癌癥疼痛的治療

癌癥疼痛的治療第1頁/共71頁一般概況癌癥疼痛是一個普遍性的社會問題。有效的止痛治療，尤其是對于晚期癌癥病人十分重要。據(jù)統(tǒng)計在全世界范圍內(nèi)有300-350萬癌癥患者遭受疼痛的折磨而得不到及時治療。癌癥患者可能產(chǎn)生對死亡的畏懼，造成情緒的憂傷，心理和精神上的抑郁和絕望之外，往往還存在著對癌癥晚期是否出現(xiàn)劇烈疼痛的擔憂。第2頁/共71頁一般概況癌癥疼痛的治療已列為世界衛(wèi)生組織(WHO)癌癥綜合規(guī)劃中四項重點之一，即：預(yù)防工作，早期診斷，根治性治療和止痛治療。1982年在意大利成立了世界衛(wèi)生組織癌痛治療專家委員會，明確提出了到2000年全世界范圍實現(xiàn)“使癌癥病人不痛”的口號和目標。第3頁/共71頁一般概況在我國約有200萬癌癥病人，每年新發(fā)現(xiàn)病例數(shù)約160萬。據(jù)初步調(diào)查表明：在綜合性醫(yī)院和腫瘤?？漆t(yī)院中各期癌癥病人伴有不同程度疼痛者占51.1%；在晚期癌癥患者中疼痛比例高達70-80%，而約24%癌痛病人未能得到相應(yīng)的治療，其中中、重度疼痛占20%左右。第4頁/共71頁一般概況癌癥疼痛會從心理、生理、精神和社會多方面影響患者的生活質(zhì)量。國內(nèi)對200例住院腫瘤病人(1996年～1998年)各項生活質(zhì)量和癌痛關(guān)系的調(diào)查顯示：第5頁/共71頁一般概況對日常生活、情緒、行走能力，工作和睡眠五個方面影響，輕，中和重度疼痛有明顯差異(P<0.01)；對社交和生活樂趣兩方面，中度和重度疼痛之間無顯著差異(P>0.05)，與輕度疼痛有顯著差異(P<0.01)；對患者軀體運動功能，重度疼痛是主要影響因素；而對患者精神狀態(tài)，中度和重度疼痛則是主要影響因素。第6頁/共71頁一般概況因此，緩解癌痛是臨床急需解決的重點之一，而癌癥患者的生活質(zhì)量的提高更是腫瘤治療評價的極為重要的方面。第7頁/共71頁疼痛的定義國際疼痛研究協(xié)會（IASP）：疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現(xiàn)存的或潛在的組織損傷。疼痛經(jīng)常是主觀的，不僅是一種簡單的生理應(yīng)答，同時還是一種主觀的心理體驗。癌性疼痛大多數(shù)屬于慢性疼痛性質(zhì)。（疼痛持續(xù)時間超過一個月者）第8頁/共71頁癌癥疼痛的原因由癌癥直接引起；與癌癥相關(guān)的疼痛；由癌癥治療引起的疼痛；與癌癥無關(guān)的疼痛；二種以上原因引起的疼痛。第9頁/共71頁（1）由癌癥直接引起約占78.6%，包括原發(fā)腫瘤和繼發(fā)轉(zhuǎn)移瘤所致。腫瘤不斷生長增大，或向四周浸潤，可直接或間接壓迫或侵及神經(jīng)組織，淋巴管或血管，使有關(guān)組織器官缺血、壞死、或牽拉、推移周圍有關(guān)組織器官均可產(chǎn)生疼痛。由腫瘤占位壓迫引起的回流障礙造成瘀血、肢體腫脹、肝臟膽汁瘀積，顱內(nèi)高壓以及腔道性器官梗阻，積水積液等也產(chǎn)生疼痛。腫瘤本身壞死，破潰，繼發(fā)感染或腫瘤增大刺激包膜，骨轉(zhuǎn)移造成的骨皮質(zhì)破壞，病理性骨折等都可產(chǎn)生疼痛；第10頁/共71頁（2）與癌癥相關(guān)的疼痛占6.0%，如癌癥引起的帶狀皰疹后的疼痛，癌癥非特異表現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)疼痛。癌癥心理傷害引起的疼痛閾值降低和大腦對疼痛刺激的敏感性增強從而對疼痛易感或使輕度疼痛加重等；第11頁/共71頁(3)由癌癥治療引起約占8.2%，如手術(shù)或手術(shù)后并發(fā)癥可引起疼痛，化療藥物注射引起的靜脈炎，藥物外滲引起的皮膚，皮下組織刺激、紅腫、破潰甚至壞死，胸、腹腔化療產(chǎn)生的包裹粘連，增厚或牽拉引起的疼痛，放療導(dǎo)致的粘膜損傷和軟組織增厚，纖維化及疤痕形成等也可引起疼痛。應(yīng)注意治療引起的疼痛常是治療帶來的副作用，并不是都能避免的。第12頁/共71頁（4）與癌癥無關(guān)的疼痛占7.2%。主要與癌癥患者伴發(fā)病有關(guān)，如患有痛風，椎間盤突出、關(guān)節(jié)炎、風濕痛、骨質(zhì)疏松癥等所引起。第13頁/共71頁（5）二種以上原因引起的疼痛占6.7%。要注意癌痛患者多種原因致痛和多部位的疼痛。對于(1)(2)兩種原因致痛，治療原則應(yīng)是抗腫瘤治療加止痛；對于(3)(4)原因所致疼痛需要止痛加其他相關(guān)的治療，如及時處理并發(fā)癥，治療伴發(fā)疾病等。第14頁/共71頁痛覺機理痛覺學說尚未完全闡明。對癌痛發(fā)生機理的一般認為是，當組織受到腫瘤細胞侵犯后神經(jīng)末梢受到過度刺激，局部組織機械性擠壓、缺血、缺氧及炎癥等因素使損傷組織釋放出某些化學致痛物質(zhì)如P物質(zhì)，腦啡肽、緩激肽及前列腺素等介質(zhì)，痛覺感受器被激活，經(jīng)過興奮傳導(dǎo)過程由外周神經(jīng)到脊髓傳導(dǎo)束傳至疼痛的高級中樞產(chǎn)生疼痛。疼痛閾值的高低，情緒和心理因素等對疼痛程度有著明顯影響。第15頁/共71頁癌性疼痛的臨床評估

