,β1、β2比約為70～80/30～20。衰竭心臟β1受體選擇性下調、β2受體不下調、α1受體上調,因而最后衰竭心臟β1∶β2∶α1受體之比約為2∶1∶1。腎上腺素能受體通路的過度激活對心臟有害。衰竭心臟ＮＥ的濃度已足以產生心肌細胞的損傷。第97頁/共178頁體外試驗,ＮＥ刺激心肌細胞肥大和胚胎基因的再表達,刺激成纖維細胞ＤＮＡ和蛋白質合成。過度表達人體β1受體的轉基因小鼠模型,產生顯著的心肌病表型,最終心腔擴大,收縮功能障礙,慢性β受體阻滯可防止心肌病的發(fā)展。過度表達人體β2受體的轉基因小鼠與其他心肌病遺傳模型交配的交叉模型,才能使心力衰竭和心肌重塑加速。第98頁/共178頁資料說明慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導心肌重塑,而β1受體信號轉導的致病性明顯大于β2、α1受體。這是應用β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的根本基礎。第99頁/共178頁二、臨床應用的β受體阻滯劑分類目前有三類β受體阻滯劑:⑴非選擇性β1和β2受體阻滯劑,如普萘洛爾。⑵選擇性β1受體阻滯劑,如美托洛爾、比索洛爾。⑶兼有β1、β2和α1受體阻滯作用的制劑,如卡維地洛。第100頁/共178頁臨床上應用的主要是選擇性β1受體阻滯劑和非選擇性β/α受體阻滯劑。美托洛爾β1/β2的選擇性約75倍;比索洛爾約120倍?？ňS地洛的β1/β2的選擇性約7倍;β1/α1的選擇性約2～3倍,具有中度血管擴張作用。非選擇性β受體阻滯劑,由于抑制心肌的同時伴有外周阻力增加,使心輸出量顯著減少,耐受性較差。選擇性β1受體阻滯劑,β2受體支持心肌和擴張外周血管的作用仍被保留,因而耐受性較好。兼有β1、β2和α1受體阻滯作用的卡維地洛,口服時,其α受體阻滯和β受體阻滯作用相等,故起始治療或加量時,易有體位性低血壓,多為自限性,或減少利尿劑的劑量即可解決。第101頁/共178頁三、臨床試驗結果1美托洛爾:ＭＥＲＩＴＨＦ(metoprololrandomizedinterventiontrialinheartfailure)共入選3991例缺血性或非缺血性心肌病、ＮＹＨＡ心功能Ⅱ～Ⅳ級患者,平均隨訪18個月。由于美托洛爾緩釋片組總死亡率顯著降低34%(Ｐ=0006)而提前結束。2比索洛爾:ＣＩＢＩＳⅡ(cardiacinsufficiencybisoprololstudyⅡ)入選2647例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭,主要是ＮＹＨＡ心功能Ⅲ級患者。因心力衰竭惡化的住院率降低36%(Ｐ<00001);猝死顯著降低44%(Ｐ=0001)。由于上述結果,本試驗亦提前結束。第102頁/共178頁3ＵＳ卡維地洛試驗入選1094例缺血性或非缺血性心肌病患者。有關存活率的綜合分析,安慰劑組死亡率78%(ｎ=31),卡維地洛組死亡率3.2%(ｎ=22),卡維地洛組降低死亡危險性65%(Ｐ=00001),因而提前結束。ＣＯＲＰＥＲＮＩＣＵＳ試驗(carvedilolprospectiverandomizedcumulativesurvivaltrial)。入選2289例休息或輕微活動時有心力衰竭癥狀,ＬＶＥＦ<25%(平均198%)的嚴重心力衰竭患者。卡維地洛顯著降低死亡率35%(Ｐ=00014)而提前結束。第103頁/共178頁目前為止,已有20個以上隨機對照試驗,約15000例心力衰竭患者應用β受體阻滯劑治療。所有入選患者均是收縮功能障礙(ＬＶＥＦ<35%～45%),ＮＹＨＡ心功能分級主要是Ⅱ、Ⅲ級。結果一致顯示,長期治療慢性心力衰竭,能改善臨床情況、左室功能;降低死亡率和住院率,死亡危險性下降35%。這些試驗都是在應用ＡＣＥ抑制劑和利尿劑的基礎上加用β受體阻滯劑。第104頁/共178頁根據(jù)薈萃分析,39個應用ＡＣＥ抑制劑的臨床試驗(8308例心力衰竭、1361例死亡),死亡危險性下降24%(95%ＣＩ13%～33%)。而β受體阻滯劑并用ＡＣＥ抑制劑的薈萃分析,死亡危險性下降36%(95%ＣＩ25%～45%)。提示同時抑制兩種神經(jīng)內分泌系統(tǒng)可產生相加效應。第105頁/共178頁選擇性β1受體阻滯劑和非選擇性β1/α受體阻滯劑均有逆轉心室重塑的作用。β受體阻滯劑除了對心肌結構和功能(心肌重塑)的有利作用外,其降低死亡率的作用可能還包括了早已肯定的抗心律失常和抗心肌缺血作用。