型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座

病理生理學機制演變

從“三重奏”到“惡兆八重奏”型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第1頁T2DM病理生理機制最初為肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取降低引發(fā)胰島素抵抗胰島β細胞功效受損DeFronzo教授認為除了這三個方面外,還有更多組織器官參加了糖尿病病理生理過程三重奏型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第2頁不協(xié)調(diào)四重奏——脂代謝紊亂脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細胞脂解作用增強，游離脂肪酸（FFA）釋放入血增多，成為T2DM第4種病理生理機制FFA增加在2型糖尿病發(fā)病機制中居于關(guān)鍵地位,它能夠引發(fā)

β細胞胰島素分泌缺點增加肝糖輸出降低肌肉組織對葡萄糖攝取型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第3頁精粹五重奏——腸促胰素（GLP-1）作用減弱腸促胰島素效應減弱

IGT及T2DM患者餐后

GLP-1分泌降低糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高使得GLP-1類似物應運而生型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第4頁尖銳參差六重奏

割裂七重奏胰島α細胞分泌胰高血糖素增多

2型糖尿病患者基礎胰高血糖素水平增高,會造成基礎肝糖輸出增加腎小管對葡萄糖重吸收增加腎小管對葡萄糖重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)相關(guān),而2型糖尿病患者SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第5頁中樞神經(jīng)遞質(zhì)功效障礙下丘腦對血糖調(diào)控紊亂下丘腦在調(diào)整能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著主要作用。研究顯示,與身材較瘦人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核抑制顯著減弱,而且到達最大抑制時間顯著延遲。型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第6頁DeFronzo教授將全部這些影響2型糖尿病高血糖形成原因稱為糖尿病生理病理“惡兆八重奏”“八重奏”深入揭示了2型糖尿病病理生理復雜性,為臨床用藥帶來了新思索型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第7頁T2DM治療現(xiàn)實狀況——血糖控制不理想T2DM以胰島素抵抗及β細胞功效缺點為特征,其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病,最終造成各種并發(fā)癥。β細胞功效在病程中逐步衰退,但初始衰退遠早于預期。有研究發(fā)覺,處于IGT階段患者,β細胞功效喪失已高達80%。型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第8頁T2DM治療現(xiàn)實狀況——血糖控制不理想蓋德(Gaede)等研究發(fā)覺,僅有15%患者到達糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%控制目標UKPDS研究隨訪6年后發(fā)覺,現(xiàn)有治療(包含胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療)未能改變T2DM自然病程年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上ADOPT研究顯示,羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計失敗率分別為15%、21%和34%現(xiàn)行T2DM治療策略對血糖控制總體效果不理想。型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第9頁

T2DM自然病程及現(xiàn)行治療方案

型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第10頁T2DM血糖控制不理想原因現(xiàn)行方案保守,遵照“階梯式”標準,血糖長久控制不佳,當患者不得不使用胰島素治療時,β細胞功效已嚴重衰退未實現(xiàn)個體化治療處方降糖藥保守，缺乏可阻斷β細胞功效衰竭新藥胰島素作為治療最終伎倆,忽略早期胰島素治療可使患者盡快到達良好血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢復早時相胰島素分泌,保護胰島β細胞功效,并延緩并發(fā)癥發(fā)生。

型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第11頁T2DM治療應該遵照標準基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授認為需用各種藥品聯(lián)合糾正T2DM各種病理生理缺點對T2DM治療應該基于已知病因,而不只是簡單降低HbA1c必須在T2DM自然病程早期給予干預,阻止β細胞功效衰竭型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第12頁T2DM治療新模式

