核苷酸類藥物經(jīng)治慢性乙型肝炎的治療策略

核苷酸類藥物經(jīng)治慢性乙型肝炎的治療策略第1頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2015APASL慢性乙型肝炎治療目標(biāo)和終點(diǎn)在全球消除HBV感染：通過接種疫苗、藥物治療和阻斷傳播[A1]阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進(jìn)展，從而提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[A1]理想終點(diǎn)：停藥后持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[A1]滿意終點(diǎn)：HBeAg陽(yáng)性：停藥后持久的病毒學(xué)應(yīng)答與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg陰性：停藥后持久的病毒學(xué)應(yīng)答[A1]可接受的治療終點(diǎn)：保持HBVDNA低于檢測(cè)值下限[A1]:8088/pc/detail/13722.第2頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床越接近“治愈”，遠(yuǎn)期預(yù)后越好，患者疾病負(fù)擔(dān)越小基本終點(diǎn)HBVDNA抑制滿意終點(diǎn)從HBeAg到抗HBe的血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg減少HBsAg消失理想終點(diǎn)抗-HBs陽(yáng)性治愈？！肝硬化肝細(xì)胞肝癌存活生活質(zhì)量

慢性乙肝患者追求“治愈”之路1.Hepatology2009;50:1-36.2.中華肝臟病雜志2011;5:13-24.3.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85;4.HepatolInt.2012;6:531–561.第3頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CHB初治患者的抗病毒治療慢性乙型肝炎治療的長(zhǎng)期目標(biāo)：

持續(xù)改善患者的生活質(zhì)量、預(yù)防疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)存活率干擾素強(qiáng)效、低耐藥核苷（酸）類似物第4頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五相關(guān)概念及界定初治與經(jīng)治：

初治是指從未接受或未接受過超過3個(gè)月以上的正規(guī)抗病毒藥物治療；

經(jīng)治是指接受過超過3個(gè)月以上的正規(guī)抗病毒藥物治療，包括已經(jīng)停藥或仍在治療。第5頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五相關(guān)概念及界定復(fù)發(fā)（Relapse）

