無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理探究

無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理探究

Summary：目的探究無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略。方法通過(guò)文獻(xiàn)研究法，查詢(xún)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求及Reference，對(duì)無(wú)菌藥品的概念、分類(lèi)以及風(fēng)險(xiǎn)管理理論進(jìn)行概述，基于GMP相關(guān)要求及行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制策略。結(jié)論無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制，主要包括：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估措施、控制措施（構(gòu)建完善質(zhì)量管理體系、樹(shù)立全員質(zhì)量概念、提高環(huán)境監(jiān)測(cè)水平、構(gòu)建管理的執(zhí)行流程和標(biāo)準(zhǔn)）、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理跟蹤及整改。藥品生產(chǎn)企業(yè)需要在無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中，采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，落實(shí)主體責(zé)任，為患者提供安全有效、質(zhì)量可控的產(chǎn)品。Keys：無(wú)菌藥品、生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、控制措施藥品的生產(chǎn)質(zhì)量與患者的生命安全密切相關(guān)，為保證無(wú)菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理尤為重要。近年來(lái)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展快速，各類(lèi)新型制劑的無(wú)菌藥品紛紛面世，大量的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也隨之而來(lái)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)重視和加強(qiáng)無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，有效減少質(zhì)量事故，以免對(duì)患者的生命安全造成傷害。無(wú)菌藥品概念和分類(lèi)無(wú)菌藥品主要是指在藥物制劑或者原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢驗(yàn)項(xiàng)目的藥品，通常包括：無(wú)菌注射劑（滴眼液、大/小容量注射劑、凍干粉針劑）、無(wú)菌原料藥。從無(wú)菌藥品的生產(chǎn)工藝看，也可以將無(wú)菌藥品分為整個(gè)生產(chǎn)工序符合無(wú)菌生產(chǎn)要求的非終端滅菌產(chǎn)品，此類(lèi)產(chǎn)品一般比較“嬌氣”，對(duì)原輔料的無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)和車(chē)間環(huán)境等要求較高；另外一種為采取終端滅菌方式以達(dá)到無(wú)菌要求的終端滅菌產(chǎn)品，此類(lèi)產(chǎn)品一般比較穩(wěn)定，對(duì)原輔料的無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)和車(chē)間環(huán)境等藥企相對(duì)較低，終端滅菌的方式一般為濕熱滅菌（通常用于藥物制劑滅菌）、輻照滅菌及臭氧滅菌（通常用于原料藥滅菌）等[1]。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理論2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行了明確，主要是指在藥品的全生命周期中，通過(guò)前瞻或回顧方式，評(píng)估、控制、溝通、審核藥品生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)過(guò)程[1]。對(duì)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，主要是對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，主要是風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析與評(píng)價(jià)過(guò)程。具體來(lái)說(shuō)，首先需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，著重關(guān)注可能出現(xiàn)問(wèn)題的環(huán)節(jié)，利用已有經(jīng)驗(yàn)與知識(shí)對(duì)潛在危險(xiǎn)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，并識(shí)別可能會(huì)發(fā)生的后果；其次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，評(píng)估潛在危險(xiǎn)存在的可能性，分析傷害的嚴(yán)重性，并運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具對(duì)傷害能力進(jìn)行定量或定性處理；最后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)已辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)進(jìn)行定性、定量[2]。對(duì)于質(zhì)量控制就是藥品生產(chǎn)與加工的過(guò)程中，對(duì)涉及到的人員、設(shè)備、物料、工藝、環(huán)境等加強(qiáng)質(zhì)量管理措施。無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制策略3.1.無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通常將風(fēng)險(xiǎn)按照不同的分類(lèi)等級(jí)進(jìn)行管理，不同的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)取不同的風(fēng)險(xiǎn)管理措施。通常將風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)分為以下類(lèi)別：風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)一：主要是指風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)4以下的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)較小，可以忽略不計(jì)，一般不采取實(shí)質(zhì)性的控制糾正措施，但是需要做好風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題分析及記錄，以便回顧。