制備阿司匹林1課件

制備醫(yī)用阿司匹林的

制備醫(yī)用阿司匹林制備時所用藥品原料

水楊酸（2-羥基苯甲酸）和用酸做催化劑

乙酸酐水楊酸（2-羥基苯甲酸）和乙酸酐用酸做催化劑制備時所用藥品原料水楊酸的性質(zhì)水楊酸與三氯化鐵水溶液生成特殊的紫色在空氣中穩(wěn)定，遇光漸漸變色。應貯存于陰涼、通風、干燥的庫房中，遠離火源、熱源，與易爆品、氧化劑分開存放。

水楊酸水溶液的pH值為2.4。水楊酸與三氯化鐵水溶液生成特殊的紫色在空氣中穩(wěn)定，遇光漸漸變色。應貯存于陰涼、通風、干燥的庫房中，遠離火源、熱源，與易爆品、氧化劑分開存放。

水楊酸水溶液的pH值為2.4。水楊酸的性質(zhì)乙醋酐的性質(zhì)

無色透明液體，有刺激氣味，其蒸氣為催淚毒氣

溶與苯、乙醇、乙醚

乙醋酐的用途用作乙?；瘎?，以及用于藥物（阿司匹林）、染料、醋酸纖維制造用作乙?；瘎?，以及用于藥物（阿司匹林）、染料、醋酸纖維制造乙醋酐的用途阿司匹林的物理性質(zhì)、化學性質(zhì)分子式C7H6O3結(jié)構(gòu)式C6H4OHCOOH分子量138.12

色、態(tài)、味白色結(jié)晶性粉末,無臭,味先微苦后轉(zhuǎn)辛相對密度1.44熔沸點熔點157-159℃,在光照下逐漸京變色,沸點約211℃/2.67kPa常壓下急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳酸的通性、酯化反應，水解反應能與NaOH發(fā)生反應合成或提取阿司匹林的傳統(tǒng)規(guī)模生產(chǎn)（或分離提純）的工藝，在實訓室進行小試生產(chǎn)方法

方法一

1.采用乙酸酐為乙?；瘎┑墓に嚶肪€2.制備工藝混料投入帶配有冷凝器的燒瓶中，在油浴上控溫150～160℃，反應約3小時，于減壓下蒸去過量之乙酸酐及反應中生成的乙酸，其蒸出物重約16份，余品重為31份。再用2倍重量的苯重結(jié)晶，可得18份純品。若將余液濃度增高，還可收得10份純品。方法二

1.用乙酰氯及吡啶為乙?；瘎┑墓に?.制備工藝將酚甲酸投入吡啶中，加溫使溶，乃用冰冷劑使冷，次徐加乙酰氯，初滴入時其物料即變?yōu)闈{體，次為液體，后又變濃。于水浴鍋上加熱10分鐘，傾于上，并攪拌使粘稠液體變?yōu)楣腆w，粉碎→水洗并于60～70℃下干燥得粗制品約13份，在苯中重結(jié)晶可得純品。目前國內(nèi)外先進的工藝，在實訓室進行小試生產(chǎn)方法

美國在水楊酸和醋酐反應中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅,得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為2%游離水楊酸的混合物。此反應十分快速,屬于放熱反應,也是一鍋反應,且無污染物,不需要排放殘渣酸,也不需要任何有機溶劑,產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體,合成完成后可以馬上和普通藥物制劑輔料混合壓片,成阿司匹林片。

水楊酸乙酸酐反應合成阿司匹林中,用一水硫酸氫鈉為催化劑,反應時間約40分鐘,反應溫度80~90C,收率約為86.7%。硫酸氫鈉為一價廉易得,使用安全的物質(zhì),其催化合成阿司匹林效果較好,因其難溶于有機溶劑,易于分離回收重用。

以三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應中,反應時間為30分鐘,回流溫度為85C,產(chǎn)率為72.6%,該催化劑效果好,不污染環(huán)境。且該方法簡單,快速無污染,產(chǎn)品質(zhì)量好。阿司匹林如何合成反應的基本原理基本原理

