轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專家共識(shí)-陳功

聲明

本資料為僅用于學(xué)術(shù)會(huì)議或活動(dòng)的專業(yè)資料，旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)。貝伐珠單抗在中國(guó)的適應(yīng)癥為：貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療?？ㄅ嗨麨I在中國(guó)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥為:1.結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes’C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。2.結(jié)直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。NP-AVS-2016.06-021ValidUntil2018.06第一頁(yè)，共43頁(yè)。維持治療的定義和必要性維持治療是指一線治療一段時(shí)間后，達(dá)到最佳療效且處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物持續(xù)治療。以達(dá)到延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，減少不良反應(yīng)，延緩腫瘤相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。第二頁(yè)，共43頁(yè)。OPTIMOX-1：維持治療與持續(xù)治療療效相當(dāng)療效相同不良反應(yīng)減少OPTIMOX-1

NDDC(m)OS(m)PFS(m)3119.019.39.030910.621.28.7P=0.49TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-400.P=0.47P=0.89LV5FU2維持治療FOLFOX4直至治療失敗FOLFOX7FOLFOX7第三頁(yè)，共43頁(yè)。OPTIMOX-2：維持治療顯著優(yōu)于間歇治療維持治療顯著延長(zhǎng)DDC、PFS和OSChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.DDCPFSOS

NDDC(m)OS(m)PFS(m)

98

1049.2

19.56.6OPTIMOX-2P=0.0017P=0.042P=0.046LV5FU2維持治療FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7無(wú)治療PDPD一線治療后的維持治療對(duì)于mCRC患者是非常必要的，是適合多數(shù)患者的一種治療策略第四頁(yè)，共43頁(yè)。適合維持治療的患者人群研究名稱一線化療方案誘導(dǎo)化療時(shí)間接受維持治療標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案OPTIMOX-1FOLFOX76個(gè)周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76個(gè)周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱中山大學(xué)腫瘤研究所CapeOx6個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他濱MACROCapeOx+Bev6個(gè)周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔單抗8個(gè)周期-西妥昔單抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+貝伐單抗6-12周期無(wú)PD貝伐單抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+貝伐單抗6個(gè)周期-貝伐單抗+卡培他濱CAIRO3CapeOx+貝伐單抗6個(gè)周期CR/PR/SD貝伐單抗+卡培他濱AIO0207FU+奧沙利鉑+貝伐單抗24周CR/PR/SD貝伐單抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+貝伐單抗18周CR/PR/SD貝伐單抗±厄洛替尼或卡培他濱節(jié)拍結(jié)直腸癌維持治療研究匯總表一線治療3~6個(gè)月后獲得最大獲益，治療反應(yīng)為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的mCRC患者，適合采用維持治療第五頁(yè)，共43頁(yè)。一線治療的方案第六頁(yè)，共43頁(yè)。一線誘導(dǎo)治療的時(shí)長(zhǎng)研究名稱一線化療方案誘導(dǎo)化療時(shí)間接受維持治療標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案OPTIMOX-1FOLFOX76個(gè)周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76個(gè)周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱中山大學(xué)腫瘤研究所CapeOx6個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他濱MACROCapeOx+Bev6個(gè)周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔單抗8個(gè)周期-西妥昔單抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+貝伐單抗6-12周期無(wú)PD貝伐單抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+貝伐單抗6個(gè)周期-貝伐單抗+卡培他濱CAIRO3CapeOx+貝伐單抗6個(gè)周期CR/PR/SD貝伐單抗+卡培他濱AIO0207FU+奧沙利鉑+貝伐單抗24周CR/PR/SD貝伐單抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+貝伐單抗18周CR/PR/SD貝伐單抗±厄洛替尼或卡培他濱節(jié)拍結(jié)直腸癌維持治療研究匯總表第七頁(yè)，共43頁(yè)。一般化療2~3個(gè)月，大多數(shù)患者會(huì)獲得最佳療效，4~6個(gè)月后部分患者因神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)需停止標(biāo)準(zhǔn)化療。臨床醫(yī)生需權(quán)衡療效和安全性，決定一線誘導(dǎo)治療時(shí)長(zhǎng)，目前建議3~6個(gè)月。2014年ESMO轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診療指南中建議的一線治療時(shí)長(zhǎng)為3~6個(gè)月。多項(xiàng)臨床研究顯示一線治療3~6個(gè)月后患者如達(dá)到最佳療效，即可進(jìn)入維持治療階段。NCCN強(qiáng)烈建議在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他濱+奧沙利鉑）化療3個(gè)月后停止奧沙利鉑，如果出現(xiàn)不可接受的神經(jīng)毒性則應(yīng)更早停止，繼續(xù)維持方案中其他藥物治療直至腫瘤進(jìn)展，已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者不應(yīng)再使用奧沙利鉑，直至神經(jīng)毒性接近消失。第八頁(yè)，共43頁(yè)。不可手術(shù)晚期腸癌的治療目標(biāo)