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)二：主要是指風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)4以上10以下的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，此類(lèi)問(wèn)題需要對(duì)識(shí)別到的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析評(píng)估，并采取糾正措施有效仿制風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題的發(fā)生。在風(fēng)險(xiǎn)控制過(guò)程中，需要對(duì)藥品質(zhì)量安全產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)生產(chǎn)藥品的質(zhì)量進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)，待樣品檢驗(yàn)合格后再進(jìn)行有效生產(chǎn)。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)三：主要是指風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)12以上16以下的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，此類(lèi)問(wèn)題一般判定為重大的風(fēng)險(xiǎn)因素，需要采取盡快采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率及影響；對(duì)于已經(jīng)生產(chǎn)的樣品，需要進(jìn)行檢測(cè)合格后才可以生產(chǎn)放行，不合格的樣品需要報(bào)廢處理。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)四：主要是指風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)20到25的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，是風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)最高的風(fēng)險(xiǎn)因素，一般需要停止所有的生產(chǎn)活動(dòng)，對(duì)不不合格的樣品需要進(jìn)行全部銷(xiāo)毀[3]。3.2.無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施無(wú)菌藥品生產(chǎn)與加工的過(guò)程中，涉及到的人員、設(shè)備、物料、工藝、環(huán)境問(wèn)題較多，有必要對(duì)其加強(qiáng)質(zhì)量管理。然而，通過(guò)分析當(dāng)前我國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)狀可以看出，目前我國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方面始終存在著很大的問(wèn)題。要想確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，就必須進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，應(yīng)該從以下幾方面開(kāi)始著手。(1)構(gòu)建完善的質(zhì)量管理體系完善無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系主要以下三個(gè)方面出發(fā)：生產(chǎn)準(zhǔn)備、生產(chǎn)、質(zhì)檢階段。生產(chǎn)準(zhǔn)備主要是指正式生產(chǎn)之前的質(zhì)量管理工作，主要包括了生產(chǎn)設(shè)備的檢查及運(yùn)行、生產(chǎn)用原輔包的質(zhì)檢等工作。通過(guò)生產(chǎn)之前的準(zhǔn)備工作，以確保生產(chǎn)設(shè)備運(yùn)行良好、生產(chǎn)用原輔包各項(xiàng)檢驗(yàn)合格，為生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品打好良好基礎(chǔ)。生產(chǎn)階段主要是指無(wú)菌藥品的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程。此過(guò)程中的質(zhì)量管理主要是利用在線(xiàn)監(jiān)測(cè)技術(shù)和設(shè)備的智能化控制對(duì)生產(chǎn)工藝流程及標(biāo)準(zhǔn)控制方面進(jìn)行管理。通過(guò)上述管理過(guò)程以確保每批產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程可以重新，產(chǎn)品的各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)能夠符合標(biāo)準(zhǔn)要求。質(zhì)檢主要是指藥品生產(chǎn)完成到包裝階段。此階段的質(zhì)量管理主要是指按照指定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)合格，防止不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品進(jìn)入到市場(chǎng)。綜上所述，通過(guò)完善的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量監(jiān)督管理體系的構(gòu)建，生產(chǎn)過(guò)程得以有效監(jiān)控，藥品質(zhì)量得到保障[4]。(2)樹(shù)立全員質(zhì)量管理概念對(duì)于一個(gè)企業(yè)來(lái)說(shuō)，要做好質(zhì)量管理工作，這不只是質(zhì)量管理部門(mén)的責(zé)任，更不是某個(gè)人的責(zé)任，而是全體員工共同的責(zé)任，全員參與是全面質(zhì)量管理的特點(diǎn)之一。無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)定期開(kāi)展GMP相關(guān)培訓(xùn)，實(shí)行培訓(xùn)考核制度，對(duì)于培訓(xùn)合格的員工才可以正式上崗，沒(méi)有通過(guò)考核的進(jìn)行再次培訓(xùn)，以加強(qiáng)全體員工對(duì)GMP的認(rèn)識(shí)水平。生產(chǎn)企業(yè)員工通過(guò)將培訓(xùn)學(xué)習(xí)到的知識(shí)在實(shí)際過(guò)程中的應(yīng)用，能夠更加明確個(gè)人的崗位職責(zé)及GMP的重要性[5]。(3)提高環(huán)境監(jiān)測(cè)水平對(duì)于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量來(lái)說(shuō)，環(huán)境的潔凈級(jí)別有著重要作用，必須對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)，并加大對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)管力度。