子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制診斷及治療

子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制診斷及治療第1頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的新定義正常情況下，子宮內(nèi)膜覆蓋在子宮腔表面，如果子宮內(nèi)膜在子宮腔以外的部位種植生長并且反復(fù)出血，引起癥狀，即稱為子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis)，簡稱內(nèi)異癥（EM）。2第2頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)異癥（EM）的現(xiàn)代定義是子宮內(nèi)膜在子宮腔以外生長，引起病變或癥狀。內(nèi)異癥累及10%~15%的育齡婦女，發(fā)病率上升，有“現(xiàn)代病”之稱。內(nèi)異癥引起的慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)和不育，嚴(yán)重影響婦女的健康和生活質(zhì)量。內(nèi)異癥病變廣泛，形態(tài)多樣，極具侵襲和復(fù)發(fā)性，成為難治之癥。第3頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的常見部位卵巢，子宮漿膜，輸卵管，子宮骶骨韌帶，子宮直腸凹，直腸，膀胱等處4第4頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥病變分布盆腔的“沙塵暴”第5頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四盆腔外的子宮內(nèi)膜異位癥約占盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的1％～10％可在身體各個(gè)部位，但以腸道、泌尿系腹壁及會(huì)陰切口、肺部等部位較多6第6頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四1920年Cullen創(chuàng)作的異位子宮內(nèi)膜組織部位簡圖第7頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四我們將其認(rèn)為是一種“良性癌”遺傳性疾病炎癥性疾病免疫性疾病“ABC”----A

BenignCancer出血引起的疾病器官依賴性疾病激素依賴性疾病1998.QuibecIntEM8第8頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四病因?qū)W種植學(xué)說體腔上皮化生學(xué)說遺傳學(xué)說免疫學(xué)說醫(yī)源性(直接移行)9第9頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)異癥的發(fā)病轉(zhuǎn)移理論（Metastatictheory） 植入性(Implantation)----經(jīng)血逆流種植 侵入性(Invasion)----內(nèi)膜細(xì)胞經(jīng) 血流及淋巴運(yùn)送轉(zhuǎn)化理論（Metaplastictheory） 體腔上皮或間皮（Coelom-epitheliumor mesothelium）化生“雙轉(zhuǎn)”或“DoubleM”理論10第10頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的病因

發(fā)病學(xué)說紛云，仍以經(jīng)血倒流、種植，和體腔上皮化生為主要理論。關(guān)鍵在于科學(xué)解釋模型建立臨床循證11第11頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四經(jīng)血的逆流和種植經(jīng)血的逆流是個(gè)頗為普遍的現(xiàn)象，達(dá)70-90%。而EM的發(fā)病只在10-20%。種植何以發(fā)生？也稱種植并非罕見，又因何得以生長、出血，發(fā)生病變？WhydoesthisleadtoEMinsomewomen,butnotintheothers?12第12頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四E2PIL-6TGF-IL-1Others子宮內(nèi)膜異位癥不發(fā)展成為子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)血逆流種植學(xué)說第13頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四經(jīng)血倒流、種植要具備四個(gè)基本條件

方可確立（4must）

子宮內(nèi)膜細(xì)胞必須通過輸卵管進(jìn)入腹腔

經(jīng)血碎片中的細(xì)胞必須是活的

細(xì)胞必須有能力移植到盆腔器官組織上

內(nèi)異癥在盆腔的解剖分布必須與脫落細(xì)胞的種植原理一致MustbeabletoenterMustbeviableMustbeabletotransplantMustbecorrelated14第14頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四要突破“三道防線”1腹水2腹腔細(xì)胞—巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞 （NKC）3腹膜細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）15第15頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四“AAA”模式與“三部曲”