乙酰水楊酸是水楊酸（鄰羥基苯甲酸）和乙酰酐，在少量濃硫酸催化下，脫水而制得的阿司匹林如何合成反應的基本原理基本原理

乙酰水楊酸是水楊酸（鄰羥基苯甲酸）和乙酰酐，在少量濃硫酸催化下，脫水而制得的阿司匹林的制備方法以水楊酸和乙酸酐為原料,采用無水碳酸鈉作為催化劑經(jīng)O-?；磻铣闪税⑺酒チ帧１容^了微波合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對目標化合物合成的影響,探討了催化劑的結(jié)構(gòu)特征及反應條件對合成產(chǎn)物的影響。結(jié)果表明,微波合成法具有操作簡單、時間短、對環(huán)境和設備影響小、產(chǎn)品質(zhì)量好、適合綠色化學合成的要求等優(yōu)點。收集固液混合物的分離技術本試驗采用重結(jié)晶沉降技術、過濾分離技術、離心分離法、重結(jié)晶技術。重結(jié)晶技術收集固液混合物的分離技術本試驗采用重結(jié)晶沉降技術、過濾分離技術、離心分離法、重結(jié)晶技術。重結(jié)晶純化固體有機物的操作技術原理重結(jié)晶是純化固體有機化合物的重要方法之一。它是用適當?shù)娜軇┌押须s質(zhì)的晶體物質(zhì)溶解，配制成接近沸騰的濃熱溶液，趁熱濾去不溶性雜質(zhì)，使濾液冷卻析出結(jié)晶，濾集晶體并作干燥處理的聯(lián)合操作過程。一般固體有機物在溶劑中的溶解度隨溫度的變化而改變。溫度升高溶解度增大，反之則溶解度降低。熱的飽和溶液，降低溫度，溶解度下降，溶液變成過飽和而析出結(jié)晶。利用溶劑對被提純化合物及雜質(zhì)的溶解度的不同，以達到分離純化的目的。熔點議的使用方法①開啟電源開關，穩(wěn)定20分鐘，此時，保溫燈、初熔燈亮、電表偏向右方，初始溫度為50℃左右。②通過撥盤設定起始溫度，通過起始溫度按鈕，輸入此溫度，此時預置燈亮。③選擇升溫速率，將波段開關調(diào)至需要位置。④預置燈熄滅時，起始溫度設定完畢，可插入樣品毛細管。此時電表基本指零，初熔燈熄滅。⑤調(diào)零，使電表完全指零。⑥按下升溫鈕，升溫指示燈亮（注意！忘記插入帶有樣品的毛細管按升溫鈕，讀數(shù)屏將出現(xiàn)隨機數(shù)提示您糾正操作）。⑦數(shù)分鐘后，初熔燈先閃亮，然后出現(xiàn)終熔讀數(shù)顯示，欲知初熔讀數(shù)，按初熔鈕即得。⑧只要電源未切斷，上述讀數(shù)值將一直保留至測下一個樣品。方案實施方案實施儀器：錐形瓶（100ml)、溫度計(100%)、水浴器、鐵架臺及附件、玻璃棒、吸濾瓶（布氏漏斗）、漏斗、濾紙、燒杯(200ml,100ml)、天平及砝碼、結(jié)晶皿、量筒(10ml,25ml)藥品：水楊酸、濃硫酸(98%)、乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉、1%飽和三氯化鐵溶液、濃鹽酸儀器：錐形瓶（100ml)、溫度計(100%)、水浴器、鐵架臺及附件、玻璃棒、吸濾瓶（布氏漏斗）、漏斗、濾紙、燒杯(200ml,100ml)、天平及砝碼、結(jié)晶皿、量筒(10ml,25ml)藥品：水楊酸、濃硫酸(98%)、乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉、1%飽和三氯化鐵溶液、濃鹽酸2、粗產(chǎn)品的純化粗產(chǎn)品