評估步驟分為八步：相信病人對疼痛的主訴；估計疼痛程度；評估病人精神狀態(tài)；詳細記錄疼痛病史；仔細進行體檢；搜集其他有關(guān)資料；首次鎮(zhèn)痛方法因人而異；治療疼痛后的再評估。第16頁/共71頁癌痛的分級口述法（VRS）：根據(jù)主訴分四級0級：無痛1級(輕度疼痛)：雖有疼痛但仍可忍受，并能正常生活，睡眠不受干憂；2級(中度疼痛)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干憂；3級(重度疼痛)：疼痛劇烈不能忍受，需要鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受到嚴重干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)或被動體位。第17頁/共71頁數(shù)字分級法(NRS):國際上推行這一分級法

即將疼痛分為0～10，用0—10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為極度痛，讓病人圈出一個最能代表自己疼痛程度的數(shù)字。并將記分大致分為三級：1—3輕度疼痛，4～6級中度疼痛，7～10重度疼痛。012345678910無痛極度疼痛第18頁/共71頁劃線法（VAS）即劃一條10厘米長的橫線，一端代表無痛，另一端代表最劇烈疼痛，讓病人在線上的最能代表自己疼痛程度之處劃一交叉線?？纱址譃檩p、中、重三級。無痛極度疼痛第19頁/共71頁疼痛緩解的評定：分為四級完全緩解(CR)：治療后完全無痛：部分緩解(PR)：治療后疼痛明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解(MP)：治療后疼痛較前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾：無效(NR)：治療后與治療前比較疼痛無減輕。第20頁/共71頁癌癥疼痛的治療治療癌痛的方法有多種，其中最主要和最常用的治療方法利用鎮(zhèn)痛藥物止痛。藥物止痛是疼痛基本治療方法，應(yīng)用現(xiàn)有的和為數(shù)有限的鎮(zhèn)痛藥物就可以解除大多數(shù)癌癥病人的疼痛。第21頁/共71頁癌癥疼痛的治療WHO三階梯癌痛治療是藥物止痛方法的基礎(chǔ)。我國衛(wèi)生部藥政管理局1994年6月公布的《癌癥病人三階梯止痛療法的指導(dǎo)原則》闡述如下：所謂癌痛治療的三階梯方法就是在對癌痛的性質(zhì)和原因作出正確評估后，根據(jù)病人的疼痛程度和原因適當?shù)剡x擇相應(yīng)的鎮(zhèn)痛劑。即對于輕度疼痛的患者應(yīng)主要選用解熱鎮(zhèn)痛劑類的止痛劑；若為中度疼痛應(yīng)選用弱阿片類藥物；若為重度疼痛應(yīng)選用強阿片類藥物。注意鎮(zhèn)痛劑的使用由弱到強逐級增加。第22頁/共71頁癌痛藥物治療必須遵守的主要原則口服給藥按時給藥按階梯給藥個體化給藥注意具體細節(jié)第23頁/共71頁口服給藥盡可能采用口服給藥途徑，避免創(chuàng)傷性給藥途徑。若患者不能口服，則選用直腸或經(jīng)皮的無創(chuàng)傷性給藥途徑。只有在以上方法不適合或無效時，再考慮腸道外給藥途徑?？诜o藥便于病人長期用藥，簡單，無創(chuàng)，可增加患者的獨立性。阿片類止痛劑口服藥給藥時，因其吸收慢，峰值較低，不易產(chǎn)生藥物依賴性。第24頁/共71頁按時給藥即按照規(guī)定的間隔時間給藥，而不是按需給藥(病人疼痛時才給藥)，以保證疼痛緩解連續(xù)性。第25頁/共71頁按階梯給藥指止痛藥物選擇應(yīng)根據(jù)疼痛程度由弱到強的順序逐級提高。輔助用藥是針對有特殊適應(yīng)證的患者，如特殊性神經(jīng)痛或有心理情緒障礙，精神癥狀者均可加用。