與ＡＣＥ抑制劑對比,β受體阻滯劑降低心衰病人的猝死率。此外,β受體阻滯劑亦早已列為冠心病二級預防的藥物。第106頁/共178頁四、臨床應用1適應證:所有慢性收縮性心力衰竭,ＮＹＨＡ心功能Ⅱ、Ⅲ級患者,ＬＶＥＦ<35%～40%,病情穩(wěn)定者,均必須應用β受體阻滯劑,除非有禁忌證或不能耐受。ＮＹＨＡ心功能Ⅳ級心力衰竭患者,需待病情穩(wěn)定后(4天內未靜脈用藥;已無液體潴留并體重恒定),在嚴密監(jiān)護下由專科醫(yī)師指導應用。必須強調,β受體阻滯劑不能應用于“搶救”急性心力衰竭患者,包括難治性心力衰竭需靜脈給藥者。β受體阻滯劑應在ＡＣＥ抑制劑和利尿劑的基礎上加用,地高辛亦可應用。第107頁/共178頁醫(yī)師應告知患者:(1)癥狀改善常在治療2～3個月時才出現(xiàn),即使癥狀不改善,亦能防止疾病的進展。(2)不良反應常發(fā)生在治療早期,但一般不妨礙長期用藥。雖然β受體阻滯劑能掩蓋低血糖的癥狀,但有資料表明糖尿病患者獲益更多,所以心力衰竭伴糖尿病仍可應用。第108頁/共178頁2禁忌證:支氣管痙攣性疾病、心動過緩(心率<60次/ｍｉｎ)、二度及以上房室阻滯(除非已安裝起搏器)均不能應用。有明顯液體潴留,需大量利尿者,暫時不能應用。第109頁/共178頁3臨床應用注意點:(1)必須從極低劑量開始,如美托洛爾緩釋片125ｍｇ,1日1次;比索洛爾125ｍｇ,1日1次;卡維地洛3125ｍｇ,1日2次。如患者能耐受前一劑量,可每隔2～4周將劑量加倍,如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應,可延遲加量計劃直至不良反應消失。如此謹慎的用藥,則β受體阻滯的早期不良反應一般均不需停藥。臨床試驗β受體阻滯劑的耐受性為85%～90%。第110頁/共178頁(2)起始治療前和治療期間患者必須體重恒定,已無明顯液體潴留,利尿劑已維持在最合適劑量。若患者有體液不足,易于產生低血壓;但如有液體潴留,則增加心力衰竭惡化的危險。第111頁/共178頁(3)如何確定最大劑量:確定β受體阻滯劑治療心力衰竭的劑量,原則與ＡＣＥ抑制劑相同,并不按患者的治療反應來定,應增加到事先設定的目標劑量,如患者不能耐受目標劑量,也可用較低劑量,亦就是最大耐受量。ＭＥＲＩＴＨＦ試驗表明低劑量(美托洛爾緩釋片<100ｍｇ)與高劑量(美托洛爾緩釋片100～200ｍｇ)同樣能達到目標心率,并降低死亡率、猝死率、住院率和撤藥率。因此如不能耐受高劑量,低劑量仍應維持應用。第112頁/共178頁目標劑量,也就是達到β受體有效阻滯的劑量,可根據(jù)清醒靜息心率來確定,以維持在60次/ｍｉｎ為宜,但不宜<55次/ｍｉｎ。一般勿超過臨床試驗所用的最大劑量。一旦達到目標劑量或最大耐受量后,一般長期維持并不困難。應避免突然撤藥,因可引起病情顯著惡化。如在β受體阻滯劑用藥期間,心力衰竭有輕或中度加重,首先應調整利尿劑和ＡＣＥ抑制劑用量,以達到臨床穩(wěn)定。第113頁/共178頁如病情惡化需靜脈用藥時,可將β受體阻滯劑暫時減量或停用,但應盡量避免停用,以免產生反跳。減量過程也應緩慢,每2～4ｄ減1次量,2周內減完。病情穩(wěn)定后再加量或繼續(xù)應用。如需靜脈應用正性肌力藥時,磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動劑更為合適,因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。第114頁/共178頁4臨床應用時的監(jiān)測:(1)低血壓:特別是有α受體阻滯劑作用的制劑易于發(fā)生。一般在首劑或加量的24～48ｈ內發(fā)生。通常重復用藥后可自動消失。為減少低血壓的危險,應首先將血管擴張劑減量或停用。也可將ＡＣＥ抑制劑減量或與β受體阻滯劑在每日不同的時間應用,以后再恢復ＡＣＥ制劑的用量。一般情況下,不主張將利尿劑減量,因恐引起液體潴留,除非上述措施無效。(2)液體潴留和心力衰竭:常在起始治療后3～5ｄ體重增加,如不處理,1～2周后常致心力衰竭惡化,因此,應要求患者每日稱體重,如有增加,應立即增加利尿劑用量,直至體重恢復到治療前水平。第115頁/共178頁(3)心動過緩和房室傳導阻滯:低劑量β受體阻滯劑不易發(fā)生這類不良反應,但在增量過程中,危險性亦逐漸增加。如心率<55次/ｍｉｎ或出現(xiàn)二、三度房室傳導阻滯,應將β受體阻滯劑減量或停用。此外,醫(yī)生應注意藥物相互作用的可能性。第116頁/共178頁

