細(xì)胞衰老的遺傳機(jī)制

細(xì)胞衰老的遺傳機(jī)制第1頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六細(xì)胞衰老的概念是細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的衰變而導(dǎo)致的細(xì)胞生理功能出現(xiàn)衰退性在正常情況下隨著年齡的增加，機(jī)能減退，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性降低，細(xì)胞的生理功能減退或是喪失，細(xì)胞趨向死亡，機(jī)體衰老死亡。這是一個(gè)不可逆的過(guò)程。第2頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六細(xì)胞衰老的特征細(xì)胞器：核膜內(nèi)陷，線粒體老化，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)量減少，溶酶體活性降低細(xì)胞骨架的改變細(xì)胞內(nèi)生化改變致密體的生成細(xì)胞衰老膜流動(dòng)性減小，選擇透性降低，最后細(xì)胞膜崩解細(xì)胞水分減少，體積縮小細(xì)胞外基質(zhì)大分子交聯(lián)增加老年斑：溶酶體活性降低，對(duì)各種外來(lái)物不能及時(shí)消化分解，使之蓄積在細(xì)胞內(nèi)，形成衰老色斑。第3頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六關(guān)于細(xì)胞衰老的假說(shuō)細(xì)胞衰老的假說(shuō)損傷積累學(xué)說(shuō)遺傳學(xué)說(shuō)端粒學(xué)說(shuō)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)衰老基因及衰老相關(guān)基因抗衰老基因或長(zhǎng)壽基因代謝廢物積累學(xué)說(shuō)自由基學(xué)說(shuō)線粒體DNA突變學(xué)說(shuō)MORF4P16P53P21sirt家族第4頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六衰老相關(guān)基因---p16

1994年美國(guó)冷泉實(shí)驗(yàn)室Kamb等發(fā)現(xiàn)的新抗癌基因

這是一種細(xì)胞周期中的基本基因，直接參予細(xì)胞周期的調(diào)控，負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂，在人類(lèi)50%腫瘤細(xì)胞株純發(fā)現(xiàn)有純合子缺失，突變，認(rèn)為P16是比P53更重要的一種新型抗癌基因.

有人把它比作細(xì)胞周期中的剎車(chē)裝置，一旦失靈則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖，導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生.P16基因已經(jīng)在肺癌、乳腺癌、腦腫瘤、骨腫瘤、皮膚癌、膀胱癌、腎癌、卵巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)純合子缺失以及無(wú)義，錯(cuò)義及移碼突變，表明P16基因以缺失，突變方式廣泛參予腫瘤形成第5頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六P16基因E1E3E2內(nèi)含子內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄翻譯8.5kb，3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子16kDa的蛋白質(zhì)P16蛋白：是作用于細(xì)胞分裂周期關(guān)鍵酶之一的CDK4抑制因子，它的缺失與大部分腫瘤有關(guān)。第6頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六我國(guó)童坦君院士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)p16在人體細(xì)胞衰老過(guò)程中的表達(dá)持續(xù)增高，甚至較年輕細(xì)胞高10-20倍。細(xì)胞增殖力增強(qiáng)，增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)力與減慢端?？s短速度，衰老表征延遲出現(xiàn)抑制表達(dá)導(dǎo)入細(xì)胞衰老加快第7頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六檢測(cè)P16基因的臨床意義

P16基因參予了各種組織的腫瘤形成.因此檢測(cè)P16基因的突變與缺失，是判斷腫瘤的性質(zhì)及預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo).P16基因是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因，它如何參予腫瘤發(fā)生發(fā)展，以及與腫瘤的分期，分級(jí)相關(guān)性如何目前尚不清楚.P16基因體積小，只有P53的1/10，用于基因診療、更易操作，對(duì)臨床腫瘤治療更具有現(xiàn)實(shí)意義，研究P16基因正是目前及今后一段時(shí)期的熱第8頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六衰老相關(guān)基因---p53人體抑癌基因該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)，命名為P53。p53基因的失活對(duì)腫瘤形成起重要作用。正常P53的生物功能好似“基因組衛(wèi)士（guardianofthegenome）”，在G1期檢查DNA損傷點(diǎn)，監(jiān)視基因組的完整性。