接受抗病毒治療的慢乙肝患者停藥后：

達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答，但停藥后HBVDNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)，ALT或AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高第6頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五核苷（酸）類似物經(jīng)治患者低基因屏障核苷類似物治療患者----如何降低耐藥發(fā)生率阿德福韋酯療效欠佳患者核苷（酸）類似物耐藥患者的挽救治療停藥后復(fù)發(fā)患者的再治療核苷（酸）類似物治療后發(fā)生HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的處理第7頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五核苷（酸）類似物經(jīng)治患者低基因屏障核苷類似物治療患者----如何降低耐藥發(fā)生率阿德福韋酯療效欠佳患者核苷（酸）類似物耐藥患者的挽救治療停藥后復(fù)發(fā)患者的再治療核苷（酸）類似物治療后發(fā)生HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的處理第8頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五核苷（酸）類似物治療遇困擾停藥易復(fù)發(fā)超過90%的患者渴望安全停藥1不足30%經(jīng)NA長(zhǎng)期治療能達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換2-10不足30%的達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后能持久應(yīng)答11長(zhǎng)期治療存在隱患不良反應(yīng)及耐藥發(fā)生率可能隨療程增加而增加2,12,13阿德福韋：腎毒性與低磷血癥替比夫定：肌病與神經(jīng)病變替諾福韋：腎毒性、低磷血癥、骨密度減少?gòu)堷欙w,等.2012.25(6):339-342;2.EASL.JHepatol2012;57:167–85；3.LokAS,etal.JHepatol2009;50:661–2;4.LiawYF,etal.HepatolInt2012;6:531–61;5.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中國(guó)病原生物學(xué)雜志2011;6:7-77；6.姚光弼,等.肝臟,2007；7.MaoYM,etal.APASL2009;8.姚光弼,等.中華肝臟病雜志.2009;9.JiaJD,etal.JHepatology.2007;10.HeathcoteEJ,etal.Gastroenterology.2010.;11,ReijndersJetal.Gastroenterology2010;12.TrépoC,etal.Lancet2014;13.Wong,etal.SeminLiverDis.2013.第9頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五NUC治療1年后，繼續(xù)治療新增HBeAg轉(zhuǎn)換率低LAM=拉米夫定,ADV=阿德福韋，ETV=恩替卡韋,TDF=替諾福韋,LDT=替比夫定*GLOBE的2年研究結(jié)果1.姚光弼,等.肝臟,2007;2.MindeZetal.LiverInt2012;.3.姚光弼,等.中華肝臟病雜志.2009;4.LaiCl,etal.NEngJMed.2007;5..LiawYF,etal.Gastroenterology2009.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)15.1152102040608030.0100LAM1ADV2ETV3LDT4,5*981802040608023100HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)6%7%3%7%繼續(xù)治療1年新增HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率<10%治療1年治療2年第10頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五NA治療HBVDNA免疫負(fù)調(diào)控免疫功能短暫恢復(fù)PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.IL-10,TGFβ,CD8核苷（酸）類似物作用靶點(diǎn)單一，通過對(duì)HBVDNA的抑制實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫負(fù)調(diào)節(jié)的改善，使免疫功能短暫恢復(fù)停藥治療期間HBsAg免疫功能短暫恢復(fù)NA治療無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)宿主免疫的持續(xù)改善NA治療難以獲得免疫控制停藥后易復(fù)發(fā)第11頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五聚乙二醇干擾素α治療核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者專家會(huì)議紀(jì)要.2013.對(duì)于經(jīng)核苷（酸）類似物治療獲得血清學(xué)應(yīng)答且HBsAg低水平的患者,可換用聚乙二醇干擾素α或在核苷（酸）類似物治療基礎(chǔ)上加用聚乙二醇干擾素α以獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換聚乙二醇干擾素α治療核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者專家會(huì)議紀(jì)要經(jīng)治慢性乙型肝炎專家組.中華肝臟病雜志.2013;21(7):494-497.第12頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五思考

哪些NA經(jīng)治患者是Peg-IFN治療優(yōu)勢(shì)人群？

NA經(jīng)治患者接受Peg-IFN治療的方案：

聯(lián)合VS換藥？

NA經(jīng)治患者Peg-IFNRGT治療策略？

……

第13頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五上海二軍大研究——研究設(shè)計(jì)研究背景：NA治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，患者長(zhǎng)期治療可能發(fā)生疾病進(jìn)展，且有耐藥風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法安全停藥。研究目的：探討NA長(zhǎng)期經(jīng)治患者，獲得病毒學(xué)應(yīng)答后序貫PEG-IFN治療能否獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。YuJ,etal.2014EASLP1071.A：PEG-IFN(n=21)B：NA(n=40)0w48w61例NA長(zhǎng)期經(jīng)治患者，HBVDNA<500拷貝/ml,HBeAg<50S/CO或HBeAg清除但HBeAb(?)。前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究隨機(jī)分組1:2第14頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PEG-IFN聯(lián)合治療可顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，并降低HBsAgYuJ,etal.2014EASLP1071.P<0.0001P=0.100348周時(shí)HBsAg水平與基線值具有相關(guān)性(r=0.7865,P=0.0001).患者比例（%）2組患者基線指標(biāo)無(wú)顯著性差異既往NA長(zhǎng)期經(jīng)治患者，獲得病毒學(xué)應(yīng)答和低水平HBeAg(<50S/CO)，序貫PEG-IFN治療能達(dá)到高比例的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。第15頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五患者比例（%）LiG.etal.EASL2014Abstract:O117華山醫(yī)院研究：NA經(jīng)治未實(shí)現(xiàn)HBeAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換者加用PEG-IFN治療應(yīng)答率較高Peg-IFN+NACHB,NA治療2年以上*,

