氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑

掌握氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑的定義、特點(diǎn)，氣霧劑的制備工藝熟悉氣霧劑的處方組成；藥物經(jīng)肺吸收的機(jī)理了解氣霧劑和噴霧劑的質(zhì)量要求知識目標(biāo)1目前一頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)2目前二頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)3目前三頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)4目前四頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)第一節(jié)氣霧劑一、定義指一種或幾種藥物經(jīng)特殊裝置給藥后，藥物經(jīng)呼吸道深部、腔道黏膜或皮膚等體表發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥體系氣霧劑（aerosols）——借助拋射劑產(chǎn)生的壓力將藥物噴出噴霧劑（spays）——借助手動機(jī)械泵將藥物噴出粉霧劑（poweraerosols）——由患者自主吸入或借助適宜裝置噴出5目前五頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)二、氣霧劑發(fā)展最早應(yīng)用于殺蟲用氣霧劑，1947年上市；50年代用于皮膚病、創(chuàng)傷、燒傷、局部感染等1955年開始用于呼吸道給藥。近年來比較注目的是用于多肽與蛋白質(zhì)類給藥6目前六頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)遇熱易爆炸，滲漏失效、肺部干擾因素多三、氣霧劑的特點(diǎn)7目前七頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)四、分類

按分散系統(tǒng)分溶液型：藥物溶解在拋射劑中

混懸型：藥物分散在拋射劑中

乳劑型：藥物水溶液與拋射劑制成乳劑按用途分呼吸道吸入用氣霧劑——肺部皮膚和黏膜用氣霧劑空間消毒用氣霧劑

按組成分二相氣霧劑——溶液型（氣液兩相）三相氣霧劑——混懸型（氣-液-固）和乳劑型（氣-液-液）8目前八頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)五、藥物肺部的吸收肺泡：3-4億個，40μm大，肺總表面積達(dá)70-100m2肺泡上的毛細(xì)血管：致密、肺泡表面到毛細(xì)血管內(nèi)距離大約為0.5-1μm（快速吸收→速效、有注射效果）藥物吸收途徑：藥物→口（鼻）→咽→氣管→支氣管→細(xì)支氣管→肺泡→血循環(huán)9目前九頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)

噴出物到達(dá)肺部的路線

氣管→

支氣管→肺泡管→肺泡嚢粒子

――――――――――由大到小順序

60μm---------------6μm----2μm以下0.5μm

粒子過小會隨呼氣而排出·吸入氣霧劑0.5-5μm肺部吸收特點(diǎn)小大大中小注﹥60μm﹤6μm

﹤2μm10目前十頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)11目前十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)影響肺部吸收的因素：1）藥物：分子量↓→吸收速度↑

Ko/w↑→吸收速度↑吸濕性大，通過濕度很高的呼吸道時會聚集增大，妨礙吸收粒徑：0.5～5μm

藥典規(guī)定：三相<10μm，大部分應(yīng)<5μm

12目前十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)2）霧化器壓力大，藥液粘度低→霧粒小，有利于吸收。3）呼吸量、呼吸頻率：深而長的呼吸有利。13目前十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)給藥器14目前十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)15目前十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)六、基本組成拋射劑（噴射藥物的動力，有時兼溶劑）藥物與附加劑耐壓容器和閥門系統(tǒng)16目前十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)（一）拋射劑

Propellents

噴射藥物的動力，有時兼作藥物溶劑或稀釋劑。多為液化氣體，在常壓下沸點(diǎn)低于室溫（<40.6℃）。

在常壓下的蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓；應(yīng)無毒、無致敏反應(yīng)和刺激性；惰性、不與藥物等發(fā)生反應(yīng)；不易燃、不易爆炸；無色、無臭、無味；廉價易得。拋射劑質(zhì)量要求：17目前十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)（一）拋射劑（propellants）1.分類氟氯烷烴類（氟利昂Freon，沸點(diǎn)低，性質(zhì)穩(wěn)定，國內(nèi)常用F11,F12,

F114)氫氟烷烴類（HFA-134a，HFA-227，用于吸入型氣霧劑，如沙丁胺醇)碳?xì)浠衔?丙烷，正丁烷等，穩(wěn)定、毒性小，但易燃易爆，故常合用）壓縮氣體（二氧化碳、氮?dú)狻⒁谎趸?，性質(zhì)穩(wěn)定，不燃燒，較安全，常用于噴霧劑）破壞臭氧層，已逐漸被禁用目前合適的氟里昂替代品，它不含氯，不破壞大氣臭氧層，且其在人體內(nèi)殘留少，毒性小。四氟乙烷（HFA-134a）、七氟丙烷（HFA-227ea）

