抗腫瘤藥-醫(yī)學知識培訓專家講座

第七章抗腫瘤藥AntineoplasticAgents抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第1頁腫瘤病概述惡性腫瘤是一個嚴重威脅人類健康常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引發(fā)死亡率是全部疾病死亡率第二位，僅次于心腦血管疾病。（中國癌癥死亡人數(shù)每年150萬，心血管為300萬）年美國報道，癌癥死亡率有所下降，應該得益于對癌癥認識及治療方法進步。腫瘤治療方法有手術治療、放射治療和藥品治療(化學治療)等。化學治療為主要方法?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第2頁腫瘤概念Definitionoftumor抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第3頁腫瘤概念腫瘤是機體在各種致瘤原因作用下，局部組織細胞在基因水平上失掉了對其生長正常調(diào)控，造成異常增生而形成新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。依據(jù)腫瘤生物學特征及其對機體危害性不一樣，普通分為良性和惡性腫瘤兩大類。

抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第4頁腫瘤細胞與正常細胞比較正常細胞轉變?yōu)槟[瘤細胞后就含有異常形態(tài)、代謝和功效，并在不一樣程度上失去了分化成熟能力。腫瘤組織一旦形成就含有相正確生長自主性，即使以后致瘤原因已不存在時，仍能連續(xù)性生長。腫瘤組織比正常組織代謝旺盛，尤以惡性腫瘤理更為顯著。其代謝特點與正常組織相比并無質(zhì)差異，沒有差異是腫瘤治療難點?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第5頁癌細胞與正常細胞比較

CANCERCELLS

NORMALCELLSLossofcontactinhibitionIncreaseingrowthfactorsecretionIncreaseinoncogeneexpressionLossoftumorsuppressorgenesOncogeneexpressionisrareIntermittentorco-ordinatedgrowthfactorsecretionPresenceoftumorsuppressorgenesFrequentmitoses有絲分裂NucleusBloodvesselAbnormalheterogeneous異種cellsNormalcellFewmitoses有絲分裂抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第6頁我國常見腫瘤疾病我國最為常見和危害性嚴重腫瘤有肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病及淋巴瘤等?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第7頁DNA合成期合成前期分裂前期分裂期靜止期無增殖力細胞腫瘤細胞增殖動力學抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第8頁THECELLCYCLE細胞周期

DEATHDIFFERENTIATIONDNAcontent=2nMitosisMSDNAsynthesisG2 G1G0DNAcontent=4n抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第9頁Antibiotics

AntimetabolitesS(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)AlkylatingagentsG1(2-h)G0Vincaalkaloids長春生物堿Mitoticinhibitors有絲分裂抑制劑Taxoids紫杉烷ONCOLOGY腫瘤化學治療原理

PrinciplesofchemotherapyCellcyclelevelActionsitesofcytotoxicagents抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第10頁Mucositis粘膜炎Nausea/vomitingDiarrhea腹瀉Cystitis膀胱炎Sterility不育Myalgia肌痛Neuropathy神經(jīng)障礙Alopecia脫發(fā)Pulmonaryfibrosis肺纖維癥CardiotoxicityLocalreactionRenalfailureMyelosuppression骨髓抑制Phlebitis靜脈炎Sideeffectsofchemotherapy

化療常見副作用抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第11頁抗腫瘤藥分類及介紹章節(jié)第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents第二節(jié)抗代謝藥品AntimetabolicAgents第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics

一、多肽類抗生素二、蒽醌類抗生素第四節(jié)抗腫瘤植物藥有效成份及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandTheirDerivatives．一、喜樹堿類二、鬼臼生物堿三、長春堿類四、紫杉烷類抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第12頁第一節(jié)生物烷化劑

BioalkylatingAgents40年代，首次應用氮芥治療淋巴瘤。開創(chuàng)了生物烷化劑治療腫瘤先河。氮芥源于二戰(zhàn)時期使用芥子氣，化學毒劑，而發(fā)覺了氮芥。年8月9日，齊齊哈爾市發(fā)覺日本軍隊留下芥子氣，造成30多人中毒。芥子氣氮芥抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第13頁生物烷化劑作用原理生物烷化劑能在體內(nèi)生成缺電子活潑中間體，與生物大分子（DNA、RNA主要酶類中富電子（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結合，使其喪失活性或DNA分子發(fā)生斷裂?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第14頁生物烷化劑藥理特征生物烷化劑屬于細胞毒類藥品。生物烷化劑在抑制和毒害增生活躍腫瘤細胞同時，對其它增生較快正常細胞。生物烷化劑對骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞也一樣產(chǎn)生抑制作用，因而會產(chǎn)生許多嚴重副反應，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第15頁生物烷化劑分類氮芥類乙撐亞胺類磺酸酯類及多元醇類亞硝基脲類金屬鉑類?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第16頁鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochloride化學名為：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽(N-Methyl-N-(2-Chloroethyl)-2-chloroethylaminehydrochloride)通俗名：Mechlorethamine商品名：Mustargen開發(fā)企業(yè)：Merck1949抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第17頁鹽酸氮芥起源－芥子氣全部氮芥類抗腫瘤藥品由烷基化部分（雙－β－氯乙胺基）及載體部分組成，鹽酸氮芥為甲基?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第18頁氮芥類抗腫瘤原理烷基化是雙分子親核取代反應（SN2）反應速度取決于烷化劑和親核中心濃度，烷化劑選擇性差快慢快慢抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第19頁鹽酸氮芥特點僅對淋巴瘤有效毒性大，尤其是對造血器官不能口服在此藥基礎上能夠進行結構改造－降低N原子是電子云密度，同時也降低抗腫瘤活性。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第20頁氮原子上引入氧－氧氮芥氧原子引入使氮原子上電子云密度降低，從而使形成乙撐亞胺離子可能性降低，也使毒性和烷基化能力降低，抗瘤活性也隨之降低。氧氮芥抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第21頁側鏈R引入芳香基團－芳香氮芥與脂肪氮芥相比，芳環(huán)引入與N原子共軛，減弱N原子堿性，形成碳正離子是單分子親核取代反應（SN1），毒性降低?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第22頁芳香氮芥實例苯丁酸氮芥Chlorambucil