p53蛋白具有特異的轉(zhuǎn)錄激活作用。在DNA損傷時(shí)，細(xì)胞的主要反應(yīng)之一便是p53蛋白的增加。

P53蛋白主要集中于核仁區(qū)，能與DNA特異結(jié)合，其活性受磷酸化調(diào)控。如有損傷，P53蛋白阻止DNA復(fù)制，以提供足夠的時(shí)間使損傷DNA修復(fù)；如果修復(fù)失敗，P53蛋白則引發(fā)細(xì)胞凋亡;如果p53基因的兩個(gè)拷貝都發(fā)生了突變，對(duì)細(xì)胞的增殖失去控制，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。第9頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六

p21是細(xì)胞周期抑制子家族重要成員之一,此家族還有p27和p57。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期抑制子通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶(CDKs),誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯。它們通常不是單獨(dú)發(fā)揮作用,而是幾個(gè)基因共同調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo),構(gòu)成不同的抑制細(xì)胞增殖周期的信號(hào)通路。p53等抑癌基因?qū)?xì)胞周期停滯的誘導(dǎo)就是通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)p21

實(shí)現(xiàn)的。p21誘導(dǎo)細(xì)胞衰老還可能與活性氧簇(ROS)有關(guān)。衰老相關(guān)基因---p21第10頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六P53與P21之間的關(guān)系p21是轉(zhuǎn)錄因子p53的下游產(chǎn)物，p53是著名的腫瘤抑制因子，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或生長(zhǎng)停止，避免細(xì)胞因?yàn)镈NA的損傷而發(fā)生癌變。DNA的損傷會(huì)誘導(dǎo)p53的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)端粒的縮短（可視做DNA的一種損傷）也會(huì)使細(xì)胞中的p53含量明顯增加。因此推測(cè)p53通過(guò)識(shí)別失去功能的端粒，繼而誘導(dǎo)p21的表達(dá)，抑制CDK（細(xì)胞周期重要調(diào)控因子——cyclin依賴(lài)性的激酶）的活化，使得Rb不能被磷酸化，E2F處于持續(xù)失活狀態(tài)，最終引發(fā)細(xì)胞衰老。實(shí)驗(yàn)證明在培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞接近衰老時(shí)，確實(shí)表現(xiàn)出p53的活化。第11頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六衰老相關(guān)基因---MORF4MORF4(mortalityfactor4)位于染色體4q33-34.1,屬于人體基因組中6個(gè)MORF相關(guān)基因(MRG)家族。MORF4可能通過(guò)負(fù)性途徑抑制了MRG15的作用,使細(xì)胞增殖減少而開(kāi)始衰老。第12頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六衰老相關(guān)基因---Sirt基因家族

Sirt1通過(guò)抑制PPAR-γ，以及參與P53和FOXO3α信號(hào)通路可影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞的壽命。哺乳動(dòng)物有7個(gè)Sirt基因，目前對(duì)Sirt1研究得較多，Sirt2與細(xì)胞分裂有關(guān)，Sirt3是線粒體蛋白，其他幾個(gè)Sirt基因的功能目前還不了解。第13頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六綜上所述,現(xiàn)有的對(duì)衰老相關(guān)基因的研究在細(xì)胞水平基因的鑒定及其表達(dá)產(chǎn)物的功能方面已取得一定成果。通過(guò)對(duì)主導(dǎo)細(xì)胞衰老基因的調(diào)控,為延緩衰老、延長(zhǎng)人類(lèi)壽命的實(shí)踐開(kāi)拓了廣闊前景。研究細(xì)胞衰老有助于腫瘤治療的研究。第14頁(yè)，共16頁(yè)，2023年，2月20日，星期六隨著研究的深入，細(xì)胞衰老