生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益治療模式的選擇+治療方案的選擇1,2,304030201保證生活質(zhì)量阻止腫瘤進(jìn)展改善腫瘤相關(guān)癥狀延長(zhǎng)生存1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10第九頁(yè)，共43頁(yè)。維持治療的方案——單用化療藥物的維持治療因各種原因無(wú)法使用靶向藥物的患者，可以采用單用化療藥物維持治療卡培他濱單藥維持治療方案在我國(guó)mCRC患者人群中得到了充分驗(yàn)證治療模式的選擇持續(xù)治療間歇治療維持治療化療方案的選擇延長(zhǎng)生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進(jìn)展保證生活質(zhì)量生存時(shí)間和生活質(zhì)量第十頁(yè)，共43頁(yè)。Xu

RH,etal.

JCancerResClinOncol.2010Apr;136(4):503-10.

主要終點(diǎn):TTP次要終點(diǎn):RR，OS，耐受性和DDC

中位(月)95%CI(月)TTP8.06.031-9.969OS20.017.179-22.821II期非隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)：XELOX續(xù)貫Xeloda患者更多生存獲益第十一頁(yè)，共43頁(yè)。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，使用XELOX（或FOLFOX）進(jìn)行誘導(dǎo)化療后持續(xù)使用單藥卡培他濱進(jìn)行維持治療的多中心隨機(jī)III期臨床研究

1:1≥18歲mCRC可測(cè)量病灶ECOG≤2(n=275)XELOX或FOLFOX18-24周疾病控制(CR,PR,SD)觀察(n=139)卡培他濱維持(1000mg/m2bidd1-14q3w)(n=136)R主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存(PFS)次要終點(diǎn)：總生存(OS)，客觀緩解率(ORR)及安全性第十二頁(yè)，共43頁(yè)。主要研究終點(diǎn)：PFS(總?cè)巳?生存概率PFS(月)維持(審查)觀察(審查)危險(xiǎn)數(shù)維持觀察中位時(shí)間(月)維持10.43(9.70～12.23)觀察7.82(7.00～8.60)第十三頁(yè)，共43頁(yè)。次要研究終點(diǎn)：OS(總?cè)巳?生存概率OS(月)維持(審查)觀察(審查)危險(xiǎn)數(shù)維持觀察中位時(shí)間(月)維持23.17(21.30～25.63)觀察19.73(17.77～22.60)第十四頁(yè)，共43頁(yè)。亞組分析：PFS(XELOX/FOLFOX)組別中位時(shí)間(月)維持10.37(9.30～13.20)觀察7.82(6.00～9.00)PFS(月)生存概率生存概率

中位時(shí)間(月)維持10.37(9.30～13.20)觀察7.82(6.00～9.00)XELOX人群中位時(shí)間(月)維持10.43(9.60～12.23)觀察7.82(7.03～8.93)FOLFOX人群維持(審查)觀察(審查)危險(xiǎn)數(shù)維持觀察維持(審查)觀察(審查)危險(xiǎn)數(shù)維持觀察第十五頁(yè)，共43頁(yè)。亞組分析：OS(XELOX/FOLFOX)OS(月)生存概率生存概率XELOX人群FOLFOX人群中位時(shí)間(月)維持22.63(19.23～25.17)觀察19.07(16.77～24.10)

維持(審查)觀察(審查)危險(xiǎn)數(shù)維持觀察維持(審查)觀察(審查)危險(xiǎn)數(shù)維持觀察中位時(shí)間(月)維持23.87(20.50～27.40)觀察21.07(17.77～23.70)第十六頁(yè)，共43頁(yè)。3–4級(jí)與治療相關(guān)的毒性事件事件卡培他濱觀察(n=139)P值