美法侖Melphalan羧基與苯環(huán)之間碳數(shù)為3最正確抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第23頁氮甲－我國工作者由美法侖改造得到氮甲Formylmerphan美法侖Melphalan氨基甲?；玫?，通稱甲酰溶肉瘤素苯丙胺酸為載體，溶肉瘤素，Melphalan抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第24頁Ｎ－甲酰溶肉瘤素（Ｎ－甲）

我國研制成功第一個抗癌新藥

該藥是在已知藥苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤素）基礎上發(fā)展起來。本品在體內(nèi)經(jīng)代謝生成Melphalan而發(fā)揮抗腫瘤作用。與原藥相比，Ｎ-甲毒性較低，適應癥基本相同，臨床研究證實它對男性精原細胞瘤有突出療效，病人經(jīng)治療后５年存活率達71%。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第25頁Ｎ－甲酰溶肉瘤素（Ｎ－甲）

我國研制成功第一個抗癌新藥

此藥至今仍是臨床上治療精原細胞瘤首選藥品，已被收入我國衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理局頒發(fā)《國家基本藥品》。此項結果獲１９７８年全國科學大會獎。此項研究由我們著名藥理學家，中國醫(yī)學科學院藥品研究所韓銳教授主持完成?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第26頁韓銳教授介紹韓銳，藥理學家１９２９年３月８日出生遼寧省鐵嶺縣人中國醫(yī)學科學院藥品研究所研究員，博士生導師為我國抗癌新藥Ｎ－甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、三尖杉酯堿、維胺酯、維胺酸及光卟啉等藥理研究做出了主要貢獻。

韓銳研究員1999年獲中國藥學發(fā)展獎藥理學獎抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第27頁在氮甲基礎上繼續(xù)衍生異溶肉瘤素Isosarcolysin鄰酯苯芥Ocaphan對氨基酸氮芥中氨基進行?；菓T用降低毒性方法與氮甲（甲酰溶肉瘤素）僅細微差異注意結構進行比較，總碳數(shù)沒有改變抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第28頁重點藥品－環(huán)磷酰胺化學名稱：N，N-雙-（β-氯乙基）-N`-(3-羥丙基）磷酰二胺內(nèi)酯一水化合物別名：癌得星（Endoxan，Cytoxan）抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第29頁環(huán)磷酰胺研究思緒環(huán)磷酰胺是在氮芥氮原子上連有一個吸電子環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，毒性低。有報道認為在腫瘤組織中，磷酰胺酶活性高于正常組織。結構中含磷酰胺基前體藥品，在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性去甲氮芥[HN(CH2CH2C1)2]而發(fā)揮作用。實踐證實環(huán)磷酰胺確實是安全有效優(yōu)異氮芥類藥品?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第30頁環(huán)磷酰胺體內(nèi)代謝與預測有出入環(huán)磷酰胺在體外對腫瘤細胞無效，只有進入體內(nèi)后，經(jīng)過活化才能發(fā)揮作用。設計時預見其水解是在腫瘤組織，實際上環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化部位是肝臟。這是一個經(jīng)典歪打正著藥品。環(huán)磷酰胺一直是氮芥類最好藥品?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第31頁環(huán)磷酰胺代謝路徑肝臟[O]無毒肝臟無毒正常組織中含代謝酶，能夠產(chǎn)生無毒代謝物。腫瘤組織沒有，只能經(jīng)過非酶代謝得到?Phosphamidemustard、Normustard、Acrolein都是有毒代謝物。4-羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺去甲氮芥抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第32頁環(huán)磷酰胺穩(wěn)定性環(huán)磷酰胺水溶液(2%)在pH4.0-6.0時，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱時更易分解，而失去生物烷化作用抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第33頁環(huán)磷酰胺抗瘤譜本品抗瘤譜較廣。主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，一些病人觀察到有膀脹毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛相關。ACROLEINTOXICITY膀胱毒性丙稀醛抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第34頁氮芥類通用合成方法

氮芥類藥品合成是以二乙醇胺作為原料，用氯化亞砜等氯化試劑進行氯代得到?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第35頁環(huán)磷酰胺合成Cyclophosphamide合成是用過量三氯氧磷同時進行氯代和磷?；?，生成氮芥磷酰二氯，再和3-氨基丙醇縮合即得。本品無水物為油狀物，在丙酮中和水反應生成水合物而結晶析出?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第36頁環(huán)磷酰胺衍生物環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺單氯乙酰環(huán)磷酰胺抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第37頁塞替派Thiotepa