n=192048研究時(shí)間(周)72n=83NAn=109隨訪隨訪*未實(shí)現(xiàn)HBeAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換研究設(shè)計(jì)23/8350/8315/10915/109回顧性研究旨在評(píng)估在NA經(jīng)治的患者中序貫聯(lián)合PEG-IFN的療效第16頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五換用PEG-IFN方案實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除1,2,3通過有限療程獲得停藥后持久應(yīng)答(持久免疫控制)2縮短治療時(shí)間安全停藥換用治療1.NingQetal,AASLD2012.2.NingQ.etal.APASL2013.Abstract1871.3.YuJ,etal.EASL2014.第17頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五隨機(jī)、多中心、開放性研究主要終點(diǎn)：治療末（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換次要終點(diǎn)：48周HBsAg清除OSST研究：NA治療部分血清學(xué)應(yīng)答患者

序貫Peg-IFN治療HBsAg清除率較高換用Peg-IFN，48周(n=100)ETV0.5mgQD，48周(n=100)ETV0.5mgQD8周ETV0.5mgQD(N=200)~9–36個(gè)月HBVDNA≤103copies/mLHBeAg<100PEIU/mLQD=每日一次

隨訪48周NingQetal,AASLD2012Oralpresentaion;HanMetal,NingQ.etal.APASL2013.Abstract1871.OSST研究第18頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五停藥后48周，Peg-IFN序貫治療組

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率持續(xù)增加62例患者完成48周Peg-IFNα-2a治療，并接受48周隨訪

17例治療未應(yīng)答者在停藥后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(%)20040EOT17.7停藥后48周38.711/6224/62301015.56.0p=0.0314HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(%)200403010Peg-IFNα-2a恩替卡韋n=97n=10048周末應(yīng)答停藥后48周應(yīng)答NingQetal,AASLD2012Oralpresentaion;HanMetal,NingQ.etal.APASL2013.Abstract1871.第19頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五HBsAg清除率：NingQ,etal.Hepatology2012,56suppl1:216A換用聚乙二醇干擾素α-2a組明顯優(yōu)于繼續(xù)使用恩替卡韋組治療48周200例接受恩替卡韋治療9~36個(gè)月的HBeAg陽(yáng)性患者，隨機(jī)分為2組，分別換用藥聚乙二醇干擾素α-2a180ug/周或繼續(xù)使用恩替卡韋治療48周Peg-IFNα-2a：聚乙二醇干擾素α-2a

ETV:恩替卡韋第20頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五隨機(jī)、多中心、開放性研究納入接受NUC治療1-3年，獲得部分應(yīng)答的CHB患者HBVDNA<200IU/ml和HBeAg清除受試者隨機(jī)（1：1）轉(zhuǎn)換使用Peg-IFNα48周或96周治療，治療結(jié)束后隨訪48周主要終點(diǎn)為48周HBsAg清除NewSwitch研究設(shè)計(jì)HBeAg陽(yáng)性CHBNUC治療1-3年HBeAg清除且HBVDNA<200IU/mLN=300ABNUC

ETV:LAM:ADV=1:1:1PEG-IFNα

FUPEG-IFNα

FUNUC

0124896142周第21頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Peg-IFNα

序貫治療48周應(yīng)答率高8048周應(yīng)答NEWSWITCH研究HBsAg轉(zhuǎn)陰HBsAg轉(zhuǎn)換患者比例(%)第22頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五上海華山醫(yī)院研究：對(duì)HBsAg清除的預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)指標(biāo)應(yīng)答者中的比例(%)無(wú)應(yīng)答者中的比例(%)PPV,%NPV,%基線HBsAg<1000IU/mL77.7820.8331.8296.6112周時(shí)HBsAg下降≥0.5log77.7816.6736.8496.77基線HBsAg<1000IU/mL+12周時(shí)HBsAg下降≥0.5log55.561.3983.3394.67LiGJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2015May4.pii:AAC.00249-15.各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)HBsAg清除的預(yù)測(cè)價(jià)值第23頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五N