A.Attachment: 黏附

A.Aggression： 侵襲

A.Angiogenesis： 血管形成16第16頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四粘附（Attachment）粘附是異位內(nèi)膜“入侵”盆腹腔及其它器官組織的第一步。粘附包括同種細(xì)胞間脫離粘附及異種細(xì)胞間得以粘附。粘附分子是一類存在于細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞之間相互作用的家族。17第17頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1，CD54）是非常重要的粘附分子，屬于免疫球蛋白的超家族。在內(nèi)膜異位癥患者血清ICAM-1水平高于正常，且隨期別而上升。粘附(2)18第18頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四粘附(3) 鈣粘蛋白（Cadherein）為同種細(xì)胞間之調(diào)節(jié)分子，其復(fù)合體E-Cadherein、N-Cadherein可以抗侵襲，而其分子結(jié)構(gòu)的破壞將使細(xì)胞間失去粘附，血清中SE-Cadherein上升（內(nèi)膜異位癥者高于正常）。細(xì)胞獲得了侵襲性，細(xì)胞獲得了遷徙（轉(zhuǎn)移）能力。19第19頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四侵襲（Aggression）侵襲的發(fā)生需要細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解和重建。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）最為重要，EM患者之異位間質(zhì)細(xì)胞中MMP2、MMP9表達(dá)增高，促進(jìn)了種植侵襲。20第20頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四血管形成（Angiogenesis）血管形成使異位內(nèi)膜種植后生長的必要條件。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)水平上升；血管形成抑制因子，血小板反應(yīng)素（TSP-1）則水平下降。它們?cè)诓煌∽冎斜磉_(dá)不一，表明不同病變的血管活性不同；它們?cè)趦?nèi)膜異位癥患者和非內(nèi)膜異位癥對(duì)照組表達(dá)不一。21第21頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四黏附侵襲血管形成圖解AttachmentNeovascularizationProliferationMigarationInflammatoryreactionfibrosisPartialSheddingRedBlackWhiteHypothesisoftheevolutionofperitonealendometriosis

第22頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四23第23頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四重要的發(fā)現(xiàn)是 (1)內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜有強(qiáng)的粘附、侵襲和血管形成能力。內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜之Cox-2表達(dá)亦高，增加侵襲、血管形成。內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜之芳香化酶p450增加，促進(jìn)雌激素合成和異位分泌。24第24頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四EM在位內(nèi)膜RANTES（RegulatedonactivationnormalTcellexpressedandsecreted,正常T淋巴細(xì)胞表達(dá)和分泌激活調(diào)節(jié)因子）表達(dá)強(qiáng)度RANTES－－單核巨噬細(xì)胞游出，激活 （免疫異常，易發(fā)生粘連、血管形成）異位內(nèi)膜受刺激－－RANTES正反饋“鏈?zhǔn)椒磻?yīng)”重要的發(fā)現(xiàn)是 (2)25第25頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四第一類序列與已知基因的同源性高于98%，可以認(rèn)為即是代表該基因，有14個(gè)這樣的克隆；第二類序列在數(shù)據(jù)庫里有高度同源的EST，其中有的與其同源EST完全相同，但所代表的基因的全序列尚未找到，這類的克隆有10個(gè)；第三類有4個(gè)，是未在數(shù)據(jù)庫中找到高同源的序列的克隆，可能代表新的基因。重要的發(fā)現(xiàn)是 (3)共克隆了32個(gè)差異片段。申請(qǐng)了Genebank注冊(cè)號(hào)。大小介于300-1500bp。將已測(cè)序的差異片段分為三類：EM在位內(nèi)膜基因差異26第26頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四FigFluoro-DDPCRelectrophoresis

----LangJH,etal.27第27頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四是EM患者與非EM正常者在位內(nèi)膜的根本差異；是異位內(nèi)膜與在位內(nèi)膜之間的一種差異；是不同人（即患者與非患者）經(jīng)血逆流或經(jīng)血內(nèi)膜碎片是否“異地”粘附、侵襲、生長的關(guān)鍵；是“源頭治療”的理論基礎(chǔ)是EM基因治療的生物學(xué)依據(jù)。基因差異28第28頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四SELDI-TOF-MS(表面增強(qiáng)激光解析離子?；w行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù))—內(nèi)異癥特異性蛋白指紋圖譜。

27個(gè)差異蛋白質(zhì)峰，內(nèi)異癥特異生物蛋白支持“在位內(nèi)膜決定論”有望用于EM的早期、微創(chuàng)診斷蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析（Proteomicspectra）重要的發(fā)現(xiàn)是 (4)29第29頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四分泌期在位內(nèi)膜（非EM對(duì)照） 光鏡—分泌細(xì)胞增加，血管腔擴(kuò)張 電鏡—分泌細(xì)胞微絨毛增多，延長 細(xì)胞漿中細(xì)胞器（線粒體、高爾基 體、核糖體）增加 纖毛細(xì)胞增多，延長表明EM在位內(nèi)膜形態(tài)差異，有強(qiáng)侵襲性、粘附性、血管豐富易于新生。“在位內(nèi)膜決定論”的組織形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)和佐證。子宮內(nèi)膜異位癥的組織形態(tài)學(xué)重要的發(fā)現(xiàn)是 (5)30第30頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四VEGFR在EM之內(nèi)膜腺體細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)（腺細(xì)胞>間質(zhì)細(xì)胞）促進(jìn)血管新生為在位內(nèi)膜生物學(xué)特點(diǎn)使然。重要的發(fā)現(xiàn)是 (6)動(dòng)物模型（雞胚絨毛尿囊膜，CAM）31第31頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四ControlAnti-VEGF雞胚子宮內(nèi)膜異位癥模型第32頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四動(dòng)物模型(獼猴EM模型)