第26頁/共71頁三階梯止痛給藥階梯治療選擇輕度疼痛解熱鎮(zhèn)痛藥物(非阿片類止痛藥類)±輔助藥物中度疼痛弱阿片類±非阿片類止痛藥類±輔助藥物重度疼痛強阿片類±非阿片類止痛藥類±輔助藥物第27頁/共71頁第28頁/共71頁個體化給藥即應(yīng)注重具體病人實際療效。止痛劑量應(yīng)根據(jù)病人需要由小到大逐步增加直至病人疼痛感覺被解除為止，而不應(yīng)對藥量限制過嚴，導(dǎo)致用量不足。第29頁/共71頁注意具體細節(jié)嚴密觀察患者用藥后的變化，及時處理各類藥物的副作用，觀察評定藥物療效，及時調(diào)整藥物劑量，目的使患者獲得最佳療效且不良反應(yīng)最小。第30頁/共71頁三階梯給藥的止痛藥物第一階梯輕度疼痛給予非阿片類(解熱鎮(zhèn)痛類藥物，又稱非甾體類抗炎藥或簡稱NSAIDS)，以阿司匹林為代表，可選用的藥有對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、布洛芬、吲哚美辛(消炎痛)、百服寧、萘普生和雙氯芬酸等。此類藥物屬于非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物，可以緩解周圍性疼痛。第31頁/共71頁解熱鎮(zhèn)痛類藥物機理其機理為：抑制前列腺素合成，而前列腺素可致敏外周性疼痛受體并引起發(fā)熱，故對輕度疼痛伴癌熱者有效。這類藥物還可能直接作用于脊髓水平降低機體對脊髓P物質(zhì)受體激活所致疼痛的過度敏感性。這類藥物一般鎮(zhèn)痛劑量較其抗炎所需劑為低，而且鎮(zhèn)痛作用存在天花板效應(yīng)，即超過最大有效劑量，止痛效果也不再增加。第32頁/共71頁NSAIDS最常見副作用胃腸道反應(yīng)，可損傷胃粘膜，引起化學性胃炎、胃潰瘍和上消化道出血，對有消化道潰瘍患者應(yīng)慎用；對胃部副反應(yīng)患者給予制酸劑、胃粘膜保護劑、或與食物、牛奶同時服可減輕其反應(yīng)，不影響繼續(xù)用藥?？赡芤鹉I功能損害。第33頁/共71頁NSAIDS副作用的原因研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶（COX）有二個亞型：COX-1與胃、腎等器官的生理性前列腺素合成有關(guān)；COX-2與炎癥性前列腺素合成相關(guān)。理想的抗炎藥應(yīng)為選擇性抑制COX-2而不影響COX-1，如此將不影響胃內(nèi)保護性前列腺素的合成，又能發(fā)揮有效的抗炎作用，大大減少了NSAIDS常見的消化道潰瘍和出血副作用。故使用高選擇性COX-2抑制劑則副作用小，耐受性增加。第34頁/共71頁第一階梯藥物阿司匹林(0.3／片)，一般0.3-0.6一次，每天3-4次；一次口服3-4片，止痛效果也不會繼續(xù)增加；腸溶阿司匹林片胃刺激較??；賴氨匹林(賴氨酸阿司匹林)為針劑(0.9／支)，肌注或靜注成人每日1-2次，每次0.9-1.8。撲熱息痛止痛、退熱作用與阿司匹林一樣，抗炎作用不明顯，胃腸道反應(yīng)及腎毒性小，但大劑量可出現(xiàn)肝毒性。撲熱息痛控釋片(泰諾林控釋片)650mg／片，一次服用2片，鎮(zhèn)痛效果長達8小時。第35頁/共71頁第一階梯藥物消炎痛臨床上常用，25mg每6-8小時一次，容易引起胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)副作用，消炎痛栓劑可直腸給藥。意施丁為消炎痛控釋片，25mg早晚各一次，療效持續(xù)12小時。美舒寧(微?；?-6硝基-2苯氧基甲磺酰苯胺)是一種有新型抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛活性的化合物，為高度選擇性COX-2抑制劑，消化道副作用較其他NSAIDs小。用法：成人100mg，每日二次，餐后服用：或200mg栓劑，直腸給藥—天兩次。新癀片：每次2—4片，每日3次。第36頁/共71頁第二階梯中度疼痛

