再談口服降糖藥的安全性

安全豈止一面

——再談降糖藥物治療的安全性1醫(yī)學(xué)PPT主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性2醫(yī)學(xué)PPT藥物治療的目的？3醫(yī)學(xué)PPT全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致?！猈HO藥品安全問題是患者死亡的重要原因之一1.LazarouJ,etal.JAMA1998,279:1200.2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等.延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.ADR：不良反應(yīng)不良反應(yīng)住院患者ADR死亡率0.32%1每年致死性ADR超過1萬(wàn)例1

居人口死亡原因排名第4位1ADR中處方藥占97.4%2每年因不良反應(yīng)入院250萬(wàn)3每年因不良反應(yīng)死亡19.3萬(wàn)3美國(guó)中國(guó)4醫(yī)學(xué)PPT藥物不良反應(yīng)是人類健康的巨大威脅龍膽瀉肝丸腎毒性反應(yīng)停海豹兒PPA顱內(nèi)出血已烯雌酚少女陰道癌嚴(yán)重不良反應(yīng)事件5醫(yī)學(xué)PPT我國(guó)藥品安全問題應(yīng)受到重視2006年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告近37萬(wàn)份，全國(guó)每百萬(wàn)人口平均藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告284份。中國(guó)國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站6醫(yī)學(xué)PPT藥物治療必須兼顧

有效性和安全性有效性安全性7醫(yī)學(xué)PPT諾和龍全面控制血糖1SheehanMT,etal.,ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.,AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L21.8-3.9mmol/L21.5-2.0%1較基線下降值諾和龍?顯著降低HbA1c的同時(shí)

有效控制餐后及空腹血糖（與基線相比）8醫(yī)學(xué)PPT在中國(guó)人群中進(jìn)行的3705研究：

瑞格列奈有效降低HbA1c諾和龍與基線相比，P＜0.05與基線相比，P＜0.0510.73*6.68024681012baselineRepchangeinHbA1c(%)諾和龍聯(lián)合二甲雙胍HbA1c=7%HbA1c=6.5%下降4.05%下降4.51%10.91024681012baselineRep+MetchangeinHbA1c(%)*6.49醫(yī)學(xué)PPT主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性10醫(yī)學(xué)PPT在2型糖尿病的治療中：

低血糖無(wú)法回避，是達(dá)標(biāo)的最大障礙1.數(shù)據(jù)來(lái)源：ADA2008年會(huì)2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.111醫(yī)學(xué)PPT

VADT證實(shí)：

低血糖是心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡的預(yù)測(cè)因素0246810121416

RRP值

1.0080.0400

（1.029，3.432）

3.726

0.0117

（1.340，10.366）

6.370

0.0001

（2.570，15.790）主要終點(diǎn)CVD死亡全因死亡嚴(yán)重低血糖對(duì)主要終點(diǎn)、心血管死亡及全因死亡的預(yù)測(cè)結(jié)果匯總有利不利注：主要終點(diǎn)為發(fā)生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新發(fā)或加重、缺血性壞疽截肢、冠心病干預(yù)治療或周圍血管病和心血管死亡。Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-3912醫(yī)學(xué)PPT“一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處”——PhilpECryerProf.PhilpECryer

CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.13醫(yī)學(xué)PPT諾和龍嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較

磺脲類藥物減少約60%NattrassandLauritzen.InternationalJournalofObesity(2000)24,Suppl3,S21±S31對(duì)4項(xiàng)為期一年的雙盲、比較研究進(jìn)行薈萃分析00.511.522.533.54低血糖發(fā)生率（%）*諾和龍?vs.磺脲類:p<0.03諾和龍?

格列本脲格列齊特格列吡嗪磺脲類匯總

*14醫(yī)學(xué)PPT諾和龍嚴(yán)重低血糖罕見20%使用諾和龍?5985人49人次發(fā)生低血糖事件5人次嚴(yán)重低血糖大型德國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，5985例2型糖尿病患者，只有49人次的低血糖事件發(fā)生0.8%，而嚴(yán)重低血糖罕見RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.15醫(yī)學(xué)PPT諾和龍