乙撐亞胺類氮芥類藥品，經(jīng)過轉變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體而發(fā)揮烷基化作用，氮原子上引入吸電子基團，降低其毒性。Thiotepa中氮雜環(huán)丙環(huán)基團與核苷酸酰嘌呤、鳥嘌呤3-N和7-N進行烷基化，生成Thiotepa-DNA烷基化產(chǎn)物抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第38頁TEM－最早乙撐亞胺類

六甲嘧胺Hexamethylmelamine第一個乙撐亞胺類，毒性大，臨床上已少用。抗瘤譜廣，用于治療肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌等。三乙撐三聚腈胺TEM抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第39頁卡莫司?。瓉喯趸孱?/p>

Carmustine，BCNU含有β－氯乙基亞硝基脲結構單元，含有廣譜抗腫瘤活性。含有較強親脂性，易經(jīng)過血腦屏障進入腦脊液中，適適用于腦瘤、轉移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。與其它抗腫瘤藥品適用時可增強療效。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。別名：卡氮芥抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第40頁亞硝基脲類作用機理抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第41頁DNA鏈間交聯(lián)產(chǎn)物形成DNA鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（LinkingproductbetweenDNA),發(fā)生在一條DNA鏈鳥嘌呤和另一條DNA鏈上胞嘧啶之間，然后發(fā)生脫氨反應得到?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第42頁洛莫司汀Lomustine卡莫司汀Carmustine衍生物和卡莫司汀比較，洛莫司汀對腦瘤不及卡莫司汀，不過，對霍奇金病、肺癌、及若干轉移性腫瘤優(yōu)于卡莫司汀。司莫司汀環(huán)己基為甲基取代，抗腫瘤作用優(yōu)于卡莫司汀和洛莫司汀，毒性較低，臨床用于腦瘤、肺癌和胃腸道癌。司莫司汀Semustine抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第43頁鏈佐星Streptozocin含糖載體亞硝基類，發(fā)酵液中分離得到，含糖載體水溶性增加，毒副作用降低。在胰島中含量高，對胰小島細胞癌有獨特療效。也能造成糖尿病產(chǎn)生?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第44頁鏈佐星衍生－氯脲霉素Streptozocin結構中N-甲基換成β-氯乙基，能夠得到氯脲霉素（Chlorozotocin）。氯脲霉素抗腫瘤活性與Streptozocin相同，但毒副作用更小。ChlorozotocinStreptozocin抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第45頁甲磺酸酯類－白消安Busulfan甲磺酸酯基可使C－O鍵之間變得活潑，生成烷基化反應試劑，1～8個次甲基雙甲磺酸酯化合物含有抗腫瘤活性，其中4個次甲基Busulfan活性最強。Busulfan抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第46頁白消安烷基化過程抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第47頁白消安對半胱氨酸烷基化過程抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第48頁白消安分解本品在氫氧化鈉條件下水解生成丁二醇，再脫水生成含有乙醚樣特臭四氫呋喃?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第49頁白消安應用因為甲磺酸酯特點，Busulfan口服吸收良好，吸收后快速分布到各組織中去。在體內(nèi)甲磺酸酯經(jīng)代謝后生成甲磺酸形式自尿中遲緩排出，代謝速度比較慢，24小時排出不足50％，重復用藥可引發(fā)蓄積。臨床上Busulfan主要用于治療慢性粒細胞白血病，（藥名）其治療效果優(yōu)于放射治療。主要不良反應為消化道反應及骨髓抑制?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第50頁多元醇類－鹵代多元醇類多元醇類在體內(nèi)經(jīng)過脫去溴化氫，形成雙環(huán)氧化物而形成烷基化作用。二溴甘露醇主要治療慢性粒細胞型白血病。二溴衛(wèi)矛醇抗瘤譜更廣，對一些實體瘤、如胃癌、肺癌、結直腸癌，乳腺癌等有一定療效。二溴甘露醇DBM二溴衛(wèi)矛醇DBG抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第51頁順鉑Cisplatin化學名為：（Z）－二氨二氯鉑（cis-Diaminedichloroplatinum(II))抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第52頁金屬類抗腫瘤藥1969年首次報道，順鉑(Cisplatin，又稱順氯鉑氨)－對動物腫瘤有強烈抑制作用。人們對金屬配合物抗腫瘤研究重視，合成了大量金屬化合物。近年來已證實鉑、銠、釕、鍺、錫等化合物含有抗腫瘤活性。金屬化合物研究成為抗腫瘤藥品研究中較為活躍領域之一?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第53頁順鉑作用機制順鉑抗腫瘤活性依然是烷基化作用?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第54頁Pt(II)NH3