洋地黃洋地黃作為傳統(tǒng)的正性肌力藥,已應用于心力衰竭的治療200余年,但對其使用價值及安全性的評價一直存在爭議。近年來,一批隨機化、對照、雙盲、大規(guī)模、設計嚴密的臨床研究提供了大量有力的證據(jù),為正確評價及應用洋地黃奠定了基礎。第117頁/共178頁一、洋地黃治療心力衰竭的機制1.

洋地黃是通過抑制心力衰竭心肌細胞膜Ｎａ+/Ｋ+ＡＴＰ酶,使細胞內Ｎａ+水平升高,促進Ｎａ+Ｃａ2+交換,細胞內Ｃａ2+水平提高,從而發(fā)揮正性肌力作用。但是長期以來,人們對洋地黃治療心力衰竭的作用過分歸因于正性肌力作用。第118頁/共178頁近年來發(fā)現(xiàn)洋地黃的作用部分是與非心肌組織Ｎａ+/Ｋ+ＡＴＰ酶的抑制有關,副交感傳入神經(jīng)的Ｎａ+/Ｋ+ＡＴＰ酶受抑制,提高了位于左心室、左心房和右心房入口處、主動脈弓和頸動脈竇的壓力感受器的敏感性,抑制性傳入沖動的數(shù)量增加,進而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)下達的交感興奮性減弱。此外,腎臟的Ｎａ+/Ｋ+ＡＴＰ酶受抑制,可減少腎小管對鈉的重吸收,增加鈉向遠曲小管的轉移,導致腎臟分泌腎素減少。第119頁/共178頁2.