18目前十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)2.拋射劑用量溶液型：20-70％，根據(jù)所需粒徑調(diào)節(jié)用量（1-5μm,用量多；50-200μm,6-10%)混懸型：腔道給藥(30-45%）；吸入給藥（99％）乳劑型：8-10％，甚至25％噴射能力取決于拋射劑用量及自身蒸汽壓19目前十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)

Raoult定律、Dalton氣體分壓定律拋射劑的用量·氣霧劑的噴射能力取決于拋射劑的用量和自身的蒸汽壓20目前二十頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)例題：已知F12的分子量為120.9，蒸汽壓（21.1℃）為585KPa,F11的分子量為137.4，蒸汽壓（21.1℃）為92.1KPa，試計算混合拋射劑F12/F11(30:70)在21.1℃時的蒸汽壓？21目前二十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)根據(jù)Dalton氣體分壓定律絕對壓=大氣壓+表壓表壓=253.33-101.3=152.03kPa22目前二十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)（二）藥物與附加劑藥物——呼吸道、心血管、解痙藥、燒傷用藥、多肽類等附加劑——潛溶劑、潤濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等

二相型氣霧劑→溶液型:可加乙醇、丙二醇等作潛溶劑

三相型氣霧劑混懸型：可加固體潤濕劑如滑石粉乳劑型：應(yīng)加乳化劑23目前二十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)（三）氣霧劑的裝置耐壓容器玻璃容器：性質(zhì)穩(wěn)定，但耐壓和耐撞擊性差。金屬容器：耐壓性強(qiáng)，但對藥液不穩(wěn)定。

要求：不與藥物和拋射劑起作用，耐壓，輕便，價廉等。24目前二十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)

分類：

（四）閥門系統(tǒng)

一般閥門系統(tǒng)定量閥門系統(tǒng)（吸入）泡沫閥門系統(tǒng)（腔道、皮膚外用）25目前二十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)定量閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與組成：

封帽閥門桿(軸芯)

內(nèi)孔(出藥孔)

膨脹室橡膠封圈彈簧定量杯(室)

浸入管推動鈕

26目前二十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)27目前二十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)

氣霧劑定量閥28目前二十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)氣霧劑無浸入管的定量閥開關(guān)示意圖29目前二十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)各類定量閥門示意圖30目前三十頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)31目前三十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)32目前三十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)。七、處方設(shè)計（一）氣霧劑的處方：選擇合適的拋射劑；再根據(jù)藥物性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)母郊觿┤芤盒汀?/p>

藥物可溶于拋射劑及潛溶劑者，常配成溶液型氣霧劑，均相體系。噴射后拋射劑汽化，藥物成為極細(xì)的霧滴形成氣霧，主要用于吸入治療關(guān)鍵：潛溶劑的選擇常用潛溶劑：乙醇、甘油、PEG，丙二醇等。33目前三十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)溶液型氣霧劑處方一般組成：

藥物溶劑于系統(tǒng)中溶劑乙醇、甘油、水、增溶劑（表面活性劑）抗氧劑維生素C

香料芳香油拋射劑HFA等

局部應(yīng)用的溶液型氣霧劑除上述組成外,還可加入防腐劑，如羥苯甲酯、丙酯等。34目前三十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)

2.混懸型氣霧劑

藥物不溶于拋射劑及潛溶劑者，常以細(xì)微狀顆粒分散于拋射劑中——非均相體系為使分散均勻并穩(wěn)定，常加入表面活性劑作為潤濕劑，分散劑和助懸劑。35目前三十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)混懸劑處方一般組成：

藥物

微粉化

分散劑或表面活性劑

三油酸山梨坦等拋射劑

HFA等36目前三十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)注意：混懸分散系統(tǒng)的穩(wěn)定性水分含量要極低，應(yīng)在0.03%以下，通?？刂圃?.005%以下，以免遇水藥物聚結(jié)；藥物的粒度極小，應(yīng)在5μm以下，不得超過10μm；盡可能選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物，以免在儲存過程中藥物微晶變粗；調(diào)節(jié)拋射劑和混懸固體的密度，盡量使二者相等；添加適當(dāng)?shù)闹鷳覄?7目前三十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)3.乳劑型氣霧劑常用O/W型（拋射劑為內(nèi)相，藥液為外相，另需加入乳化劑）當(dāng)乳劑經(jīng)閥門噴出后，分散相中的拋射劑立即膨脹氣化，使乳劑呈泡沫狀態(tài)噴出

乳化劑乳化性能好壞的指標(biāo)：在振搖時應(yīng)完全乳化成很細(xì)的乳滴，外觀白色，較稠厚，至少在1～2min內(nèi)不分離，并能保證拋射劑與藥液同時噴出。

由于氟氯烷烴類拋射劑與水的密度相差較大，單獨(dú)應(yīng)用時難以獲得穩(wěn)定乳劑，通常采用混合拋射劑。38目前三十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)乳劑型氣霧劑處方一般組成：藥物溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化劑脂肪酸皂等表面活性劑其它附加劑柔軟劑、潤滑劑、防腐劑、香料拋射劑HFA等39目前三十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)（二）制備工藝

容器、閥門處理與裝配藥物配制與分裝拋射劑填充40目前四十頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)1.