NH3

Pt(II)NH3

NH3

+2H2O

Cisplatin

Reactivecomplex+2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrandCisplatin:MechanismofActionCisplatinisaplatinumcomplexcontainingtwoammoniamoleculesandtwochlorideatomsinacisconfigurationReplacementofchloridebywateryieldsapositivelychargedreactivecomplexReactswithnucleophilicsitessuchasnucleicacidsandproteins抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第55頁順鉑制備方法Cisplatin制備用鹽酸肼或草酸鉀還原六氯鉑酸二鉀得到四氯鉑酸二鉀，再與醋酸銨、氯化鉀在pH7條件下回流1.5小時即得?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第56頁順鉑臨床應用Cisplatin臨床用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等。當前公認為治療睪丸癌和卵巢癌一線藥品。與甲氨蝶吟、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用。該藥品水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，并伴有嚴重腎、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長久使用會產(chǎn)生耐藥性。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第57頁鉑類抗腫瘤藥品發(fā)展方向當前鉑配合物研究方向是尋找高效低毒藥品、研究構效關系和探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機制。為了克服Cisplatin缺點，用不一樣胺類(乙二胺、環(huán)己二胺等)和各種酸根(無機酸、有機酸)與鉑(II)絡合，合成了一系列鉑配合物?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第58頁卡鉑(Carboplatin，碳鉑)卡鉑是80年代設計開發(fā)第二代鉑配合物。其生化性質(zhì)，抗腫瘤活性，和抗瘤譜與Cisplatin類似，但腎毒性、消化道反應和耳毒性均較低?？ㄣK（Carboplatin）治療小細胞肺癌、卵巢癌效果比Cisplatin好，但對膀骯癌、頭頸部癌效果不如Cisplatin。仍需靜脈注射給藥?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第59頁奧沙利鉑（Oxaliplatin）1996年上市新型鉑類抗腫瘤藥。結構為草酸根.（1R，2R-環(huán)己二胺）合鉑（II）。第一個對結腸癌有效鉑類烷化劑。對大腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及其它二種鉑類耐藥腫瘤株有效。第一個手性鉑抗腫瘤配合物。1，2－環(huán)己二胺配體有三個異構體，（R，R）（S，S）（R，S）僅（R，R）有效?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第60頁STRUCTUREOXALIPLATINClClPtNH2NH2CISPLATIN抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第61頁鉑類配合物構效關系取代配位體要有適當水解率平面正方形和八面體構型配合體活性高雙齒配合體代替單齒配合體可增加活性中性配合物要比離子配合物活性高烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可顯著增加治療指數(shù)取代配位體水解速度與藥品活性有以下關系：NO3＞H2O＞CI-＞Br-＞I-＞N3-＞SCN-＞NH3＞CN-高毒性活性非活性低毒性抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第62頁CarboplatinandOxaliplatinAnalogsofcisplatinwithsimilarspectrumToxicityProfilesofAnalogsToxicity CisPt CarboPt OxaliPt

Myelosuppression

骨髓抑制

XNephrotoxicity X Neurotoxicity X XOtotoxicity耳毒性 XNausea&vomiting X X X抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第63頁第二節(jié)抗代謝藥AntimetabolicAgents抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第64頁抗代謝藥概況抗代謝藥品經(jīng)過抑制DNA合成中所需葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路徑，從而抑制腫瘤細胞生存和復制所必需代謝路徑，造成腫瘤細胞死亡。抗代謝藥品占腫瘤化療藥40％左右。當前還未發(fā)覺腫瘤細胞有獨特代謝路徑，化療藥對增殖較快正常組織如骨髓、消化道粘膜等也展現(xiàn)一定毒性。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第65頁抗代謝藥特點抗代謝物結構與代謝物很相同，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物結構作細微改變而得。利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。慣用抗代謝藥品有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第66頁常見藥品－嘧啶拮抗劑替加氟Tegafur雙呋氟尿嘧啶Difuradin

氟尿嘧啶Fluorouracil

5-FU抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第67頁胞嘧啶衍生物Azacitidine氮雜胞苷Cytarabine阿糖胞苷Cyclocytidine環(huán)胞苷抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第68頁胞嘧啶衍生物依諾他濱Enocitabine棕櫚酰阿糖胞苷N-PalmitoylArac抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第69頁嘌呤拮抗劑Mercaptopurine6-MP巰嘌呤Thioguanine6-TG硫鳥嘌呤Pentostatin噴妥司汀抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第70頁葉酸拮抗劑MethiotrexateMTX甲氨蝶呤抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第71頁氟尿嘧啶Fluorourcil，5-FU化學名稱：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第72頁氟尿嘧啶穩(wěn)定性抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第73頁氟尿嘧啶作用機理氟尿嘧啶脫氧核苷酸5’10’次甲基四氫葉酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第74頁氟尿嘧啶作用機理5’10’次甲基四氫葉酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第75頁氟尿嘧啶合成氯乙酸乙酯－氟化－與甲酸乙酯縮合－與甲基異脲縮合成環(huán)氯乙酸乙酯氟乙酸乙酯氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽甲基異脲Fluorouacil合成抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第76頁氟尿嘧啶衍生物替加氟TegafurR1＝－HR2＝雙呋氟尿嘧啶DifuradinR1＝R2＝卡莫氟CamofurR1＝－HR2＝氟鐵龍DoxifluridineR1＝－HR2＝抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第77頁鹽酸阿糖胞苷