神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的過度激活是促使心力衰竭進入惡性循環(huán)的重要因素。給中、重度心力衰竭患者靜脈注射毛花甙丙或地高辛,采用微神經(jīng)電位圖直接記錄肌肉傳出交感神經(jīng)沖動的研究表明,洋地黃有明顯的交感神經(jīng)抑制和外周血管擴張作用。在任何血流動力學作用出現(xiàn)前,即可觀察到洋地黃持續(xù)地降低交感神經(jīng)活動。長期口服地高辛的神經(jīng)內分泌作用也已得到證實。ＤＩＭＴ(dutchibopaminemulticentertrial)研究表明,心力衰竭患者予以地高辛0.25ｍｇ/ｄ治療6個月后,血漿去甲腎上腺素、腎素水平明顯下降(Ｐ<0.05),而副交感神經(jīng)活性指標顯著升高。第120頁/共178頁研究表明,洋地黃抑制心力衰竭時神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的過度激活,降低交感神經(jīng)的興奮性,增強副交感神經(jīng)活性,是其治療慢性心力衰竭的重要機制之一。第121頁/共178頁二、適應證洋地黃在心力衰竭合并心房顫動的治療中,其使用價值得到了公認。但對心力衰竭并竇性心律、左室舒張功能障礙為主的心力衰竭等,洋地黃的治療作用一直存在爭議。PROVED、RADIANC研究評價地高辛在心力衰竭伴竇性心律患者中的使用效果。采用隨機化、雙盲、安慰劑對照方法,觀察經(jīng)地高辛合用利尿劑或血管緊張素轉換酶(ＡＣＥ)抑制劑治療心功能已穩(wěn)定的患者在地高辛中斷治療后的病情變化。結果均顯示:地高辛治療中斷后可引起血流動力學惡化、左心室射血分數(shù)(ＬＶＥＦ)降低、運動耐量下降、生活質量評分降低,但恢復地高辛治療后癥狀改善。第122頁/共178頁由302個中心參與的ＤＩＧ(digitalisinvestigationgrouptrial)研究,結果顯示,地高辛雖不能降低心力衰竭患者的總死亡率(Ｐ=0.80),但可減緩因心力衰竭惡化而死亡的趨勢(Ｐ=0.06)(因其他原因導致死亡輕度增加,該作用被抵消了);還可改善運動耐量及左室功能,減少患者因心力衰竭加重的住院率28%(Ｐ<0.001);對ＬＶＥＦ>0.45%的舒張功能不全者無不良后果,其效果與ＬＶＥＦ≤0.45%者相同。第123頁/共178頁地高辛不僅可用于心力衰竭伴竇性心律者,也可用于舒張功能不全者。一系列安慰劑對照試驗結果顯示,經(jīng)1～3個月的地高辛治療,可改善中、輕度心力衰竭患者的癥狀,提高生活質量,增強心功能和運動耐量,不論是竇性心律還是心房顫動,缺血性還是非缺血性心肌病、是否合并使用ＡＣＥ抑制劑,均可受益。停用地高辛則可導致血流動力學和臨床情況的惡化。第124頁/共178頁沒有證據(jù)表明地高辛可使無癥狀的左室收縮功能障礙(ＮＹＨＡ心功能Ｉ級)受益。心力衰竭治療中使用洋地黃的意義在于改善癥狀,提高生活質量,但尚無提高存活率和改善預后的有力證據(jù)。第125頁/共178頁三、洋地黃制劑和用法洋地黃制劑中,地高辛是經(jīng)過安慰劑對照試驗評估和被美國ＦＤＡ批準可用于慢性心力衰竭治療的洋地黃制劑中惟一的藥物。目前多采用自開始即用固定的維持量給藥方法,稱為維持量療法,0.125～0.25ｍｇ/ｄ;對于70歲以上或腎功能受損者,地高辛宜用小劑量(0.125ｍｇ每日1次或隔日1次)。必要時,如為了控制房顫的心室率,可采用較大劑量(0.375～0.50ｍｇ/ｄ),但不宜作為竇性心律心力衰竭患者的常規(guī)治療方法。第126頁/共178頁合適的藥物劑量是治療的關鍵之一。已有證據(jù)表明,較低劑量的地高辛既能改善心力衰竭患者的左室功能,又能糾正神經(jīng)內分泌異常。而當?shù)馗咝羷┝坑?0.20±0.07)ｍｇ/ｄ增加至(0.39±0.11)ｍｇ/ｄ時,左室功能雖進一步增加,但神經(jīng)內分泌異常及臨床癥狀并未進一步改善。較大劑量的地高辛有誘發(fā)室性心律失常的傾向,ＤＩＧ研究的資料還提示,即使地高辛血漿濃度在0.5～2.0ｎｇ/ｍｌ的治療范圍內,隨血漿地高辛濃度增高,心力衰竭死亡率增加。第127頁/共178頁