給予弱阿片類，其中絕大多數(shù)屬于麻醉性鎮(zhèn)痛藥物。弱阿片類藥物也存在天花板效應(yīng)。以可待因為代表，常用藥物有強痛定、曲馬多、丙氧氨酚(達寧)等?？纱?30mg／片)止痛效果溫和并有鎮(zhèn)咳作用，其30mg-60mg作用與0.6阿司匹林相似。用法：30-60mg，每天3—4次，嚴重疼痛時可增加到100mg但每次量不>100mg，每日總量不>250mg。雙氫可待因止痛鎮(zhèn)咳作用是可待因的2倍，且副作用不大于可待因。雙氫可待因控釋片(雙克因)可每12小時服用一次。

第37頁/共71頁臨床可待因復(fù)方劑型有

氨酚待因(撲熱息痛500mg+可待因8.4mg)；氨酚待因II號(氨度芬：撲熱息痛300mg+可待因15mg)，氯芬待因(舒爾芬：雙氯芬酸鈉25mg+可待因15mg)；路蓋克(醋氨芬500mg+雙氫可待因10mg)等。強痛定應(yīng)用廣泛(60mg、90mg／片)，60-90mg每6-8小時一次；或50mg、100mg／支，每8小時肌注50-100mg。

第38頁/共71頁第二階梯藥物二氫埃托菲(DHE)是一種新型阿片受體純激動劑，其鎮(zhèn)痛作用劑量應(yīng)與嗎啡相似。舌下含化20-40ug(1—2片)，10～15分鐘疼痛可獲明顯減輕，于3-4小時后重復(fù)使用，給藥方便，顯效快。舌下含化允許劑量為20-60ug，一天量為180ug，最大可用至每次100ug，一日400ug。國內(nèi)報導(dǎo)對中、重度疼痛顯著有效率分別為91.3%和82.2%，主要不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈及輕度消化道反應(yīng)。由于該藥的毒性成癮作用可被利用己退出臨床使用。

第39頁/共71頁第二階梯藥物丙氧氨酸(達寧：丙氯氨酚50mg+撲熱息痛250mg)是弱阿片類藥物與非阿片類藥物的新型復(fù)方制劑。用法：每次2片，一日三次。使用最大劑量每次可4—5片，每4-6小時一次。奇曼丁為曲馬多緩釋片，止痛時間維持12小時。曲馬多為合成的嗎啡類藥物，對中、重度疼痛的緩解率均為82%?？寺迩瑸閺娏o成癮生物鎮(zhèn)痛藥，由克痛寧(眼鏡蛇神經(jīng)毒素)0.16mg十曲馬多25mg+布洛芬50mg組成的復(fù)方制劑，可口服或含化，成人每次1～2片，每日2-3次，具有鎮(zhèn)痛緩解時間長、安全性高的優(yōu)點。

第40頁/共71頁第三階梯重度疼痛

給予強阿片類藥物，該類屬于中樞麻醉性鎮(zhèn)痛藥物。強阿片類藥物無天花板效應(yīng)，但可產(chǎn)生耐受，需適當增加劑量以克服耐受現(xiàn)象。此階梯常用藥物為嗎啡，其緩釋或控釋劑型已是目前治療癌痛的最優(yōu)越的藥物。嗎啡為中樞阿片受體激動劑，誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)啡肽和腦啡肽起作用，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并且減輕疼痛為選擇性的，而不影響其他感覺(如視、聽及觸覺等)。阿片類作用還包括抗焦慮和安定作用以及鎮(zhèn)靜作用。其副作用：對呼吸中樞有抑制作用，可降低對C0?張力的反應(yīng)性；興奮平滑肌，對腸道平滑肌的作用引起便秘、并使膽道、輸尿管、支氣管平滑肌張力增加。