CytarabineHydrochloride.HCI化學名稱：1β－D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第78頁鹽酸阿糖胞苷結構特點：胞嘧啶衍生物，尿嘧啶4位氧被氨基取代。同時阿拉伯糖替換正常核苷中核糖或去氧核糖。作用機理：在體內(nèi)轉化為活性三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），經(jīng)過抑制DNA多聚酶及少許摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細胞生長。ribose抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第79頁鹽酸阿糖胞苷合成D-阿拉伯糖為原料，經(jīng)氰胺作用生成2-氨基-D-阿糖噁唑啉，與氯代丙稀腈環(huán)合，脫氯化氫得到?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第80頁阿糖胞苷衍生物環(huán)胞苷（Cyclocytidine）為合成Cytarabine中間體，體內(nèi)代謝比Cytarabine慢，作用時間長，副作用較輕。治療急性白血病、單皰疹病毒角膜炎和虹膜炎。氮雜胞苷（Azacitidine）在體內(nèi)轉化為氮雜胞嘧啶核苷酸摻入RNA和DNA合成。主要用于急性粒細胞白血病，結腸癌、乳腺癌有一定療效。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第81頁阿糖胞苷衍生物

環(huán)胞苷Cyclocytidine

氮雜胞苷（阿扎胞苷）Azacitidine抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第82頁巰嘌呤Mercaptopurine，6-MP.H2O

化學名稱：6-嘌呤巰醇-水合物（Purine-6-thiolmonohyddrate）抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第83頁巰嘌呤特點及應用巰嘌呤為嘌呤類抗腫瘤藥品在體內(nèi)經(jīng)酶促轉變?yōu)橛谢钚?-硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉變?yōu)橄佘账?AMP)；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA合成。用于各種急性白血病治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第84頁6-MP改造增加水溶性溶癌呤SulfomercapineSodium抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第85頁噴妥司汀Pentostatin噴司他?。ǖ谖灏娣g）本品對腺苷酸脫氨酶（ADA）含有強烈抑制作用。ADA廣泛存在于哺乳動物組織中，但淋巴組織中活性最高.ADA經(jīng)過對腺苷酸和去氧腺苷酸（dADO）不可逆去氨基作用控制細胞內(nèi)腺苷酸水平，從而抑制腺苷酸還原酶，阻斷DNA合成。也可阻斷RNA合成。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第86頁甲氨蝶呤Methotrexate,

MTX橙黃色結晶性粉末，水溶性及極性有機溶劑溶解性均差，溶于稀酸及稀堿結構中兩個羧基，兩個氨基抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第87頁甲氨蝶呤與葉酸代謝相關葉酸甲氨蝶呤抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第88頁甲氨蝶呤藥理機理葉酸（FolicAcid）是核酸生物合成代謝物，也是紅細胞發(fā)育生長主要因子，臨床上用作抗貧血藥。葉酸缺乏時，白細胞降低，拮抗劑緩解急性白血病。MTX為葉酸拮抗劑，和二氫葉酸還原酶親和力比二氫葉酸強1000倍。幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結合使二氫葉酸不能轉化為四氫葉酸，從而影響輔酶F生成?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第89頁甲氨蝶呤藥理作用機理MTX干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸合成；因而對DNA和RNA合成均可抑制，妨礙腫瘤細胞生長，MTX結構中NH2與二氫葉酸還原酶中天門冬氨酸羧基形成較強結合形式，從而較強地抑制二氫葉酸還原酶作用。另外發(fā)覺MTX對胸腺嘧啶合成酶(TS)也有抑制作用，對全部細胞核酸代謝都產(chǎn)生致命作用?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第90頁甲氨蝶呤穩(wěn)定性MTX在強酸性溶液中，酰胺基會水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。＋抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第91頁第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第92頁抗腫瘤抗生素介紹抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生含有抗腫瘤活性化學物質(zhì)?？鼓[瘤抗生素主要結構類型為多肽類和蒽醌類?？鼓[瘤抗生素抗腫瘤機理大多數(shù)是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板功效。多肽類有放線菌素D和博來霉素。蒽醌類有多柔比星、佐柔比星、米托蒽醌等?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第93頁放線菌素D（DactinomycinD）

別名：更生霉素放線菌產(chǎn)生一個多肽類抗生素。顏色為鮮紅色或紅色結晶，由L-蘇氨酸、D-纈氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基纈氨酸組成兩個多肽酯環(huán)，與母核3－氨基－1，8－二甲基－2－酚噁嗪酮－4，5－二甲酸，經(jīng)過羧基與多肽側鏈相連?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第94頁博萊霉素Bleomycin抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA合成抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第95頁博萊霉素Bleomycin又稱爭光霉素。為白色或微黃色粉末，在水中易溶，水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定。為放線菌Streptomycesverticillus和72號放線菌培養(yǎng)液中分離出一類水溶性堿性糖肽抗生素。用于臨床是混合物。其中以A-2和B-2為主要成份。國產(chǎn)平陽霉素(Pingyangmycin)是Bleomycin經(jīng)分離所獲純品A-5。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第96頁二、蒽醌類抗生素Doxorubicin多柔比星Daunorubicin柔紅霉素Epirubicin表柔比星抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第97頁蒽醌類抗生素

比生群Bisantrene佐柔比星Zorubicin抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第98頁蒽醌類抗生素

米托蒽醌Mitoxantrone

絲裂霉素CMitomycinC抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第99頁鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）