容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配

洗滌→干燥→玻瓶搪塑→滅菌消毒→閥門系統(tǒng)處理→裝配

以防萬一爆瓶不致玻片飛濺玻瓶洗凈，預(yù)熱至120~130℃，趁熱浸入塑料粘漿中，使瓶頸以下粘附一層塑料漿液，倒置，在150~170℃烘干15min，備用閥門系統(tǒng)中橡膠制品在75%乙醇中浸泡24小時；塑料、尼龍洗凈在95%乙醇中備用；不銹鋼彈簧在1~3%堿液中煮沸10~30分鐘，水洗滌數(shù)次，浸泡在95%乙醇中備用。41目前四十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)2.

藥物的配制與分裝

配制溶液型氣霧劑：應(yīng)制成澄明藥液；混懸型氣霧劑：應(yīng)將藥物微粉化并保持干燥狀態(tài)；乳劑型氣霧劑：應(yīng)制成穩(wěn)定的乳劑。分裝將配制好的合格的藥物分散系統(tǒng)，定量分裝在已準(zhǔn)備好的容器內(nèi)，安裝閥門，扎緊封帽。42目前四十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)3.拋射劑的填充

1)壓灌法：藥物溶液（水溶液或醇溶液）室溫下灌入容器閥門裝上并扎緊壓裝機(jī)壓入定量的拋射劑。

特點(diǎn)：設(shè)備簡單、不需低溫操作，拋射劑損耗少，速度慢，成品壓力不穩(wěn)定

壓灌法冷壓法43目前四十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)2)冷灌法：藥液冷卻至-20oC左右拋射劑冷卻至沸點(diǎn)以下5oC

特點(diǎn)：速度快，成品壓力穩(wěn)定。但需致冷設(shè)備，拋射劑易損失，含水不宜灌入容器立即將閥門裝上并扎緊44目前四十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)薬液充灌的方法45目前四十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)aerosolcanfillingmachine46目前四十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)SPECIALTYPACKAGING47目前四十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)1．安全與漏氣檢查2．裝量與異物檢查：3．試噴：觀察霧型、霧點(diǎn)、漏氣、是否噴不出或撳壓費(fèi)力。4．非定量閥門氣霧劑（外用）

噴射速率：測定平均噴射速率g/秒。

25℃恒溫后測5秒內(nèi)噴射量3次（減重法），計算。噴射總量：不得少于標(biāo)示量的85%。48目前四十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)5．定量閥門氣霧劑（吸入）6．噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測定：

5μm,大于10μm者<10粒7．水分：300ppm以下。8.有效部位的藥物沉積量（體外）和藥效（體內(nèi)）的評價照藥典有效部位檢查法，藥物沉積量應(yīng)不少于每撳主藥含量標(biāo)示量的15%9．微生物限度10．無菌檢查

每撳噴射藥物含量：標(biāo)示噴量的80-120%

每瓶總撳次：不得少于標(biāo)示撳次。49目前四十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)【實(shí)例：鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑】處方：鹽酸異丙腎上腺素2.5gAPIVc1g抗氧劑乙醇296.5g潛溶劑

F12適量制成1000g拋射劑注：溶液型氣霧劑，用于治療哮喘和支氣管炎50目前五十頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)乳劑型氣霧劑：大蒜油10ml吐溫8030g司盤8035g甘油250ml十二烷基磺酸鈉20gF12962.5ml加蒸餾水至1400ml51目前五十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)第二節(jié)噴霧劑（spays）一、概述定義：指將藥液填充于特制裝置中，使用時借助手動泵壓力、高壓氣體或其他方法將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)噴出的制劑特點(diǎn)：局部治療為主、霧滴較大，制備方便，成本較低常見以鼻腔、體表噴霧給藥如抗組胺藥物（治療鼻腔充血、過敏等）；抗菌藥等（治療燙傷或曬傷）；含抗菌劑、除臭劑的噴霧劑（治療口臭、喉炎）

52目前五十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)分類：按分散系統(tǒng)：溶液型、乳劑型和混懸型53目前五十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)54目前五十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)壓縮氣體

CO2、N2、NO

特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不燃燒由于液化后的沸點(diǎn)較上述二類低的多，常溫時蒸氣壓過高，對容器要求較嚴(yán)（需小鋼瓶包裝）。

55目前五十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十九點(diǎn)二、噴霧裝置噴