治療后擔(dān)心低血糖的患者顯著減少RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.擔(dān)心低血糖的患者比例諾和龍治療前諾和龍治療后38%10%10%20%30%40%0%16醫(yī)學(xué)PPT主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性17醫(yī)學(xué)PPT腎功能隨年齡增加而減退301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院病人資料18醫(yī)學(xué)PPT腎臟損害的2型糖尿病患者對(duì)OHA的顧慮藥物蓄積腎功能受損排泄延緩藥物經(jīng)腎排泄的比例大半衰期/清除時(shí)間長(zhǎng)腎毒性……藥物特性患者特性低血糖增加、高血糖難以控制、藥物不良反應(yīng)增加、誘發(fā)急性并發(fā)癥等19醫(yī)學(xué)PPT腎功減退增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)MoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol2009;4:1121–1127.血糖<50mg/dl50<血糖<60mg/dl60≤血糖<70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比所有P<0.0001,(95%CI)20醫(yī)學(xué)PPT諾和龍卓越的腎臟安全性HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891結(jié)論：在繼續(xù)使用研究前降糖藥的導(dǎo)入期內(nèi)，低血糖患者比例隨腎功能嚴(yán)重程度而增加（P=0.007）；而在不同腎功能損害患者，使用諾和龍維持治療不顯著增加低血糖發(fā)生率，且低血糖發(fā)生率和腎臟損害程度不顯著相關(guān)（P=0.074）低血糖的發(fā)生率（%）21醫(yī)學(xué)PPT諾和龍?無(wú)腎功能不全禁忌癥參考FDA/EMEA/SFDA批準(zhǔn)的藥品說明書22醫(yī)學(xué)PPT主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性23醫(yī)學(xué)PPT2010年“文迪雅”事件引發(fā)對(duì)降糖藥物心血管安全性的關(guān)注2000年上市；2006年全球服用文迪雅患者超過600萬(wàn)2007年5月21日，StevenE.Nissen

在NEJM發(fā)表文章，結(jié)果提示：“文迪雅顯著增加心肌梗死危險(xiǎn)（RR1.43，P=0.03），增加心血管疾病所引起的死亡危險(xiǎn)?！?010年9月24日，F(xiàn)DA與EMA同時(shí)發(fā)表聲明嚴(yán)格限制文迪雅使用不在新病人中處方文迪雅2010年10月16日，SFDA發(fā)布藥物不良反應(yīng)通報(bào)，提出需要警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)24醫(yī)學(xué)PPT瑞格列奈可顯著降低心血管危險(xiǎn)因子水平諾和龍?jiān)诟纳撇秃?h的代謝、凝血和氧化應(yīng)激方面顯著優(yōu)于格列美脲RizzoMR,etal.Repaglinidehasmorebeneficialeffectoncardiovascularriskfactorsthanglimepiride:datafrommeal-teststudy.DiabetesMetab.2005;31:255-260.25醫(yī)學(xué)PPT瑞格列奈可減退頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度使用諾和龍?良好地控制餐后血糖，可改善動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展服藥前服藥后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（mm)01.0服藥前服藥后諾和龍?格列本脲＊P<0.05＊EspositoK,etal.,RegressionofcarotidatherosclerosisbycontrolofpostprandialhyperglycemiainType2DiabetesMellitus.Circulation.2004;110:214-21926醫(yī)學(xué)PPT評(píng)估心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的丹麥研究：

瑞格列奈具有心血管保護(hù)的趨勢(shì)SchrammKT,etal.,Differencesinriskofcardiovasculardeathaccordingtotypeoforalglucose-loweringtherapyinpatientswithdiabetes:nationwidestudy.69thADA.OralPresentation.27醫(yī)學(xué)PPT主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性

Ahottopic！28醫(yī)學(xué)PPT糖尿病&腫瘤風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析,2005-2007EASDWebsite胰腺癌結(jié)直腸癌膀胱癌前列腺癌乳腺癌子宮內(nèi)膜癌29醫(yī)學(xué)PPTADA-ACS共識(shí)

糖尿病與癌癥風(fēng)險(xiǎn)可能的生物學(xué)聯(lián)系糖尿病與癌癥并無(wú)因果關(guān)聯(lián)，但糖尿病的某些生物學(xué)機(jī)制可能影響腫瘤的進(jìn)展：如高血糖、慢性炎癥等近年來(lái)一些研究提示糖尿病治療如甘精胰島素或口服降糖藥可能增加特定腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，引起業(yè)內(nèi)關(guān)注GiovannucciEetal.DiabetesCare2010,33：1674-1685“艾可拓事件”2011年6月13日法國(guó)宣布：暫停使用含吡格列酮的藥物（包括艾可拓及其合劑）德國(guó)隨后宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物EMA表示會(huì)繼續(xù)關(guān)注含吡格列酮的藥物的安全性，并在隨后發(fā)表聲明。6月15日FDA網(wǎng)站發(fā)文：吡格列酮（艾可拓）使用超過1年可能增加膀胱癌的發(fā)生，要求武田公司將此警告增加至艾可拓說明書中。吡格列酮（艾可拓）噻唑唍二酮類，日本Takeda公司生產(chǎn)，1999年上市FDA：在吡格列酮臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)大鼠在接受吡格列酮而血藥濃度達(dá)到臨床用藥血藥濃度水平時(shí)，會(huì)罹患膀胱癌