DoxorubicinHydrochloride多柔比星是由Streptomycespeucetiumvar.caestius產(chǎn)生蒽環(huán)糖甙抗生素，臨床上慣用其鹽酸鹽。因為結構中具共軛蒽醌結構，為桔紅色針狀結晶?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第100頁多柔比星作用機理蒽酮類抗生素主要經(jīng)過作用于DNA，而到達抗腫瘤目標。結構中蒽醌嵌合到DNA中，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)。蒽醌環(huán)長軸與堿基正確氫鍵呈垂直取向，氨基糖位于DNA小溝處，D環(huán)插到大溝部位。這種嵌入作用使堿基對之間距離內(nèi)原來0.34nm增至068nm，因而引發(fā)DNA裂解?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第101頁柔紅霉素柔紅霉素(Daunorubicin)是由放線菌Streptomyces,peucetins產(chǎn)生抗生素，從我國河北省正定縣土壤中亦取得放線菌株，并得到同類物質(zhì)，稱為正定霉素。Daunorubicin作用與Doxorubicin相同，臨床上主要用治療急性粒細胞白血病及急性淋巴細胞白血病。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第102頁蒽醌類抗腫瘤抗菌素構效關系

A環(huán)幾何結構和取代基對保持其活性至關主要，C-13碳基和C-9羥基與DNA雙螺旋堿基對產(chǎn)生氫鍵作用。C-9和C-7位手性不能改變，不然將失去活性，若9，10引入雙鍵，則使A環(huán)結構改變而活性喪失。若將C-9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降，而活性喪失。柔紅霉素DaunorubicinR1＝R2＝－HR3＝－OH表柔比星EpirubicinR1＝R2＝－OHR3＝－H抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第103頁其它蒽醌類抗腫瘤抗生素年新藥Amrubicin鹽酸鹽（Calsed）日本Sumitomo企業(yè)生產(chǎn)。用于治療肺癌?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第104頁第四節(jié)抗腫瘤植物有效成份

AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第105頁第四節(jié)抗腫瘤植物有效成份

AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives

從植物中尋找抗腫瘤藥品，在國內(nèi)外已成為抗癌藥品研究主要組成部分。在天然藥品有效成份上進行結構修飾，半合成一些衍生物，尋找療效更加好藥品近年來發(fā)展較快，已成為抗腫瘤藥品一個主要組成部分。本教材介紹藥品主要有：喜樹堿、鬼臼生物堿、長春堿、紫杉烷類抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第106頁喜樹堿Camptothecin