5只實(shí)驗(yàn)猴中，4只成功，2只形成異位囊腫1只未形成內(nèi)異癥病灶，盆腔情況極好獼猴的個(gè)體差異是模型成功與否的關(guān)鍵因素.在位內(nèi)膜決定之。免疫可能不是EM的主要起因，但卻是發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。子宮內(nèi)膜在盆腹腔作為抗原可引起一系列免疫反應(yīng)，內(nèi)膜的性質(zhì)是免疫反應(yīng)結(jié)局的重要因素。再一次強(qiáng)調(diào)免疫反應(yīng)是繼發(fā)的，或者免疫應(yīng)答，或者免疫耐受。重要的發(fā)現(xiàn)是 (7)第33頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四1號(hào)獼猴建模2個(gè)月，盆腔粘連明顯，左闊韌帶和右卵巢形成異位囊腫1號(hào)獼猴建模3個(gè)月，盆腔粘連明顯，子宮底部見紫藍(lán)色病灶獼猴子宮內(nèi)膜異位癥模型第34頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四我們對(duì)內(nèi)異癥的理解“源頭治療”“標(biāo)本兼治”粘附(Attachment)侵襲(Aggression)血管形成(Angiogenesis)AAA

發(fā)病模式經(jīng)血逆流Sampson學(xué)說在位內(nèi)膜決定論第35頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四70~90%經(jīng)血逆流，10~13%發(fā)生EM人工流產(chǎn)不增加EM發(fā)生會(huì)陰EM只占0.87/萬，CS疤痕EM只占3.0/萬“基因差異是根本的差異”－－粘附、侵襲、血管形成等均不相同?！皟?nèi)因是根據(jù)，外因是條件，外因通過內(nèi)因而起作用?！?/p>

----毛澤東在位內(nèi)膜決定論第36頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四琉璃作品《眾妙》第37頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四“北京的沙塵來自西北，西北的水土改良、 營造防護(hù)林就是保衛(wèi)北京……”

---老百姓說改變?cè)谖粌?nèi)膜的生物學(xué)、組織學(xué)特征源頭治療標(biāo)本兼治

阻止異位內(nèi)膜的“生根、生長、生病”治療已形成的病變（28字方針）減滅和去除病灶,緩解和消除疼痛改善和促進(jìn)生育,減少和避免復(fù)發(fā)第38頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四AAA程序及其治療的理論意義粘連 抗粘連粘附因子 抗粘附因子侵襲 抗侵襲MMP TIMP血管形成 抗血管形成ECM破裂 ECM修復(fù)39第39頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四局部環(huán)境因素 分解細(xì)胞因子、如IL1、IL8、TNF-a等可刺激子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞與纖維連接蛋白的黏附作用，或刺激整合素的表達(dá)或增加其敏感性，參與粘連形成。40第40頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四Illustrationofpelvicenvironment41第41頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四二惡英（Dioxine）

----重要的致EM環(huán)境毒物Tetrachorodibenzo-p-dioxine,TCDD

氯代含氧三環(huán)芳香烴，通過AhR(ArylhydrocarbonReceptor)介導(dǎo)破壞內(nèi)分泌系統(tǒng)，作用于免疫調(diào)節(jié)。1993年，彌猴模型，TCDD暴露，79％罹患EM。日本學(xué)者報(bào)告地區(qū)性污染造成人EM升高。UCSF試驗(yàn)TCDD上調(diào)RANTES（RegulateduponActivation,NormalTcellExpressedandSecreted),引起巨噬細(xì)胞集聚。誘導(dǎo)內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌RANTES蛋白。2042第42頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四雌激素及其受體起重要作用反應(yīng)的失控和ER升高使EM發(fā)展。17-HSD1催化E1轉(zhuǎn)化為E2升高；