說明書中“毒理研究”部分注明：對(duì)大鼠及小鼠進(jìn)行管飼法口服用藥24個(gè)月的試驗(yàn)，在雄性大白鼠≥3.6mg/kg/日組中，出現(xiàn)膀胱腫瘤FDA2010年9月17日藥品安全警報(bào)艾可拓中文說明書EASDWebsitePROActive研究：

與安慰劑相比，吡格列酮增加膀胱癌發(fā)生AdaptedfromDormandyetal.Lancet200516/1515/1214/63/11結(jié)腸肺膀胱乳腺吡格列酮安慰劑一項(xiàng)為期十年的觀察性隊(duì)列研究和巢式病例對(duì)照研究。入組超過40歲的糖尿病患者（排除之前已患有膀胱癌或者隨訪六個(gè)月內(nèi)患膀胱癌者）隊(duì)列總計(jì)包括193,099名糖尿病患者主要研究終點(diǎn)新確診的膀胱癌事件，暴露藥物為吡格列酮，用藥量、用藥時(shí)間以及潛在的混雜因素也被包含在研究中JamesD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-22五年中期分析結(jié)果

隨著用藥劑量及時(shí)間的增加，膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)上升JamesD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-22膀胱癌發(fā)生率中位（范圍）（每100,000人年）HR（95％CI）校正年齡、性別后作為對(duì)照從未使用吡格列酮使用吡格列酮治療開始使用吡格列酮的時(shí)間（月）使用吡格列酮治療的時(shí)間（月）35醫(yī)學(xué)PPT最近的一些研究結(jié)果一項(xiàng)在法國(guó)做的回顧性研究：N＝1.5million,糖尿病患者,長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪(2006-2009).研究結(jié)果：服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(HR1.22;95%CI1.03to1.43).

ADA、ACS共識(shí)

列奈類藥物與腫瘤

目前為止，無(wú)任何證據(jù)提示格列奈類藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)諾和龍

【藥理毒理】：臨床前安全性數(shù)據(jù)根據(jù)傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和致癌可能性試驗(yàn)，臨床前數(shù)據(jù)沒有顯示對(duì)人體有特殊危害。GiovannucciEetal.DiabetesCare2010,33：1674-1685諾和龍說明書37醫(yī)學(xué)PPT總結(jié)糖尿病治療在關(guān)注療效同時(shí)，必須關(guān)注藥物安全性口服降糖藥物的安全絕不止一面：

-應(yīng)包含降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)、

-腎臟安全性稿

-減少心血管風(fēng)險(xiǎn)

-關(guān)注藥物的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)瑞格列奈（諾和龍）臨床研究顯示低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低腎臟安全性高具有心血管保護(hù)趨勢(shì)無(wú)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)顧慮38醫(yī)學(xué)PPTFDA于2011年6月15日發(fā)表通告：

謹(jǐn)慎使用吡格列酮，關(guān)注其腫瘤風(fēng)險(xiǎn)在膀胱癌患者中禁用艾可拓（吡格列酮）在有膀胱癌病史的患者中慎用吡格列酮除考慮吡格列酮的降糖效益外，同時(shí)要關(guān)注其可能導(dǎo)致的癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。39醫(yī)學(xué)PPT建議問題您如何看待吡格列酮事件？此事件是否會(huì)影響您對(duì)口服降糖藥的處方？您是否認(rèn)同諾和龍的心血管保護(hù)趨勢(shì)（作用）？40醫(yī)學(xué)PPTAtlast！利拉魯肽的簡(jiǎn)單介紹利拉魯肽（諾和力）更具優(yōu)勢(shì)的腸促胰島素治療藥物41醫(yī)學(xué)PPT利拉魯肽：人GLP-1類似物

保持高度同源性Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時(shí)，降糖作用>24小時(shí)2642醫(yī)學(xué)PPT*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽

藥代動(dòng)力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時(shí)有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時(shí)間181614121086420140120100806040200一次給藥后時(shí)間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)43醫(yī)學(xué)PPT利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標(biāo)值均值(2標(biāo)準(zhǔn)誤)其中所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)7.21%6.95%p<0.0001Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)治療時(shí)間(周)26－40周HbA1c水平變化(%)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽-0.32-0.06p<0.0001HbA1c的變化(%)44醫(yī)學(xué)PPT惡心發(fā)生率Buseetal.Lancet2009;374