第41頁/共71頁嗎啡劑型的發(fā)展（五代）第一代嗎啡(1805年)嗎啡單體，極不穩(wěn)定；第二代嗎啡(1874年)醋酸嗎啡，穩(wěn)定性差；第三代嗎啡(1914年)酒石酸嗎啡，穩(wěn)定性較差；第四代嗎啡(1934年)鹽酸嗎啡，穩(wěn)定性提高，但仍不夠理想。緩釋片為美菲康(30mg／片)，長效劑型，每12小時給藥一次。因阿片受體上無鹽酸根相似的結(jié)構(gòu)，與鹽酸嗎啡結(jié)合的親和力欠佳，易致療效降低。第42頁/共71頁嗎啡劑型的發(fā)展第五代嗎啡(1941年)硫酸嗎啡，穩(wěn)定性最高。緩釋片為路泰(30mg／片)，控釋片為美施康定(30mg／片)，均為長效劑別，每12小時給藥一次。阿片受體上有硫酸腦苷酯(含硫酸酯基)結(jié)構(gòu)，可與硫酸嗎啡進行高親和力結(jié)合，導(dǎo)致效果增強。對頑固性惡心、嘔吐，吞咽困難或意識減退等不能口服患者，美施康定還能直腸給藥。

第43頁/共71頁嗎啡劑量的個體化

速釋嗎啡推薦劑量是每次5～10mg，4小時1次，劑量由小逐步增大。如給藥后4小時內(nèi)不能止痛可按起始量增加60%重復(fù)給藥直至不痛，多數(shù)病人24小時可測出需要量和固定量。長期服藥即按此給藥，大多數(shù)病人每次5～30mg，每4小時一次即可獲較好的止痛效果。睡前可增加50%～100%的劑量，使病人在半夜不需要再吃藥。

第44頁/共71頁第三階梯藥物有時治療劇烈疼痛，推薦嗎啡肌注、劑量為10mg，肌注嗎啡10mg相當于30mg口服嗎啡，就以相當于肌注劑量的口服嗎啡作為起始劑量使用。用藥后立即對疼痛緩解作出評價，直至選出合適的劑量，完全控制疼痛。嗎啡合劑(Brompton合劑)配方，鹽酸嗎啡15mg+可卡因100mg+90%乙醇2m1+糖漿4m1再加氯仿水至15m1，用法是每4小時一次，每次15-20m1。可調(diào)整嗎啡劑量，直至產(chǎn)生滿意鎮(zhèn)痛效果。據(jù)報導(dǎo)該合劑有效率約90%，并在調(diào)整好嗎啡劑量后可持續(xù)使用數(shù)月至數(shù)年。

第45頁/共71頁美施康定個體化劑量滴定

常規(guī)初始劑量為每12小時30mg，觀察1—2天疼痛無緩解時可根據(jù)需要進行個體劑量滴定，每24小時一次，每次按30-50%劑量逐漸遞增，直到疼痛緩解。滴定的維持劑量是其能完全控制疼痛達12小時的劑量。注意點：對于以前使用過速釋阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者，應(yīng)在給予美施康定初始劑量的同時給予最后一次劑量的原有藥物；當突破性疼痛發(fā)生時，應(yīng)用速釋嗎啡來處理，其劑量取12小時維持量的1／4—1／3，并考慮增加下一次維持劑量的用量；一般應(yīng)增加每次給藥劑量，而不是給藥頻度。

第46頁/共71頁美施康定個體化劑量滴定

一組上海資料表明：146例個體劑量滴定平均達維持量天數(shù)為3天，60例(41.1%)不需增加初劑量，77例(52.8%)增加劑量范圍在33-300%之間，7例(4.7%)在300-500%之間，2例(1.4%)分別達到1650%和1800%，個體差異很大；90%以上可通過劑量滴定達12小時持續(xù)鎮(zhèn)痛，只有10%病人由于代謝差異，需要每8小時給藥一次才能達到完全無痛。滴定后疼痛緩解率98.6%。

第47頁/共71頁嗎啡極量問題

迄今為止國內(nèi)外臨床資料尚無嗎啡最高限制劑量的報導(dǎo)。由于個體差異存在，嗎啡口服劑量可在60-3000mg／日、美施康定可在10～3600mg／日。劑量個體化滴定實際上無極量限制，僅以疼痛完全控制為唯一目標。我國藥品監(jiān)督管理局已取消了癌癥病人使用嗎啡的極量限制，體現(xiàn)了政府部門對于推廣癌痛三階梯治療的決心。

第48頁/共71頁嗎啡的“成癮性”