N%

N%

白細(xì)胞減少1712.596.4<0.001貧血21.432.20.10血小板減少96.664.3<0.001腹瀉42.921.40.067手足綜合癥85.910.70.003乏力5惡心，嘔吐64.453.60.2粘膜炎85.942.90.003第十七頁(yè)，共43頁(yè)。停止維持治療的主要原因

卡培他濱觀察(n=139)

N(%)N(%)疾病進(jìn)展97(71.3)121(87)不可耐受毒性2(1.5)0患者要求18(13.2)9(6.5)研究者決定13(9.6)3(2.2)死亡2(1.5)5(3.6)其他4(2.9)1(0.7)第十八頁(yè)，共43頁(yè)。進(jìn)展后治療

二線治療卡培他濱觀察(n=139)

N(%)N(%)奧沙利鉑重新誘導(dǎo)26(19.1)37(26.6)伊立替康57(41.9)55(39.6)抗EGFR8(5.9)6(4.3)伊立替康+抗EGFR4(2.9)3(2.2)貝伐珠單抗+伊立替康13(9.6)17(12.2)無(wú)系統(tǒng)治療28(20.6)21(15.1)轉(zhuǎn)移病灶切除2(1.5)0第十九頁(yè)，共43頁(yè)。結(jié)論維持治療對(duì)于大多數(shù)的mCRC患者是非常必要的，可以明顯減少不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。XELOX或FOLFOX一線誘導(dǎo)化療后，采用卡培他濱單藥進(jìn)行維持治療可延長(zhǎng)患者PFS時(shí)間，毒副反應(yīng)可耐受，為mCRC患者維持治療提供了新的治療策略。第二十頁(yè)，共43頁(yè)。MACRO：貝伐單藥維持EDUARDOD,etal.TheOncologist2012;17:15–25.研究主要終點(diǎn)：PFSR既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌CapeOx+Bev6周期n=239CapeOx+Bev6周期n=241CapeOx＋Bev持續(xù)治療至進(jìn)展Bev單藥維持至進(jìn)展維持治療的方案——靶向藥物單藥維持治療第二十一頁(yè)，共43頁(yè)。MACRO-2：西妥昔單藥維持篩選一線化療維持治療疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：PFS隨機(jī)ESMO2014Abstract:499OA組B組P值HR/OR[95%CI]mPFS(月)9HR:0.690(0.4498,

1.0580)mOS(月)23.622.20.54HR:1.151(0.7330,

1.8070)ORR(%)47390.33OR:1.3565(0.7372,

2.4961)9個(gè)月PFS比例(%)64720.25OR:0.6827(0.3556,

1.3108)既往未治療KRAS基因野生型(2外顯子)mCRC患者n=193mFOLFOX-6q2w×8cycles西妥昔單抗250mg/m2

每周A：西妥昔單抗單藥（n=129）B：mFOLFOX-6+西妥昔單抗（n=64）維持治療的方案——靶向藥物單藥維持治療在化療和靶向藥物聯(lián)合方案治療獲益的患者中，如果患者不能耐受即使是較低毒性的化療，也可以單獨(dú)使用靶向藥物維持治療。第二十二頁(yè)，共43頁(yè)。*自隨機(jī)起；A=安維汀；C=卡培他濱；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他濱；O=觀察含貝伐珠單抗的維持治療Bev+卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗

+CapeOx

(6周期)STOPandGO(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev單藥貝伐珠單抗

+CapeOx

(6周期)MACRO(非劣效)主要終點(diǎn)PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev+CapeOxCAIRO3(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS2Bev+低劑量的卡培他濱Bev5-FU/LV或卡培他濱CapeOx/FOLFOX+Bev再次誘導(dǎo)至二次進(jìn)展PD1AIO0207(非劣效)主要終點(diǎn)TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev誘導(dǎo)(24周)Bev

+CapeOx(6周期)PFS(m)POS(m)PB:9.70.6520.00.38B+CapeOx:10.423.2B+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*B+T:5.75*0.00522.8*0.51B:4.57*21.5B+C:110.00B+CapeOx:8.3B+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7B:4.8*26.2*O:3.6*23.1*維持治療的方案——化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療

