抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制

抗癌藥品神經(jīng)毒性作用機(jī)制李蘇抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第1頁靶器官；脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)和CNS外傳入和傳出軸突

臨床類型：感覺性神經(jīng)病運(yùn)動性神經(jīng)病感覺運(yùn)動性神經(jīng)病病理類型:軸突退行病變節(jié)段性脫髓鞘抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第2頁周圍神經(jīng)解剖生理特點(diǎn)①DNG缺乏對于許多大分子物質(zhì)有效血管屏障作用，紫杉醇、長春堿類可經(jīng)過易化擴(kuò)散至DNG周圍胞漿和整條軸絲②神經(jīng)外膜血管內(nèi)皮細(xì)胞之間連接處不緊密，存在一個開放接口，允許蛋白質(zhì)由血液進(jìn)入細(xì)胞外間隙，所以結(jié)合型藥品和游離藥品均可在血管流體壓力下進(jìn)入神經(jīng)外膜和整個神經(jīng)束，從而造成DRG和外周軸突暴露于神經(jīng)毒性藥品之中。

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第3頁

③神經(jīng)內(nèi)膜血管通透性與神經(jīng)系統(tǒng)中血管通透性類似，不過與血腦屏障比較，血－神經(jīng)屏障功效較差，所以藥品進(jìn)入神經(jīng)實質(zhì)比進(jìn)入腦實質(zhì)較輕易④神經(jīng)內(nèi)膜神經(jīng)束中缺乏淋巴管，影響藥品去除，使藥品能夠進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)膜液，而且藥品可沿著神經(jīng)束向近端或遠(yuǎn)端傳遞，引發(fā)廣泛損傷抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第4頁⑤腦脊液洗滌作用有利于稀釋中樞神經(jīng)系統(tǒng)中藥品，在周圍神經(jīng)中缺乏這種作用，結(jié)果使周圍神經(jīng)暴露于較高濃度藥品中抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第5頁藥品引發(fā)周圍神經(jīng)病機(jī)制直接神經(jīng)毒性抗癌藥品、六氯苯藥品引發(fā)維生素缺乏異煙肼產(chǎn)生VitB6缺乏、抗驚獗藥引發(fā)葉酸缺乏、長久使用氯霉素引發(fā)B12缺乏干擾神經(jīng)代謝過程

硝基呋喃干擾丙酮酸氧化作用、哌克西林干擾脂代謝、一直膽固醇合成藥品干擾軸索運(yùn)輸入洛伐他啶引發(fā)神經(jīng)病變抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第6頁影響免疫機(jī)制如齊美利定引發(fā)神經(jīng)病藥品引發(fā)周圍血管病變藥品引發(fā)血管炎入西咪替丁引發(fā)神經(jīng)病，麥角類藥品引發(fā)血管痙攣，可引發(fā)缺血性神經(jīng)病變彌散屏障通透性增加抗凝劑引發(fā)初學(xué)藥品應(yīng)用時造成神經(jīng)局部損傷抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第7頁抗腫瘤藥品對神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用與藥物種類、用藥劑量、給藥方式相關(guān)

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第8頁順鉑機(jī)制①直接損害DRG②干擾、損害軸突、微管裝配③影響囊泡運(yùn)輸④抑制神經(jīng)元轉(zhuǎn)化成軸突⑤RNA裂解造成軸索退行性病變⑥感覺神經(jīng)病變抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第9頁特點(diǎn)

非可逆臨床表現(xiàn)多為手套型與長襪型分布麻木與感覺異常，并伴隨遠(yuǎn)端感覺進(jìn)行性喪失和深反射消失

順鉑神經(jīng)毒性發(fā)生率49％～100％抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第10頁順鉑神經(jīng)毒性與累積劑量、單劑量、給藥連續(xù)時間、給藥方式相關(guān)呈劑量依賴性，累積劑量超出300mg/m2時，順鉑引發(fā)神經(jīng)毒性顯著假如單劑量大于100mg/m2時，有些患者會出現(xiàn)急性神經(jīng)毒性與其它神經(jīng)毒性藥品適用入卡鉑、泰素等，神經(jīng)毒性發(fā)生率和發(fā)射頻率都會增加

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第11頁卡鉑

作用機(jī)制：類似順鉑卡鉑神經(jīng)毒性發(fā)生率13～49％

順鉑、卡鉑分別與泰素適用，順鉑80mg/m2，卡鉑AUC×6，泰素200mg/m2，神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為58％和59％

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第12頁草酸鉑機(jī)制①干擾軸突離子傳導(dǎo)，與Ca2+離子鰲和作用影響電壓控制型Na通道，造成感覺神經(jīng)元興奮性增加。②引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，經(jīng)過改變抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白P53含量以破壞細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖周期之間平衡，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。③改變背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞形態(tài)及抑制rRNA、蛋白質(zhì)合成抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第13頁特點(diǎn)

①可逆，其癥狀可部分或完全消失

急性神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木（85％～95％），急性咽喉感覺障礙造成呼吸吞咽困難（1％～2％），遇冷后癥狀加重慢性累積毒性，主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺異常和感覺遲鈍（93％）

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第14頁

累積劑量到達(dá)780～850mg/m2，影響肢體功效III度神經(jīng)毒性為10～15％若劑量超出1170mg/2，其發(fā)生率到達(dá)50％

②中位ONSET時間23周，中位恢復(fù)時間12周；急性毒性普通在用藥后6～8d內(nèi)消失，慢性毒性患者中3/4可恢復(fù)，中位時間為治療終止后13周抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第15頁泰素、泰素帝