17-HSD2催化E2轉(zhuǎn)化為E1下降；細(xì)胞內(nèi)E2升高。芳香化酶P450促進(jìn)雌激素的合成。43第43頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四腎上腺

卵巢芳香化酶抑制劑雄烯二酮脂肪組織、皮膚和異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中芳香化酶E1E2GnRHaPH單元促性腺激素17-HSD-1－－－－17-HSD-2第44頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四EM&AromataseAromatase17--HSD-117--HSD-2手術(shù)去勢(shì)，GnRHa效果不佳E245第45頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四AromataseInhibitorLetrozole 來曲唑

(Femara，2.5mg/d)Anastrozole 瑞寧得

1mg/d

用于乳腺癌治療已逾30,000例

Risks: Hotflushes BoneLoss46第46頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四PostmenopausalEndometriosis:BeforeTreatmentWithAromataseinhibitor47第47頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四PostmenopausalEndometriosis:AfterTreatmentWithAromataseinhibitor48第48頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四49第49頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四EM的病理類型與其發(fā)病機(jī)制腹膜子宮內(nèi)膜異位癥

（Peritonealendometriosis,PEM）卵巢子宮內(nèi)膜異位癥

（OvarianEndometriosis，OEM）

I型，IIA型，IIB型，IIc型陰道直腸子宮內(nèi)膜異位癥

（RectovaginalEndometriosis,RVEM）其它部位子宮內(nèi)膜異位癥

（OtherEndometriosis,OtEM）

I類，U類，L類，Ot類（A.PScar）50第50頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四不同類型EM可能的發(fā)病機(jī)制

PEM 轉(zhuǎn)移種植

OEM 轉(zhuǎn)移種植＋上皮化生

RVEM 苗勒氏管殘余化生

OtEM 血源/淋巴轉(zhuǎn)移＋化生？51第51頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四直腸陰道內(nèi)膜異癥組織發(fā)生學(xué)假說苗勒氏管殘余內(nèi)膜腺體＋間質(zhì)平滑肌增生腺肌瘤樣結(jié)節(jié)52第52頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的病變特點(diǎn)

子宮內(nèi)膜異位癥的病變廣泛，形態(tài)多樣，極具侵襲和復(fù)發(fā)性，使其成為難治之癥。53第53頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四腹膜子宮內(nèi)膜異位癥

(Peritonealendometriosis)最常見的一種內(nèi)異癥廣泛分布在盆腹腔腹膜，但主要在接近附件的盆腔腹膜、宮骶韌帶和子宮直腸凹窩的腹膜表面上典型的病變是皺縮的紫的或黑色的斑結(jié)腹腔鏡的觀察診斷，使對(duì)其病變的認(rèn)識(shí)愈加精細(xì)54第54頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四表1腹膜內(nèi)異癥描述"燒灼"樣，黑色皺縮病變血管形成的丘疹囊泡病變 漿液性、被明顯的血管所包繞 紅色出血性的紅色、火焰狀病變紫點(diǎn)狀腹膜血管密集區(qū)各種“著色”區(qū)：黃棕色 蘭色白色白色瘢痕腹膜缺損篩狀腹膜粘連55第55頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四右闊韌帶后葉藍(lán)色病灶及周圍白色斑塊56第56頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮直腸窩藍(lán)色病灶57第57頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四左闊韌帶后葉藍(lán)色病灶及周圍血管網(wǎng)58第58頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四左闊韌帶后葉藍(lán)色病灶59第59頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四篩狀腹膜60第60頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四膀胱腹膜反折處白色病灶61第61頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四腹膜白色病變62第62頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四

腹膜“window”63第63頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四早期臨床病變或活動(dòng)性病變

（Earlycliniclesions,activelesions）有肉眼可見的病變，亦有兩種：一是丘疹型，是隆起病變，有時(shí)呈息肉狀，非實(shí)性，明顯的腹膜上的血管，有腺體和周圍之間質(zhì)二是紅色囊泡型，小泡狀，內(nèi)可充滿粉色或紅色血樣液體；周圍有明顯的血管形成上述病變均無纖維化表現(xiàn)，腺體可以增殖或分泌，并有活性的前列腺素物質(zhì)64第64頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四典型病變或進(jìn)展、活動(dòng)性、晚期病變(Classical,advanced,activelesions)最容易識(shí)別者黑色皺縮斑塊，為色素沉著及陳舊出血，可以有深部纖維肌肉組織或結(jié)節(jié)纖維化與非纖維化的病變可以并存，在生殖年齡它可以連續(xù)進(jìn)展，而當(dāng)進(jìn)入雌激素低落后，它也可表現(xiàn)纖維化增加，成為“自限性疾病”(Self-limitingdisease).65第65頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四愈合病變或非活動(dòng)性病變