第二十三頁(yè)，共43頁(yè)。CAIRO3KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.維持治療卡培他濱625mg/m2bid,連續(xù)貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前誘導(dǎo)治療：CapeOx+貝伐q3wx6卡培他濱1000mg/m2bid,op.d1-14奧沙利鉑130mg/m2iv,d1貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1觀察R卡培他濱+貝伐珠單抗PD再次使用CapeOx+貝伐PDPFS1PFS2組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡≥18歲WHOPS0-16個(gè)周期CapeOx+貝伐一線治療后SD/CR/PR可進(jìn)一步接受CapeOx+貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究終點(diǎn)：PFS2TTP2PDPFS1PFS2第二十四頁(yè)，共43頁(yè)。PFS1 0 6 12 18 24 30 36PFS1估計(jì)值1.00.20 279 84 18 10 7 6 5 時(shí)間(月)觀察： 278 173 96 53 36 18 10 4.18.5未包括隨機(jī)前6周期Bev+卡培他濱誘導(dǎo)治療(4-5個(gè)月)觀察維持分層HRp值中位PFS14.1m [95%CI:3.9-4.2]8.5m [95%CI:6.5-10.3]0.43

[95%CI:0.36-0.52]<0.0001校正HR0.39[95%CI:0.33-0.48]CAP-B：KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第二十五頁(yè)，共43頁(yè)。主要終點(diǎn)PFS2觀察維持分層HRp值中位PFS28.5m [95%CI:7.4-10.4]11.7m [95%CI:10.1-13.3]0.67

[95%CI:0.56-0.81]<0.00018.511.7PFS2估計(jì)值1.00.20時(shí)間(月) 0 6 12 18 24 30 36未包括隨機(jī)前6周期Bev+卡培他濱誘導(dǎo)治療(4-5個(gè)月)對(duì)于PFS1后任何原因?qū)е禄颊呶丛俅谓邮茇惙ブ閱慰?CapeOx治療的患者，PFS2=PFS1 279 182 101 37 16 12 7 278 206 136 76 46 26 13 校正HR0.64[95%CI:0.53-0.76]KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.觀察：CAP-B：第二十六頁(yè)，共43頁(yè)。TT2PD觀察N=279

11.1m[95%CI:10.3-12.6]0.00.81.0061218243036維持N=278

13.9m[95%CI:12.3-15.6]中位TT2PD分層HR0.68[95%CI:0.57-0.82]P值?0.0001校正HR0.64[95%CI:0.53-0.77]包括隨機(jī)分組前6周期口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑及貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療(4-5m)*TT2PD=至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑及貝伐珠單抗在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間TT2PD估計(jì)值時(shí)間(月)KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第二十七頁(yè)，共43頁(yè)。OSKoopmanM,etal.2014ASCOAbstract350OS估計(jì)值1.00.20時(shí)間(月) 0 6 12 18 24 30 36 279 251 198 131 89 61 35 278 258 206 159 112 72 39 自隨機(jī)前誘導(dǎo)治療開(kāi)始后的中位

觀察 22.4m[95%CI20.8-24.9]

維持 25.9m[95%CI23.7-28.4]觀察維持分層HRp值中位OS18.1m [95%CI:16.3-20.2]21.6m [95%CI:19.4-23.8]0.89

[95%CI:0.73-1.07]0.22校正HR0.83[95%CI:0.68-1.01]觀察：CAP-B：第二十八頁(yè)，共43頁(yè)。維持治療/觀察期間的生活質(zhì)量維持治療期間患者的生活質(zhì)量得以維持，臨床非劣效于觀察組。1008060402000102030405060觀察N=248維持N=243平均QoL評(píng)分組間差異:3.9(95%CI1.2;6.5)P=0.004(無(wú)臨床意義，?10)KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第二十九頁(yè)，共43頁(yè)。AIO0207主要終點(diǎn)：至策略失敗時(shí)間(TFS)：自隨機(jī)(開(kāi)始維持治療)至維持治療和再次治療后的二次進(jìn)展時(shí)間或(如無(wú)再次治療的情況下)使用二線(新)藥或無(wú)進(jìn)一步治療的時(shí)間非劣效性定義為T(mén)FS的HR95%CI上限不超過(guò)1.43次要終點(diǎn)包括：TFS、毒性、生活質(zhì)量、PFS-1、PFS-2、ORR(首次誘導(dǎo))、ORR(再次誘導(dǎo))、無(wú)治療間期/維持治療持續(xù)時(shí)間、切除率、中止治療原因、OS、轉(zhuǎn)化性研究既往未經(jīng)治療不可切除非進(jìn)展性

mCRC

(n=852*)Bev+FU*Bev

單藥觀察Bev+FU誘導(dǎo)治療*

(24周)R進(jìn)展再次開(kāi)始Bev+FU?