型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第13頁基于病理生理機制治療模式：生活方式干預+二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護作用，GLP-1類似物和吡格列酮能夠保護β細胞功效，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠抵消TZD引發(fā)體重增加二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔心發(fā)生低血糖等不良反應3藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望HbA1c<6.0%型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第14頁促進胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物吸收α糖苷酶抑制劑雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類抑制肝糖產(chǎn)生和輸出降糖增加脂肪合成和葡萄糖代謝降糖藥不一樣基礎：作用機制不一樣型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第15頁GLP-1在人體中效用:腸促胰素調(diào)整血糖作用機制型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第16頁心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet1998;352:854-865.二甲雙胍有大血管收益，而磺脲類/胰島素無UKPDS研究：型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第17頁2型糖尿病防治新策略型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第18頁SELECT高質(zhì)量降糖六大關(guān)鍵點平穩(wěn)Smooth早期Early長久Long-term有效Effective聯(lián)合Combination降低總危險TotalRiskReduction型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第19頁平穩(wěn)控制血糖——Smooth降低高血糖防止低血糖減輕血糖波動型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第20頁低血糖是血糖達標最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴重低血糖患者百分比（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組研究期間HbA1C

水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第21頁低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation,1:135–143.*******P<0.02

*P<0.0001型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第22頁低血糖患者心臟缺血事件顯著增加美國19例72小時血糖檢測研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比全部事件胸痛/心梗心電圖異常發(fā)生事件數(shù)N/A低血糖無快速波動正常血糖高血糖**型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第23頁降糖藥品與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨應用不引發(fā)低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?）降血糖藥：磺脲類可能引發(fā)低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第24頁早期控制血糖——

Early消除胰島糖毒性降低微血管并發(fā)癥型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第25頁UKPDS30年研究新結(jié)果公布再次指導:VOL359NOSep早期嚴格血糖控制全方面改進預后型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第26頁UKPDS結(jié)束后隨訪結(jié)果

HbA1c改變UKPDSresults

presentedMean(95%CI)磺脲類/胰島素

vs.

常規(guī)治療ABRuryR.Holmanetal,NEnglJMed.;359(15):1618-20型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第27頁早期血糖控制所帶來延續(xù)效應(LegacyEffect)

強化治療(磺脲類/胰島素)顯著降低大血管微血管事件綜合終點 1997 任何與糖尿病相關(guān)終點

RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心梗

RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.0071RuryR.Holmanetal,NEnglJMed.;359(15):1618-20型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第28頁

對于新診療2型糖尿病患者，接收藥品進行強化治療患者,不但還能夠降低微血管并發(fā)癥風險,而且也能降低長久大血管事件及死亡風險。

提醒應及早進行降糖治療。UKPDS研究30年結(jié)果帶來臨床啟示型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第29頁長久控制血糖——

Long-term

改進代謝記憶效應糾正血管毒性作用型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第30頁VADT研究：

心血管事件發(fā)生風險比隨病程延長顯著增高VADT研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風險比關(guān)系型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第31頁Steno-2研究:13年結(jié)果全因死亡率46%心血管死亡57%心血管事件59%NEnglJMed,358:580-91包含降壓，降脂，降糖多原因干預治療策略型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第32頁有效——降低血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費用，提升患者依從性

聯(lián)合——克服血糖控制障礙，保護胰島β細胞功效降低總危險——規(guī)范治療，各項達標型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第33頁中國2型糖尿病控制目標（中國指南）指

標目標值血糖（mmol/L）

空腹4.4～6.1

非空腹4.4～8.0HbA（%）<6.5血壓（mmHg）<130/80TC（mmol/L）<4.5HDL-C（mmol/L）>1.0TG（mmol/L）<1.7LDL-C（mmol/L）<2.5尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男女<2.5（22mg/g）<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min（30mg/天）主動有氧活動（分鐘/周）150型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第34頁飲食、運動、控制體重+以下藥品中一個或各種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個月后HbA1c>6.5%BMI<24中國2型糖尿病防治指南-治療流程

患者依從性差時推薦用一天一次磺脲類藥品型糖尿病發(fā)病機制和治療的進展專家講座第35頁飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥品中一個或各種：

噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%BMI≥24中國2型糖尿病防治指南-治療流程注：患者依從性差時推薦