(Healedorinactivelesions)白色病變，乃由于纖維化所致，有時(shí)可呈鈣化疤痕。若無組織學(xué)檢查，亦難完全除外內(nèi)膜活性存在的可能性。66第66頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四卵巢子宮內(nèi)膜異位癥

(Ovarianendometriosis)十分常見首次報(bào)告者是Sampson(1921,1927)，并命名為“巧克力囊腫”，以及其破裂可造成內(nèi)異癥的播散種植和粘連1957年Hughesdon的發(fā)現(xiàn)與Sampson的理論相左，他認(rèn)為粘連并不是繼發(fā)于卵巢內(nèi)膜異位囊腫連續(xù)切片證實(shí)，90%的典型內(nèi)膜異位囊腫壁上有卵巢皮質(zhì)67第67頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四I型原發(fā)性內(nèi)膜異位囊腫

(Primaryendometriomas)小型囊腫（<2cm），內(nèi)容為粘稠的棕褐色物質(zhì)，難以去除，常需分割切除。鏡下可發(fā)現(xiàn)，所有囊腫均有內(nèi)膜，可有血鐵素沉著，或纖維化。囊壁的纖維化并不像由其他盆腔內(nèi)膜異位癥引起的纖維形成68第68頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四I型巧囊69第69頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四卵巢韌帶I型子宮內(nèi)膜異位囊腫卵巢I型

囊腫較小，與卵巢緊密粘連70第70頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIA型繼發(fā)性內(nèi)膜異位囊腫

(Secondaryendometriomas)呈現(xiàn)可見的內(nèi)膜異位囊腫,內(nèi)含血性、黃色液體，膠狀凝塊，或粘稠棕褐色物質(zhì)包膜容易撕剝，其表面亦可有異位灶，但不突破包膜多數(shù)可見黃素化71第71頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四第72頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四功能性囊腫內(nèi)膜種植灶卵巢皮質(zhì)囊壁IIA型

內(nèi)膜種植灶表淺地累及卵巢皮質(zhì)，未達(dá)囊腫壁第73頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIB型繼發(fā)性內(nèi)膜異位囊腫

(Secondaryendometriomas)通常7-8cm（3-12cm）囊壁容易從卵巢上撕脫，內(nèi)含棕褐色液體，或退變之血凝塊，卵巢組織和包膜有粘連鏡下可見內(nèi)膜組織，血鐵素沉著或纖維化，并與盆壁、韌帶有粘連形成74第74頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIB巧囊75第75頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIB

巧囊第76頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIB

巧囊第77頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四從卵巢間質(zhì)中剝離囊壁卵巢皮質(zhì)與異位種植灶一起被切除IIB型

右：小部分卵巢皮質(zhì)與異位種植灶一起被切除；左：有異位囊腫壁的大部分卵巢。用兩把抓持鉗和吸引沖洗器將囊壁與卵巢皮質(zhì)分開第78頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIC型繼發(fā)性內(nèi)膜異位囊腫

(Secondaryendometriomas)外觀如ⅡB型但有明顯的表面異位灶，并侵入囊壁，或稱囊壁侵潤形成，乃為與ⅡA、ⅡB之區(qū)別因?yàn)橛卸鄠€(gè)區(qū)域的侵潤，故剝除會(huì)遇到困難，和卵巢實(shí)質(zhì)的粘連較嚴(yán)重，和周圍組織粘連亦改變79第79頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIC

巧囊第80頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIC

巧囊第81頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四IIC

巧囊第82頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四腹壁不典型EM第83頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的主要表現(xiàn)痛經(jīng)不育84第84頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四疼痛與子宮內(nèi)膜異位癥

疼痛程度與疾病分期無關(guān)