*評(píng)估是否符合入組標(biāo)準(zhǔn);

?5-FU,葉酸或口服氟尿嘧啶類藥物(FP)ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.維持治療持續(xù)直至疾病進(jìn)展，除外：發(fā)生不可接受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對(duì)患者不再有意義第三十頁(yè)，共43頁(yè)。TFS：全組時(shí)間(月)00.81.0無(wú)事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank檢驗(yàn):p=0.099FP/貝伐珠單抗

(n=141),115事件數(shù)：中位6.8個(gè)月貝伐珠單抗

(n=153),129事件數(shù)：中位6.5個(gè)月無(wú)治療

(n=153),138事件數(shù)：中位6.1個(gè)月中位

TFS所有患者:6.5月(自隨機(jī))0Bevvs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85無(wú)治療vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.第三十一頁(yè)，共43頁(yè)。自維持治療開(kāi)始后的PFS1ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.BvsA:HR=1.21;95%CI:0.95–1.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.60–2.66;log-rankp<0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.24–1.99;log-rankp<0.001FP/貝伐珠單抗

(n=141),事件數(shù)116貝伐珠單抗(n=153),事件數(shù)135無(wú)治療

(n=153),

事件數(shù)145中位PFS1所有患者:4.6月(自隨機(jī))00.81.0無(wú)事件率48121620242832363826101418222630340時(shí)間(月)第三十二頁(yè)，共43頁(yè)。自維持治療起的OSArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.FP/貝伐珠單抗

(n=157),70事件數(shù)：中位23.8個(gè)月貝伐珠單抗

(n=156),67事件數(shù)：中位26.2個(gè)月無(wú)治療

(n=156),66事件數(shù)：中位23.1個(gè)月中位OS所有患者:23.7月

(自隨機(jī))N=473中期分析:203事件數(shù)Log-rankp=0.7000.81.0無(wú)事件率510152025303540450時(shí)間(月)第三十三頁(yè)，共43頁(yè)。*自隨機(jī)起；A=安維汀；C=卡培他濱；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他濱；O=觀察Bev+卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗

+CapeOx

(6周期)STOPandGO(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev單藥貝伐珠單抗

+CapeOx

(6周期)MACRO(非劣效)主要終點(diǎn)PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev+CapeOxCAIRO3(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS2Bev+低劑量的卡培他濱Bev5-FU/LV或卡培他濱CapeOx/FOLFOX+Bev再次誘導(dǎo)至二次進(jìn)展PD1AIO0207(非劣效)主要終點(diǎn)TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev誘導(dǎo)(24周)Bev

+CapeOx(6周期)PFS(m)POS(m)PB:9.70.6520.00.38B+CapeOx:10.423.2B+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*B+T:5.75*0.00522.8*0.51B:4.57*21.5B+C:110.00B+CapeOx:8.3B+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7B:4.8*26.2*O:3.6*23.1*對(duì)于化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的mCRC患者，推薦選用毒性較低的化療（氟尿嘧啶類）和靶向藥物維持治療。其中貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療的證據(jù)最為明確。維持治療的方案——化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療

含貝伐珠單抗的維持治療第三十四頁(yè)，共43頁(yè)。OPTIMOX3（DREAM）a奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),5-FU2.4g/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),卡培他濱1.25–1.5g/m2bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m2d1,5-FU2.4mg/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.mFOLFOX7+

貝伐珠單抗aCapeOx2+貝伐珠單抗bFOLFIRI+貝伐珠單抗c隨機(jī)未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日誘導(dǎo)階段(N=700)維持階段(N=446)登記貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)直至PD維持治療的方案——靶向和靶向藥物聯(lián)合維持治療第三十五頁(yè)，共43頁(yè)。DREAM:維持治療階段PFS(主要終點(diǎn))100806040200生存率(%)0265278104130156時(shí)間(周)182組N中位(月)(95%CI)HR(95%CI)p安維汀2284.9(4.1-5.7)0.77(0.62-0.94)

0.012

安維汀+厄洛替尼2245.9(4.4-6.6)處危險(xiǎn)數(shù)：安維汀: 228 88 24 15 7 3 3 2安維汀

+

厄洛替尼: 224 96 38 17 10 6 4 4Chibaudel,etal.ESMO2014.Abstract497O第三十六頁(yè)，共43頁(yè)。DREAM:維持治療階段OS100806040200生存率

(%)052104156208260時(shí)