Camptothecin是從中國特有珙桐科植物喜樹（CamptothecaaccuminataDecaisene）中分離得到五個環(huán)系內(nèi)酯生物堿。1966年發(fā)覺抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第107頁喜樹堿藥理及結構改造喜樹堿有較強細胞毒性，對胃癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌等惡性腫瘤效果好，但毒性大。另一缺點是水溶性差。結構改造，E環(huán)打開，效果差，沒有得到推廣。我國工作者胥彬發(fā)覺10-羥基喜樹堿(HCPT)抗癌活性高而毒性低。經(jīng)過系統(tǒng)藥理、毒理和代謝研究后推薦臨床應用，證實此藥確是一個很好抗癌藥，國內(nèi)自70年代開始生產(chǎn)，一直連續(xù)至今。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第108頁羥基喜樹堿HydroxycamptothecinABCDEA、B環(huán)組成喹啉環(huán)，C環(huán)為吡咯環(huán)，D環(huán)為吡啶酮環(huán)結構，E環(huán)為α-羥基內(nèi)酯環(huán)?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第109頁ABCDE12314151617212045678910111213羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin天然喜樹堿為右旋，分子中手性炭為C20，為S構型。1819抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第110頁喜樹堿VS羥基喜樹堿喜樹堿有較強細胞毒性，胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有很好療效，不過對泌尿系統(tǒng)毒性大。臨床發(fā)覺喜樹果粗制品比喜樹堿療效好，毒性低。不過，一樣，水溶性小。嘗試打開E環(huán)，不過，療效僅為1/10,加大用量毒性也就增大?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第111頁羥基喜樹堿E環(huán)打開抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第112頁喜樹堿作用機理80年代發(fā)覺喜樹堿類作用機理為作用于DNA拓撲異構酶I，DNA拓撲異構酶是調(diào)整DNA空間構型動態(tài)改變關鍵性核酶，該酶主要包含TopoI和TopoII兩種類型。以TopoI和TopoII為靶分子設計各種酶抑制劑已經(jīng)成為抗腫瘤藥品熱點。Camptothecin類是TopoI抑制劑，其抗癌機制并非抑制酶催化活性，而是，阻斷酶與DNA反應最終一步。即單鏈或雙鏈DNA在切口部位重新組合，使DNA復制，轉錄受阻，最終造成DNA斷裂和細胞死亡。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第113頁喜樹堿類新藥介紹伊立替康Irinotecan（CPT-11）商品名為Camptoser。1994年在日本上市，1996年美國FDA同意，我國也已上市。屬于前體藥品。經(jīng)P-450依賴性酯酶代謝為SN-38發(fā)揮作用。伊立替康Irinotecan1983SN38活性代謝產(chǎn)物抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第114頁喜樹堿類新藥介紹拓撲替康Toptecan注冊商品名為HycamtinA環(huán)連有N，N－二甲基，F(xiàn)DA1996年同意上市。國內(nèi)也有上市，水溶性好，防止開環(huán)降低降低活性。拓撲替康Toptecan1996抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第115頁長春堿類長春堿類抗腫瘤藥系由夾竹桃科植物長春花（Catharanthusroseus）分離得到含有抗癌活性生物堿。主要有長春堿（Vinblastine，VLB）長春新堿（Vincristine，VCR）長春地辛（Vindesine，VDS）長春瑞濱（Vinorelbine，NRB，NVB，5版）抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第116頁.H2SO4硫酸長春堿VinblastineSulfateVinblastine結構復雜，含吲哚核四稠合環(huán)合另一個二氫吲哚核誤稠合環(huán)以碳鏈直接連接而成，共有9個不對稱中心。吲哚環(huán)易氧化變色，熱不穩(wěn)定?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第117頁長春堿其它主要衍生物長春新堿Vincristine，VCR，60年代報道提取方法，也能夠VLB轉化得到。長春地辛Vindesine，商品名為西艾克（Eldisine），簡寫為VDS，為半合成長春堿衍生物。長春瑞濱Vinorelbine去甲長春新堿，商品名為諾威本（Navelbine），簡寫為NVB。最近上市長春堿抗癌藥品。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第118頁長春堿長春新堿長春地辛抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第119頁長春瑞濱Vinorelbin抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第120頁長春堿類抗腫瘤作用機理長春堿類抗腫瘤藥品均能與微管蛋白結合阻止微管蛋白雙微體聚合成為微管；又可誘導微管解聚，使紡錘體不能形成，細胞停頓于分裂中期，從而阻止癌細胞分裂繁殖。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第121頁四、紫杉烷類抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第122頁四、紫杉烷類紫杉醇（Taxol）最先是從美國西海岸短葉紅豆杉（Taxusbreciolia）樹皮中提取得到一個含有紫杉烯環(huán)二萜類化合物。早在60年代就發(fā)覺，短葉紅豆杉樹干粗提物含有抗腫瘤活性，1971年Wall等從中分離得到Taxol。美國國立癌癥研究所在體外人癌細胞株篩選中發(fā)覺對卵巢癌、乳腺癌、和大腸癌療效顯著。紫杉烷類成為療效最強天然起源抗腫瘤藥品?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第123頁紫杉醇Paclitaxel紫杉醇（Paclitaxel）商品名為Taxol（泰素）結構復雜，為二萜類化合物，骨架為三環(huán)駢合，有12個手性炭。Taxol于1983年進入臨床研究。作用機理獨特，對很多耐藥病人有效。是當前最熱門抗腫瘤藥之一。中國是在1994年上市，國產(chǎn)針劑已于1998年上市。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第124頁紫杉烷類資源問題在數(shù)種紅豆杉屬植物中含量很低(最高約0.02％)；加之紫杉生長遲緩，樹皮剝?nèi)ズ蟛荒茉偕瑯淠緦⑺劳?，使起源受到限制。另外紫杉醇水溶性很?0.03mg/ml)，難以制成適當制劑。當前，Taxol全合成由美國三個試驗室經(jīng)過不一樣合成路線取得成功，不過，合成復雜、成本昂貴，無工業(yè)應用價值?，F(xiàn)在大多數(shù)是從漿果紫杉（Taxusbaccata）新鮮葉子中提取得到紫杉醇前體10-去乙酰漿果赤霉素(含量約0.1％)，并以此進行半合成紫杉醇及其衍生物?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第125頁抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第126頁TaxolThenaturalsource,thePacificyewtree,isanenvironmentallyprotectedspecies,whichisalsooneoftheslowestgrowingtreesintheworld.Isolationofthecompound,whichiscontainedinthebark,involveskillingthetree,andthequantitiesavailablebythismethodarepitifullysmall.Itwouldtakesix100-yearoldtreestoprovideenoughtaxoltotreatjustonepatient.Taxol:thedrugthatnowhasthegenericname"paclitaxel",andtheregisteredtradename"Taxol?"(Bristol-MyersSquibbCompany)抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第127頁國內(nèi)新聞－福建明溪縣人工種植紅豆杉本報訊近年來，明溪縣與復旦大學、福建省農(nóng)林大學等科研院校合作，不但“破譯”了紅豆杉繁育技術，還在組苗培育即“克隆”技術上取得進展，當前已培育紅豆杉苗達800萬株，建成移栽基地5090畝，使人工培植紅豆杉成為當?shù)剞r(nóng)民增收一大亮點。據(jù)悉，已吸引該縣城關、沙溪等鄉(xiāng)鎮(zhèn)300多農(nóng)戶參加種植，已人工種植了9600多畝。據(jù)相關部門預測，全部紅豆杉開發(fā)項目達產(chǎn)后，將帶動全縣80%農(nóng)戶參加，每年可為農(nóng)民增收2650萬元。

年，復旦大學以技術入股方式與福建省明溪縣共同成立了“南方紅豆杉股份企業(yè)”，計劃3年內(nèi)投資8311萬元，建立人工紅豆杉原料基地5萬畝，年產(chǎn)99.5%純度紫杉醇90kg，實現(xiàn)產(chǎn)值18億元，每年為農(nóng)民增收約2650萬元。紅豆杉在明溪縣變成了不折不扣“黃金樹”。今年2月，復旦大學和明溪縣正式簽署了建立“長久友好合作關系”協(xié)議，雙方還設置了復旦明溪發(fā)展基金，探索出了一個由國內(nèi)重點大學和縣級政府全方面合作，以科技帶動縣域經(jīng)濟發(fā)展新模式。中國中醫(yī)藥報-7-2抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第128頁紫杉烷類抗腫瘤作用機理