長期反復(fù)使用阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥物，可能會使人對之產(chǎn)生癮癖，原因是這類藥物有耐受性和藥物依賴性。藥物依賴性這個術(shù)語已取代了以往通用的“成癮性”，并被區(qū)分為身體依賴性(亦稱生理依賴性)和精神依賴性(亦稱心理依賴性)兩種。臨床上應(yīng)正確區(qū)分耐受性、身體依賴性和精神依賴性，而不能將三者混為一談。

第49頁/共71頁藥物耐受性

是正常的生理反應(yīng)，是指重復(fù)用藥時效果降低，只有增加劑量才能維持原來的止痛效果。臨床表現(xiàn)為服用原有劑量時止痛時間縮短或止痛療效下降，應(yīng)不斷進行劑量調(diào)整來解決耐受性問題。但耐受性的產(chǎn)生，會使隨之用藥時延長所需的藥量越來越大，藥物不良反應(yīng)也隨之加重，病人生活質(zhì)量受影響而下降，導(dǎo)致不能生活自理。克服耐受性的方法，可加用輔助藥物；交替使用不同類型的鎮(zhèn)痛藥；如經(jīng)放、化療后疼痛減輕應(yīng)及時遞減劑量延長用藥間隔時間；也可配合其他止痛方法和給藥途徑。日本報導(dǎo)90%病人服用≤240mg／日路泰，使92%疼痛得到控制，其中>60%病人長期用初始劑量而不必再增加劑量，表明耐受性不是主要難題。第50頁/共71頁身體依賴性

也是正常的生理現(xiàn)象，是指用藥者突然中斷用藥之后，發(fā)生一系列嚴重的全身反應(yīng)(稱戒斷癥狀)。一般前24小時期間可出現(xiàn)煩躁不安，打呵欠、流涕、出汗或渴望和瞳孔擴大等，并在以后72小時出現(xiàn)易激動，時冷時熱及體溫、血壓、呼吸和心率升高等。由于出汗、嘔吐、腹瀉、使體重減輕，酮癥，酸堿平衡紊亂和心血管性暈厥。這些癥狀不經(jīng)治療多數(shù)在5～14天內(nèi)消失。但有的表現(xiàn)為繼發(fā)性或慢性戒斷相，以失眠，易激動和肌肉疼痛為特征，可持續(xù)2—6個月。身體依賴性使停用嗎啡或減少嗎啡用量，或撤除嗎啡改上其他緩解疼痛的措施變得困難。臨床上可通過逐漸減量的方法來做到減少停用嗎啡，防止戒斷癥狀發(fā)生。以出現(xiàn)戒斷癥狀為特征的身體依賴性，在過去往往視與“成癮性”等同，實際上成癮性僅指毒品所具有的精神依賴性。

第51頁/共71頁精神依賴性

是一種行為表現(xiàn)，指用藥者對該藥產(chǎn)生的非醫(yī)療目的的用藥渴求感(追求不斷地反復(fù)用藥的強烈欲望)，這是真正意義上的成癮性。精神依賴性的特點是有阿片類藥物濫用史，用藥后有欣快感并以追求欣快感為目的，甚至不擇手段，用藥劑量往往以克計算，停藥后伴嚴重戒斷癥狀而不易消除，尿液毒品化驗陽性，納洛酮催促試驗陽性。臨床上怕藥物出現(xiàn)成癮性還相當普遍，易導(dǎo)致用藥劑量不足的狀況。但癌癥病人所要求的是鎮(zhèn)痛效果，而不是精神上的享受。長期口服嗎啡可使患者的血藥濃度一直保持高的平穩(wěn)水平，沒有短時反復(fù)給藥造成的刺激(峰谷現(xiàn)象)，這恰是吸毒者所不需要的效果。因此，阿片類口服用藥極少產(chǎn)生精神依賴性，國內(nèi)外資料顯示因治療疼痛出現(xiàn)的精神依賴性發(fā)生率<1%，因此過分擔心“成癮性”出現(xiàn)并無必要。

第52頁/共71頁嗎啡過量問題

嗎啡過量指嗎啡不適量的服用產(chǎn)生的毒性作用。急性嗎啡過量中毒表現(xiàn)為呼吸抑制，睡眠加深到昏迷狀態(tài)，骨骼肌松馳，發(fā)冷，皮膚濕冷，瞳孔縮小，有時還有心動過緩和低血壓。治療嗎啡過量首先要促使恢復(fù)自主呼吸。納洛酮是阿片受體阻滯劑，不具有阿片受體激動劑效應(yīng)，因此對懷疑服用過量嗎啡造成昏迷或困倦的病人給予納洛酮作為治療試驗是安全的。