內(nèi)異癥患者的疼痛與其臨床期別及病灶部位無明顯相關(guān)性，當(dāng)探及異位病灶和粘連時(shí)，并不總是造成疼痛，提示內(nèi)異癥并不都是女性盆腔疼痛的原因，而且在一些無癥狀的內(nèi)異癥患者中也可見到粘連。85第85頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)異癥疼痛的有關(guān)因素子宮受刺激引起收縮粘連引起的牽拉痛深部病變對(duì)周圍神經(jīng)末梢的刺激其他：經(jīng)血的刺激、巧囊內(nèi)壓力升高、痛域的改變局部環(huán)境降低的改變：PG升高、血管充血86第86頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)異癥不育的有關(guān)因素機(jī)械因素：重度EM盆腔粘連重，解剖結(jié)構(gòu)改變腹腔局部環(huán)境的改變：腹水中IL、TNF、自由基及抗氧化酶↑，生殖細(xì)胞及胚胎受損排卵異常：不排卵、LUF、黃體功能不足、高泌乳素血癥、卵子質(zhì)量差其他：盆腔痛、免疫異常如如抗內(nèi)膜抗體、子宮內(nèi)膜容受性差等87第87頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四診斷方法(1)癥狀：痛經(jīng)，性交痛，慢性盆腔痛盆腔檢查：子宮后位、不活動(dòng)，附件粘連性包塊，多位于子宮后方，子宮后壁及雙側(cè)宮骶韌帶痛性結(jié)節(jié)超聲波檢查：對(duì)巧囊的診斷價(jià)值較大血CA125檢查：敏感性及特異性較差，對(duì)隨診有一定意義。升高明顯應(yīng)注意惡變可能88第88頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四診斷方法(2)—腹腔鏡診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可明確診斷，并根據(jù)盆腔內(nèi)的情況，按rAFS評(píng)分進(jìn)行分期，同時(shí)可治療局限性:

對(duì)微小病變，非典型病、深部病變及腹膜外病變易漏診89第89頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四診斷方法

(3)

—MRI

與腹腔鏡有互補(bǔ)作用對(duì)腹膜外病灶：消化道及泌尿道異位灶以及少見的內(nèi)異癥如胸腔內(nèi)異癥并非最有價(jià)值非創(chuàng)傷性，可重復(fù)使用90第90頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四非手術(shù)診斷方法的研究（1）平行試驗(yàn)：提高診斷的敏感性、陰性預(yù)測(cè)值，但特異性、陽性預(yù)測(cè)值下降 適合早期診斷，對(duì)預(yù)后和治療有利序列試驗(yàn)：提高診斷的特異性、陽性預(yù)測(cè)值，但敏感性、陰性預(yù)測(cè)值下降 對(duì)正確處理有利疼痛、不育、盆腔檢查、B超、血清CA12591第91頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四非手術(shù)診斷方法的研究（2）2項(xiàng)聯(lián)合Spe88％，PPV76％

Pain+CA125Spe100％3項(xiàng)聯(lián)合 任何三項(xiàng)相加

SpePPV可達(dá)100％疼痛、不育、盆腔檢查B超血清CA12592第92頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的治療妊娠是最好的治療??？腹腔鏡手術(shù)是最好的治療??？卵巢抑制是最好的治療！？助孕技術(shù)是最好的治療??？93第93頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四治療的目的

（28字方針）

減滅和去除病灶 緩解和消除疼痛 改善和促進(jìn)生育 減少和避免復(fù)發(fā)規(guī)范化94第94頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四治療年齡

癥狀程度

病變程度

妊娠的希望

過去的治療個(gè)體化第95頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)的必要性明確診斷，不主張“試驗(yàn)治療”明確病變程度、類型、浸潤切除、破壞、減滅病變分離粘連，恢復(fù)解剖有助于妊娠減輕癥狀減少或預(yù)防復(fù)發(fā)96第96頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療保守性手術(shù)根治性手術(shù)半根治性手術(shù)97第97頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療保守性手術(shù)術(shù)式：剝除“巧囊”、切除或燒灼病灶、分離粘連適應(yīng)癥：希望保留生育功能者有效率：痛經(jīng)緩解率80％～90%，受孕率30％～40%復(fù)發(fā)率：15％～50%，與隨診年限有關(guān)保留生育功能98第98頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四腹腔鏡是EM保守手術(shù)首選的方法觀察清晰對(duì)微小病灶有一定放大作用可取活體組織證實(shí)以及對(duì)內(nèi)異癥的分期鏡下進(jìn)行病灶切除或燒灼，等囊腫剔除以及粘連分離99第99頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的治療任何卵巢囊性腫物均應(yīng)除外惡性切除所有異位病灶減少卵巢損傷，保護(hù)濾泡減少術(shù)后粘連形成腹腔鏡手術(shù)為首選100第100頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四術(shù)式：切除子宮，保留一側(cè)或雙側(cè)卵巢卵巢適應(yīng)征：中、重病例，無生育要求，較年輕有效率：80%復(fù)發(fā)率：20%(28%)半根治手術(shù)101第101頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四術(shù)式： 全子宮、雙附件切除，所見病灶 切除適應(yīng)癥：重度病例，年紀(jì)較大， 無生育要求