通常情況下，需要對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行全面監(jiān)控，例如：生產(chǎn)人員衛(wèi)生情況、空氣中的懸浮粒子及生產(chǎn)設(shè)備的清潔程度等，以上因素均是影響無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要因素，同時(shí)也是需對(duì)其進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的方面。依據(jù)GMP標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)規(guī)定，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境分為四個(gè)等級(jí)，即A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)和D級(jí)，其中A級(jí)的潔凈程度為最高。企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，必須依據(jù)自身所生產(chǎn)無(wú)菌藥品的種類(lèi)，合理設(shè)計(jì)生產(chǎn)環(huán)境潔凈級(jí)別，讓生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到所生產(chǎn)無(wú)菌藥品所需具備的潔凈程度。對(duì)于企業(yè)生產(chǎn)車(chē)間來(lái)說(shuō)，其建筑特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等，均是監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境時(shí)需要考慮的因素，同時(shí)，對(duì)于干擾較多、風(fēng)險(xiǎn)較高的生產(chǎn)區(qū)域，企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)其生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)，進(jìn)而保障無(wú)菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量[6]。(4)構(gòu)建管理的執(zhí)行流程和標(biāo)準(zhǔn)管理標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行流程指的是基于無(wú)菌藥品的具體生產(chǎn)而構(gòu)建的對(duì)各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行控制的質(zhì)量控制體系。從無(wú)菌藥品的具體生產(chǎn)來(lái)看，其從物料到包裝好的成品需要經(jīng)歷多個(gè)環(huán)節(jié)，而每個(gè)環(huán)節(jié)的問(wèn)題都會(huì)導(dǎo)致最終的質(zhì)量問(wèn)題，因此需要基于各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)構(gòu)建質(zhì)量監(jiān)控措施，并就措施的標(biāo)準(zhǔn)做具體的界定，這樣才能實(shí)現(xiàn)無(wú)菌藥品的質(zhì)量監(jiān)管。如在無(wú)菌藥品的生產(chǎn)中，生產(chǎn)材料的無(wú)菌是保證質(zhì)量的第一步，因此需要基于GMP構(gòu)建全面的物料檢查體系，確定材料的無(wú)菌指數(shù)達(dá)到了GMP的要求。如果在檢查中發(fā)現(xiàn)物料未滿(mǎn)足GMP要求，必須要對(duì)其做相應(yīng)的處理，直到其達(dá)標(biāo)才可在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用。簡(jiǎn)言之，做好無(wú)菌藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)量控制，這于提升現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)質(zhì)量控制效果有重要的意義[7]。3.3.無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理跟蹤及整改首先，按照風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率制定出降低風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃與措施，明確整改責(zé)任人與具體時(shí)限；其次，持續(xù)跟蹤風(fēng)險(xiǎn)控制方案執(zhí)行，組建風(fēng)險(xiǎn)管理小組，由組長(zhǎng)及時(shí)跟蹤、監(jiān)督落實(shí)，最終由質(zhì)量管理部門(mén)審核執(zhí)行結(jié)果；再次，明確可接受的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，如風(fēng)險(xiǎn)在該等級(jí)以下，則不需要持續(xù)降低風(fēng)險(xiǎn)；最后，在風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑倪^(guò)程中，各部門(mén)之間應(yīng)加強(qiáng)溝通，交換、共享相關(guān)信息，以確保各方面均可獲得全面的信息，以便隨時(shí)調(diào)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，最終獲得最佳的風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果[8]。結(jié)論本文首先根據(jù)GMP和相關(guān)法規(guī)要求，對(duì)無(wú)菌藥品的概念、分類(lèi)以及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理論進(jìn)行概述，基于相關(guān)Reference及行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制策略。在無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，提高藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。Reference[1]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[EB/OL]（2011-01-17）.[2022-10-02]./nsjg/bgt/202106/t20210629_331742.html[2]張永宏.無(wú)菌藥品GMP認(rèn)證后的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理分析[J].黑龍江科學(xué),2020,11(08):62-63.[3]王校生.無(wú)菌藥品GMP認(rèn)證后生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理探討[J].當(dāng)代化工研究,2021(10):170-171.[4]鄭明澤.關(guān)于GMP在無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中細(xì)節(jié)問(wèn)題的應(yīng)用與分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志,2019,6(30):195.[5]鄒琦.新版GMP在無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中細(xì)節(jié)問(wèn)題的應(yīng)