第53頁/共71頁嗎啡過量的處理靜注納洛酮(通常0.2～0.4mg+10ml生理鹽水中)后，觀察病人直到重新恢復(fù)自主呼吸。對于長效嗎啡可能需要繼續(xù)注射納洛酮，其指征是觀察病人5分鐘呼吸不恢復(fù)，應(yīng)再給予起始劑量的50～75%。必要時2-3分鐘后重復(fù)給藥，或2mg+500ml生理鹽水或葡萄糖水中維持，納洛酮拮抗嗎啡具有特異性，同此，若總量用到10mg而沒有效果時應(yīng)懷疑診斷是否正確。對已知或懷疑有嗎啡身體依賴性的患者，應(yīng)慎用納洛酮以避免急發(fā)性戒斷癥狀。嗎啡過量伴有循環(huán)休克的肺水腫病人應(yīng)積極對癥處理(包括吸氧、升壓)，心跳驟停或心律不齊應(yīng)做心臟按摩或消除心臟纖顫。

第54頁/共71頁嗎啡過量問題對于長期口服嗎啡病人，呼吸抑制應(yīng)該不是問題，因為呼吸系統(tǒng)對嗎啡的耐受產(chǎn)生最快，并且給予劑量的滴定過程是漸進的。但應(yīng)注意偶爾在疼痛迅速緩解和疼痛刺激作用不能抵消阿片類藥物鎮(zhèn)靜作用時，或阿片類藥物與安定類，抗抑郁藥如三唑侖配合使用時，也會產(chǎn)生呼吸抑制作用，因而確實需要避免醫(yī)療上的不慎或病人自主掌握嗎啡口服時的“過量”問題。

第55頁/共71頁哌替啶(杜冷丁)使用問題

該藥已被建議不再用來治療慢性疼痛，其止痛作用僅為嗎啡的八分之—，而且作用時間短，用法為肌注50-100mg，極量為600mg，兩次給藥間隔不短于4小時，但往往維持時間越來越短。臨床上用該藥只能暫緩解疼痛，而做不到長期堅持用藥以達到無痛及改善癌痛患者生活質(zhì)量的目的。

第56頁/共71頁哌替啶(杜冷丁)使用問題該藥經(jīng)肝臟能迅速代謝成去甲哌替啶，其止痛作用更弱，半衰期長，是哌替啶的4倍，抽搐作用是哌替啶的2倍，且產(chǎn)生明顯毒癮，反復(fù)使用導(dǎo)致去甲哌替啶體內(nèi)蓄積產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，中樞神經(jīng)受毒害后會引起神志不清，煩躁不安，肌陣攣，震顫或癲癇大發(fā)作等；有明顯的心理依賴性；還可產(chǎn)生腎毒性，一旦腎功能受損害，更使藥物清除速度減慢，加重毒性作用。另外該藥口服效率低，肌注部位可引起刺激和疼痛、長久肌注造成肌肉組織重度纖維化。由于該藥的低生物利用度和其代謝產(chǎn)物毒性大等因素，在發(fā)達國家應(yīng)用已較少。在國內(nèi)尤其在基層醫(yī)院將其用于癌痛治療現(xiàn)象還相當普遍，應(yīng)引起重視并加強宣傳，采用止痛作用和安全性均優(yōu)于哌替啶的嗎啡取而代之。

第57頁/共71頁嗎啡非腸道給藥

非腸道給藥可采用頰、舌下含藥。嗎啡非腸道給藥主要指征是不能口服，據(jù)統(tǒng)計約44.4%重危癌痛病人需要非腸道給藥?；蛑蹦c給藥，療法與口服相當，但這方面可用劑型提供太少。其他方法除肌注外，還有皮下或靜脈連續(xù)給藥為合適的途徑，理論上在同樣劑量下這種給藥血濃度明顯高于口服給藥?，F(xiàn)有多種超小型藥泵將其蝴蝶針置于皮下或中心靜脈管內(nèi)以保證持續(xù)不斷地給藥，但2—7天需更換一次針頭。鎖骨下靜脈穿刺留置導(dǎo)管，其體外部設(shè)備部分連續(xù)按微量輸注泵可長時間持續(xù)輸注微量嗎啡控制疼痛。

第58頁/共71頁嗎啡非腸道給藥臨床實踐提示肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)，皮下等方式給藥藥費大和家庭護理不便，非腸道給藥這些方法仍很少使用。