目前還不清楚大劑量地高辛對心力衰竭的治療是否比小劑量更有效;但是,可以認為小劑量的地高辛(0.125～0.25ｍｇ/ｄ)更加安全。血清地高辛濃度的測定:尚無證據(jù)支持該法可在臨床上指導地高辛劑量的選擇,因為地高辛的放免測定法只有助于洋地黃中毒而非地高辛療效的評估。臨床試驗已證實停用地高辛后可使癥狀惡化,因此如病因不能去除,又無洋地黃中毒,原則上應長期應用地高辛,而且地高辛使用方便,價格低廉,療效確切,安全可靠。第128頁/共178頁地高辛一般在已使用利尿劑和ＡＣＥ抑制劑,但癥狀仍未控制的情況下聯(lián)合應用,特別推薦用于心力衰竭伴快速心室率的房顫患者,盡管β受體阻滯劑對控制運動時的心室率更有效。盡管傳統(tǒng)上經(jīng)常強調洋地黃的不良反應多,但近來的臨床報告指出大多數(shù)心力衰竭患者對地高辛具有良好的耐受性,地高辛的不良反應主要出現(xiàn)在大劑量用藥時。這些觀察結果提示地高辛的治療量范圍(治療量與中毒量的比值)并非像以往所擔憂的那么狹窄。第129頁/共178頁

有研究顯示長期使用地高辛,即使血清濃度維持在一般認為的治療劑量范圍內,但也有不良的心血管作用。還有研究顯示長期應用地高辛可能增加心肌梗死或猝死的危險性,而臨床上并無典型的洋地黃中毒的征象。地高辛是一種有效、安全、使用方便、價格低廉的,目前作為心力衰竭治療的輔助藥物。對大部分患者是有效的,能改善心力衰竭患者的臨床狀況,而且不受基礎治療的影響。第130頁/共178頁

地高辛更適宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房顫動患者。一般而言,急性心力衰竭并非地高辛的應用指征,除非伴有快速心室率的心房顫動。急性心力衰竭應使用其他合適的治療措施(常為靜脈給藥),地高辛僅可作為長期治療措施的開始階段而發(fā)揮部分作用。不推薦地高辛用于無癥狀的左室收縮功能障礙(ＮＹＨＡ心功能Ｉ級)的治療。第131頁/共178頁心臟再同步治療（CRT）1右室起搏對心功能的影響2雙心室起搏的治療作用3雙心室起搏加心室內除顫（ICD）的意義第132頁/共178頁心臟再同步治療

第133頁/共178頁異常收縮引起血流動力學功能不全的機制射血分數(shù)下降血液從早收縮部位向晚收縮部位內部“竄動”收縮末期容量（張力）增加機械-能耗低效率能耗增加而收縮功能下降延遲的收縮性伸張減少收縮力，延遲舒張，后收縮。二尖瓣功能不全乳頭肌不協(xié)調第134頁/共178頁

第135頁/共178頁

第136頁/共178頁動力下降

減少總做功，提前的活動區(qū)域消耗能量少能量浪費后活動的游離壁負荷大代謝消耗大第137頁/共178頁

第138頁/共178頁

第139頁/共178頁

第140頁/共178頁

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右室起搏的作用MOST，DAVID，MADITII研究提示但不是證明：右室起搏可能增加引起心衰的危險第142頁/共178頁心室再同步（CRT)第143頁/共178頁WhyCRT?目前對心衰沒有非常好的解決方案心臟移植供體難求、手術復雜、術后排異、費用昂貴LVAD（左室輔助系統(tǒng)）仍在探索研究中CRT有大量的循證醫(yī)學支持(Insync,InsyncICD,Miracle)

-改善血液動力學、運動能力

-改善生活質量、降低住院率2002、2004

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