有效率：95%復(fù)發(fā)率：<5.0%(如用雌激素替代治療)根治性手術(shù)102第102頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四藥物治療的必要性EM病灶深(>5mm)被遺留EM深、隱、被忽略鏡下病變新病變的產(chǎn)生103第103頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療50年代 開始藥物治療60年代 激素藥物、“避孕療法”70年代 Danazol的應(yīng)用80年代 (1984)GnRH-a90年代 GnRH-a及反向添加治療104第104頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四藥物治療內(nèi)異癥的理論基礎(chǔ)異位的內(nèi)膜含有PR、ER及雄激素受體雌激素引起內(nèi)膜增生、雄激素抑制內(nèi)膜生長、天然孕激素使異位內(nèi)膜增生、合成孕激素使異位內(nèi)膜萎縮建立持續(xù)性的低雌激素環(huán)境建立高雄激素環(huán)境105第105頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四假孕療法雌孕激素療法如MPA30mg/d+倍美力0.3mg/d單一高效孕激素療法如MPA30～50mg/d作用機(jī)理：抑制下丘腦及垂體分泌、直接作用于內(nèi)膜使之蛻膜變主要副作用：突破出血、肝功能異常，無低雌激素癥狀及骨質(zhì)丟失106第106頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四丹那唑－雄激素甾體衍生物用法：600～800mg/d作用機(jī)理：能抑制下丘腦垂體軸，抑制GnRH、LH、FSH的合成，亦可直接作用于卵巢，使血清E2相當(dāng)于早濾泡期水平；由于在體內(nèi)與性激素結(jié)合蛋白(SHBG)結(jié)合，使游離To升高(正常：freeT占2％)，故造成低雌激素、高雄激素環(huán)境副作用：體重增加、男性化癥狀、肝功能損害，可能有更年期癥狀(E2:40pg/ml)107第107頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)美通：合成的19-去甲睪酮衍生物用法：2.5mg,2/w作用機(jī)理：直接的抗雌激素作用、抑制垂體及卵巢副作用：同丹那唑108第108頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四米非司酮用法：10～25mg/d,3-6月作用機(jī)理：抗孕激素，雌激素保持在早中卵泡水平無骨質(zhì)丟失，但長期應(yīng)用可能致子宮內(nèi)膜癌，應(yīng)用價(jià)值有待評(píng)估109第109頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四促性腺激素釋放素類似物－GnRH-a合成的GnRH抑制垂體合成FSH、LH的合成及釋放，造成低雌激素狀態(tài)，血E2達(dá)絕經(jīng)后水平，故稱藥物去勢(shì)可直接作用于內(nèi)膜異位灶，引起內(nèi)膜異位細(xì)胞凋亡(Apoptosis)用法：每28天應(yīng)用一次，3～6月為一療程主要副作用：低雌激素血癥引起的絕經(jīng)癥狀群及骨質(zhì)丟失110第110頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四

亮丙瑞林僅在第一次用藥后的短時(shí)間內(nèi)，具有其本來的激動(dòng)劑作用，一時(shí)性地促進(jìn)FSH分泌、LH分泌和雌性激素的分泌。之后就將降低下垂體、卵巢的反應(yīng)性（desensitization），從而抑制FSH分泌、LH分泌，以及雌性激素的分泌。

第111頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四使用抑那通后血中FSH、LH濃度變化05101520抑那通血中FSH濃度血中LH濃度mIU/ml

(子宮內(nèi)膜異位癥患者173例)第112頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四

注射抑那通后血中雌二醇濃度的變化

(EM患者325例患者，每4周注射一次)抑那通平均值+標(biāo)準(zhǔn)差pg/ml血中雌二醇濃度第113頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四綜合療效（給藥4周后的評(píng)價(jià)）明顯改善改善322