第59頁/共71頁透皮給藥-多瑞吉鎮(zhèn)痛藥物透皮治療系統(tǒng)引人注目，雖然嗎啡尚無此系統(tǒng)應(yīng)用，但強阿片類芬太尼作成的透皮治療系統(tǒng)(多瑞吉)已開始應(yīng)用，通過外貼皮膚獨特的給藥方式和穩(wěn)定釋放芬太尼入血，能平穩(wěn)控制中重度癌痛長達72小時(即3天換一貼)。其有多種劑量規(guī)格(25ug／日、50ug／日…，直至300ug／日)，可根據(jù)疼痛控制情況進行劑量調(diào)整。新劑量連續(xù)使用2次(6天)后才可考慮增加劑量，劑量調(diào)整無極限，直到獲滿意的疼痛緩解；當出現(xiàn)突破性疼痛時，亦可隨時加用速釋嗎啡，并把加用的速釋嗎啡轉(zhuǎn)換芬太尼劑量實行調(diào)整。多瑞吉為非腸道給藥的極方便劑型。推薦換算劑量：芬太尼透皮貼劑ug/h,q72h劑量=1/2口服嗎啡mg/d劑量。

第60頁/共71頁嗎啡常見不良反應(yīng)頭昏給予平臥休息；便秘用輕瀉劑或大便軟化劑即可，如便塞停，杜秘克、番瀉葉等；惡心、嘔吐發(fā)生后可用胃復(fù)安或普瑞博思等；預(yù)防性口服胃復(fù)安可與阿片類藥物同時用，連用3～7天，然后停用止吐劑能減少惡心、嘔吐發(fā)生。氯丙嗪可用來加強鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐效果。第61頁/共71頁輔助用藥物

輔助用藥物增加止痛的療效，減少了止痛藥的劑量并可降低嗎啡口服副作用，能起到較好的協(xié)同效果和改善生活質(zhì)量。這些藥物包括：皮質(zhì)類固醇激素，可用以減輕周圍神經(jīng)水腫和壓迫以及顱高壓等情況，并能改善心情和刺激食欲。?-七葉皂甙鈉有抗炎、抗?jié)B出作用，對于回流障礙引起的肢體腫脹，上腔靜脈綜合征等和腸梗阻有一定療效。

第62頁/共71頁輔助用藥物抗抑郁藥阿米替林、多慮平、美舒郁、白憂解、用來鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，改變心情，使用劑量低于治療抗抑郁癥的劑量。氯丙嗪能減輕焦慮，還有止吐和抗精神病癥的作用?？贵@厥藥卡馬西平、苯妥英納，可抑制自發(fā)性神經(jīng)元放電，有效地用于特種神經(jīng)痛如撕裂性及燒灼樣痛和放化療后疼痛。一般對于神經(jīng)性疼痛，由于嗎啡阿片類藥物療效差，應(yīng)輔以抗驚厥藥，抗抑郁藥或皮質(zhì)類固醇；對于癌痛伴發(fā)的心理紊亂(如恐懼、焦慮、抑郁等)，可適當先用抗抑郁藥

第63頁/共71頁其他止痛方法神經(jīng)阻滯止痛神經(jīng)阻滯止痛適用于有明確區(qū)域性疼痛患者的姑息治療。一般先用短效局麻藥進行神經(jīng)阻滯，待療效明確后再改用破壞神經(jīng)藥物如酚(石炭酚)、無水乙醇等或冷凍，使神經(jīng)組織脫髓鞘，變性或毀損，讓痛覺傳導(dǎo)中斷而使疼痛消失。神經(jīng)阻滯有局部浸潤阻滯，體神經(jīng)干(叢)阻滯，交感神經(jīng)阻滯和硬膜外阻滯等療法。

第64頁/共71頁其他止痛方法神經(jīng)干(叢)阻滯大多采用局麻藥和無水乙醇局部應(yīng)用。如對于癌性皮膚疤痕痛，可用7%酚溶液或無水乙醇注射于疤痕部位的敏感點。再如對晚期腹腔臟器頑固性疼痛可應(yīng)用腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)。方法：患者取側(cè)臥位，屈髖屈膝，在第一腰椎棘突旁5—7cm處垂直皮膚進針，進針約3—4cm觸突橫突，將針稍退少許，與皮膚成60度角向內(nèi)斜刺，即可滑過第一腰椎橫突，調(diào)整針尖方向，盡可能使針尖緊貼第一腰椎椎體側(cè)面滑至椎體前面，此時有落空感?；爻槿魺o腦脊液，血液可注入0.5～1%普魯卡因或0.35～0.5%布比卡因液10～15m1，觀察l0分鐘，若患者疼痛明顯減輕則再注入75～95%乙醇5～l0ml。穿刺定位方法還可在島津X線熒屏導(dǎo)引下進行，常能使穿刺針一步到位，但穿刺中注意調(diào)整方向防止向管損傷出血，到位后再按上藥注藥。

第65頁/共71頁其他止痛方法硬膜外留置導(dǎo)管阻滯術(shù)：在脊柱取和疼痛