加碳酸氫鈉和水攪拌至無氣泡抽濾得濾液加鹽酸析出晶體抽濾洗滌、干燥、稱量計算產(chǎn)率3、產(chǎn)品純度的檢驗配溶液滴加FeCl3溶液無色產(chǎn)品較純紫色含水楊酸產(chǎn)品具體步驟：1.在100ml錐形瓶中放置干燥的水楊酸6.5g及乙酸酐10ml，充分搖動后，滴加10滴濃硫酸（足量）。（注意：如不充分振搖，水楊酸在濃硫酸的作用下，將生成付產(chǎn)物水楊酸水楊酯。）

2.水浴上加熱，水楊酸立即溶解。如不全溶解，則需補加濃硫酸和乙酰酐。保持錐形瓶內(nèi)溫度在70℃左右。（注意：用水浴溫度控制反應溫度。水浴溫度控制在80℃－85℃即可。）維持反應20分鐘。

3.稍微冷卻后，在不斷攪拌下將其倒入100ml冷水中。冷卻析出結(jié)晶（只要瓶內(nèi)溫度和冷卻水溫度一致即可，不一定需要15分鐘）。抽濾粗品，每次用10ml水洗滌兩次，其作用是洗去反應生成的乙酸及反應中的硫酸。

4.粗品重結(jié)晶純化，用95%乙醇和水1:1的混合液約25ml左右，加冷凝管加熱回流，以免乙醇揮發(fā)和著火，固體溶解即可。（重結(jié)晶時無須加活性炭，加活性炭的作用是除去有色雜質(zhì)，因粗產(chǎn)品沒有顏色，加熱煮沸即可）

5.趁熱過濾，冷卻，抽濾，干燥，稱重。

具體步驟：1.在100ml錐形瓶中放置干燥的水楊酸6.5g及乙酸酐10ml，充分搖動后，滴加10滴濃硫酸（足量）。（注意：如不充分振搖，水楊酸在濃硫酸的作用下，將生成付產(chǎn)物水楊酸水楊酯。）

2.水浴上加熱，水楊酸立即溶解。如不全溶解，則需補加濃硫酸和乙酰酐。保持錐形瓶內(nèi)溫度在70℃左右。（注意：用水浴溫度控制反應溫度。水浴溫度控制在80℃－85℃即可。）維持反應20分鐘。

3.稍微冷卻后，在不斷攪拌下將其倒入100ml冷水中。冷卻析出結(jié)晶（只要瓶內(nèi)溫度和冷卻水溫度一致即可，不一定需要15分鐘）。抽濾粗品，每次用10ml水洗滌兩次，其作用是洗去反應生成的乙酸及反應中的硫酸。

4.粗品重結(jié)晶純化，用95%乙醇和水1:1的混合液約25ml左右，加冷凝管加熱回流，以免乙醇揮發(fā)和著火，固體溶解即可。（重結(jié)晶時無須加活性炭，加活性炭的作用是除去有色雜質(zhì)，因粗產(chǎn)品沒有顏色，加熱煮沸即可）

5.趁熱過濾，冷卻，抽濾，干燥，稱重。

七、存在的問題與注意事項1、熱過濾時，應該避免明火，以防著火。

2、為了促使反應向右進行，通常采用增加酸或醇的濃度，或連續(xù)的移去產(chǎn)物酯和水（通常是借形成共沸混合物來進行）的方式來達到。至于是否醇過量和酸過量，則取決于原料來源的難易及操作上是否方便等因素。在實驗過程中，常常是兩者兼用來提高3、由于水楊酸中的羥基和羧基能形成分子內(nèi)氫鍵，反應必須加熱到150℃～160℃。不過，加入少量的濃硫酸或濃磷酸過氧酸等來破壞氫鍵，反應溫度也可降到60℃～80℃，而且副產(chǎn)物也會有所減少。

4.乙酰水楊酸易受熱分解，因此熔點不是很明顯。它的熔點為136℃，分解溫度為128℃～135℃。在測定熔點時，可先將載熱體加熱至120℃左右，然后放入樣品測定。