改善率(%)

20406080100例數(shù)

35.782.6第114頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四82.6臨床效果

對(duì)非經(jīng)期的主要癥狀的效果（給藥4周后評(píng)價(jià)）明顯改善改善242內(nèi)診痛57排便痛119性交痛144腰痛

23.7155下腹痛

改善率(%)

20406080100例數(shù)癥狀72.279.880.776.084.786.689.592.1自覺癥狀88.4第115頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四末次用藥恢復(fù)排卵的日數(shù)平均為86天（3個(gè)月左右）給藥量病例數(shù)20406080100120（天）1.88mg44

3.75mg11179.5+56.786.4+26.9第116頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四GnRH－a對(duì)骨代謝的影響骨轉(zhuǎn)換加速、骨丟失增加骨吸收指標(biāo)如尿Ca/cr及骨形成指標(biāo)如ALP、bALP以及BGP均增高骨量降低，如L2-4BMD降低治療6月停藥，卵巢功能恢復(fù)，骨代謝可恢復(fù)正常，屬可逆性。如延長治療時(shí)間則骨量難以恢復(fù)。117第117頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四反向添加(add-back)治療目的及理論基礎(chǔ)在不影響療效的前提下，減少藥物的副作用不同組織及器官對(duì)雌激素的敏感性不同雌激素治療窗為不影響骨代謝與不刺激異位內(nèi)膜生長的最低E2水平118第118頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四各種正常組織對(duì)雌激素的敏感性不同

骨代謝 20pg/ml

血管神經(jīng)癥狀 <30pg/ml

子宮內(nèi)膜異位癥的生長40pg/ml

雌激素治療窗口在30pg/ml左右，既可以抑制內(nèi)膜異位癥的生長，又可預(yù)防骨丟失119第119頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四ESTRODIOECONCENTRATIONpg/mlSYSTHESISOFLIVERPROTEINS

(TBG,CGB,SHBG)LIPDSVAGINALEPITHELIUMVASOMOTORSYMPTOMSBONERESPONSIVENESSOFNORMAL

TISSUESANDPHSOLOGICALPROCESSES100806040200HIGHCONCENTRATIONS

OFESTRADIOL

REQUIRED

TOSTIMULATE

TISSUELOWCONCENTRATIOnS

OFESTRADIOL

STIMULATE

TISSUESENDOMETRIOSIS

MYOMAS

BREAST

CANCER

RESPONSIVENISS

OFESTROGEN

DEPESDESI

DISEASES第120頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四反向添加治療方案

(1)

倍美力 0.3mg QD

甲孕酮 2.0mg QD

倍美力 0.625mg QD

甲孕酮 2.5～5.0mg QD 雌激素“窗口”(Window) 或“限界”(Threshold)第121頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四反向添加治療方案

(2)Livial(18－甲異炔諾酮):1.25-2.5mg/d單用孕激素：MPA:2.5-5mg/d,

炔諾酮：0.35-5mg122第122頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四非甾體類藥物添加治療骨吸收抑制劑：雙磷酸鹽類、降鈣素及鈣劑骨形成刺激素：氟化物、甲狀旁腺激素123第123頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四反向添加治療結(jié)果方案 劑量 BMD↓倍美力 0.3mg 安宮黃體酮 2.0mg 倍美力 0.6mg安宮黃體酮 5.0mg對(duì)照組(安慰劑) 2%

1.5% 4%124第124頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四GnRH-a的退縮方案

(Draw-backprotocol)使用全量GnRH-a4周后，劑量減半使用血E2維持在30pg/ml左右不需Add-back,可預(yù)防更年期癥狀及骨質(zhì)疏松癥125第125頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)異癥的其他治療方法介入治療：超聲引導(dǎo)下巧囊穿刺：適合部分復(fù)發(fā)病例子宮肌腺癥的栓塞治療：有待于評(píng)估中藥治療：受到重視，有開發(fā)前景126第126頁，共136頁，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)膜異位癥不育的治療手術(shù)切除所見一切病灶及粘連，盡可能地恢復(fù)正常解剖術(shù)后積極助孕：對(duì)I/II期患者：COH+IUI2－3周期，不成功則IVF；III/IV患者直接IVFEMIVF-ET成功率比單純卵管因素妊娠率低，可能與卵子的質(zhì)量有關(guān)。IVF-ET前接受