機(jī)制抑制微管β－微管蛋白，破壞細(xì)胞體或軸索傳送裝置引發(fā)混合性感覺與運(yùn)動神經(jīng)病表現(xiàn)呈手套型與長襪型分布麻木與感覺異常，通常為大神經(jīng)纖維支配溫度感與針刺感方式障礙，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對稱性上述感覺喪失。

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第16頁特點(diǎn)是可逆神經(jīng)毒性發(fā)生嚴(yán)重程度與藥品劑量、用藥方案和藥品蓄積相關(guān)

每七天方案神經(jīng)毒性大于每三周方案泰素每七天給藥與三周給藥方案相比，療效提升可達(dá)20％～78％，但神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá)59％～78％抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第17頁

每七天給藥神經(jīng)毒性發(fā)生率與劑量相關(guān)：劑量低于100mg/m2時發(fā)生率為9.5％，劑量為110～120mg/m2時發(fā)生率為53％

神經(jīng)毒性與連續(xù)給藥時間相關(guān)：24h連續(xù)靜脈滴注神經(jīng)毒性發(fā)生率低于1h和3h給藥，即給藥時間越短，泰素神經(jīng)毒性越顯著

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第18頁臨床研究比較了1h和3h給藥（100mg/m2，每七天給藥1次）神經(jīng)毒性：結(jié)果表明1h和3h給藥神經(jīng)毒性發(fā)生率、因為神經(jīng)毒性而造成劑量降低和延遲治療均無統(tǒng)計學(xué)差異，但1h給藥組有3例患者因毒副反應(yīng)停頓治療，而3h組未出現(xiàn)原因可能是因為神經(jīng)恢復(fù)時間降低，泰素在外周神經(jīng)蓄積增加，造成外周神經(jīng)軸突運(yùn)輸損害抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第19頁泰素帝引發(fā)神經(jīng)毒性與泰素不一樣，主要表現(xiàn)在對稱性且較輕，但累積劑量超出400mg/m2，發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)毒性幾率增加至（27％）。泰素帝引發(fā)神經(jīng)毒性95％都是可逆，每七天劑量超出36mg/m2，神經(jīng)毒性也增加III期臨床試驗探討泰素和泰素帝分別與卡鉑適用治療卵巢癌療效和毒性比較，總?cè)脒x病例數(shù)1077例，方案：泰素帝75mg/m2（1h）＋卡鉑，175mg/m2（3h）＋卡鉑，兩個方案有效率相近，但泰素－卡鉑方案感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)毒性較大（分別為30％和11％），泰素帝－卡鉑毒性分別為8％和3％抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第20頁生物堿類機(jī)制微管蛋白二聚體結(jié)合抑制微管聚合對微管解聚作用神經(jīng)微絲蓄積阻斷軸漿流動抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第21頁臨床表現(xiàn)：主要以肢體遠(yuǎn)端麻木、疼痛等感覺功效障礙，運(yùn)動功效障礙較少見。長春堿類引發(fā)神經(jīng)毒性與劑量和累積劑量相關(guān)，其發(fā)生時間為給藥后2～3周，恢復(fù)時間為停藥后或降低劑量后1～3月，不過假如繼續(xù)使用長春類藥品，神經(jīng)毒性會連續(xù)或惡化

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第22頁長春堿神經(jīng)毒性約占病人5％～20％，包含感覺感覺異常，喪失深鍵反射，周圍神經(jīng)，精神壓抑，頭痛和抽搐

長春地辛神經(jīng)毒性比長春新堿引發(fā)輕一些，但也能夠是劑量限制性毒性，感覺異常，深鍵反射經(jīng)常發(fā)生

失碳長春堿（Vinorelbine）神經(jīng)毒性比VCR低，普通不影響工作，均可恢復(fù)

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第23頁長春新堿神經(jīng)肌肉毒性較為突出，成為限制其劑量提升與療程延長主要原因。除外周神經(jīng)功效失調(diào)以外，尚可發(fā)生自主神經(jīng)受累、便秘、腹痛常發(fā)生。長春新堿產(chǎn)生神經(jīng)毒性累積劑量為6～8mg，劑量假如為15～20mg，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加，劑量若超出30mg，會出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)毒性

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第24頁反應(yīng)停機(jī)制降低腫瘤壞死因子生成下調(diào)細(xì)胞表面黏附分子引發(fā)軸突變性但不會產(chǎn)生脫神經(jīng)髓鞘作用。反應(yīng)停引發(fā)神經(jīng)毒性主要表象為麻木、麻刺感，對稱性手和足刺痛感

神經(jīng)病發(fā)生率為30％抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第25頁與累積劑量無關(guān)，可能與給藥連續(xù)時間相關(guān)。發(fā)生時間普通是長久（幾個月）用藥后，但也有可能是給藥幾次后出現(xiàn)，也有報道是停藥后一段時間出現(xiàn)

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第26頁其它抗癌藥品阿糖胞苷慣用劑量極少引發(fā)神經(jīng)毒性，但當(dāng)總劑量達(dá)600mg可發(fā)生外周神經(jīng)病變，如麻木感和感覺異常，甚至可發(fā)生肌無力和腱反射消失蘇拉明當(dāng)劑量大于300mg可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，包含感覺和運(yùn)動神經(jīng)毒性六甲密胺HMM治療數(shù)月后可發(fā)生輕度外周神經(jīng)病變α－干擾素引發(fā)感覺運(yùn)動性外周神經(jīng)病變少見，長春堿類可增加其毒性，感染運(yùn)動性外周神經(jīng)病變呈可逆性，每個療程高劑量時（>250mg/m2）危險性增加

抗癌藥物神經(jīng)毒性