紫杉烷類作用與微管相關。微管在維持正常細胞功效，包含有絲分裂過程中染色體移動，細胞形成調(diào)控，激素分泌，細胞膜上受體固定等含有主要地位。微管蛋白是微管組成基礎。紫杉烷類藥品抗腫瘤作用機制是經(jīng)過誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定微管束。使微管束正常動態(tài)再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常有絲分裂紡錘體，從而抑制了細胞分裂和增殖。紫杉烷類藥品是唯一能夠抑制所形成微管解聚藥品。這和長春堿類誘導微管解聚作用恰好相反。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第129頁紫杉醇缺點水溶性小，慣用表面活性劑聚環(huán)氧化蓖麻油（Cremophor）助溶，但易引發(fā)血管舒張，血壓降低，及過敏反應等副作用。目標是探討水溶性紫杉醇類藥品。主要研究集中在C-2`衍生物制備上。詳細有2`-[2-(N,N-二甲氨）乙?；鵠紫杉醇甲磺酸鹽2`-(3-磺丙酰基）紫杉醇鈉鹽等。美國一些著名企業(yè)在努力這方面工作?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第130頁紫杉醇構效關系抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第131頁紫杉醇衍生物－紫杉特爾Taxotere由10－去乙?；鶟{果赤霉素半合成得到一個紫杉烷類抗腫瘤藥。水溶性比紫杉醇好，作用強，抗腫瘤譜更廣，但毒性也更大?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第132頁抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第133頁掌握抗腫瘤藥類別。掌握代表藥品環(huán)磷酰胺(典、基)、卡莫司汀(典、基)、白消安(典、基)、氟尿嘧啶(典、基)、巰嘌呤(典、基)、順鉑(典、基)化學名、結構、理化性質(zhì)及用途。掌握鹽酸阿糖胞苷(典、基)、甲氨喋呤(典、基)結構、理化性質(zhì)及用途。熟悉美法倫(基)、異環(huán)磷酰胺(基)、塞替哌(典、基)、米托蒽醌(典、基)、阿霉素、硫酸長春新堿(典、基)、枸椽酸他莫昔芬(典、基)、卡鉑(典、基)、昂丹司瓊(基)結構、作用特點和用途。了解卡莫氟、依靠泊苷(基)、替尼泊苷(基)、紫杉醇(基)、來曲唑結構和用途。了解抗腫瘤藥品發(fā)展、現(xiàn)實狀況和天然抗腫瘤藥品。執(zhí)業(yè)藥師本章節(jié)綱領要求抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第134頁中國抗腫瘤藥品發(fā)展

現(xiàn)實狀況和前景預測抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第135頁腫瘤發(fā)病率當前全球有癌癥患者約4000萬，死于癌癥患者每年在700萬以上。當前我國癌癥患者大約450萬左右，其中不少因為沒有條件而放棄治療而無法統(tǒng)計，我國死亡人數(shù)每年在130萬左右。癌癥是僅次于心血管疾病世界第二號“殺手”?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第136頁1.4中國不一樣年紀人群腫瘤死亡率

1.5腫瘤患者人數(shù)統(tǒng)計及六年來增加率

以下數(shù)據(jù)顯示了95年至99年國內(nèi)醫(yī)院幾個主要腫瘤患者人數(shù)，本數(shù)據(jù)起源于衛(wèi)生部醫(yī)院統(tǒng)計年報，由下表可見，總體上，各類腫瘤發(fā)病均呈增加趨勢，而肺癌、乳腺癌、直腸癌以及肝癌近幾年發(fā)病增加趨勢較顯著。

19951996199719981999年增加率肺癌69,37270,86272,63790,36178,309111,292123,17410.00%胃癌70,19968,32268,12279,39470,15990,09095,2495.20%肝癌39,83440,34236,21148,70743,06759,34663,0077.90%直腸癌40,76041,76146,08850,42846,17362,01965,8098.30%食道癌36,73335,03335,31641,13735,07545,77850,3825.40%白血病32,40534,55531,80641,10234,17649,13248,2536.90%乳腺癌30,78930,62428,87239,39334,42448,40453,1689.50%抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第137頁抗腫瘤藥市場及發(fā)展趨勢當前抗腫瘤藥品占世界藥品市場總銷售額4.2%左右。抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第138頁不一樣腫瘤發(fā)病情況1、胃癌（21.76%）2、肝癌（17.83%）3、肺癌（15.19%）4、食管癌（15.02%）5、結、直腸癌（4.54%）6、白血病（3.53%）7、子宮頸癌（1.64%）8、鼻咽癌（1.53%）9、乳腺癌（1.49%）

我國癌癥患病率情況西方國家癌癥患病率次序1、乳腺癌2、肺癌；3、前列腺癌4、結、直腸癌5、卵巢癌消化道癌胃癌、食管癌、賁門癌肝癌患病率低抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第139頁1996年世界銷售額領先抗腫瘤藥品及其銷售排名紫杉醇（8.3億美元）亮丙瑞林（8.10億）戈舍瑞林（5.63億）他莫昔芬(5.61億)卡波鉑（3.71億）氟他胺（2.71億）表柔比星（2.08億）順鉑（1.59億）依靠泊甙（1.23億）多西紫杉（半合成紫杉醇）（0.89億）異環(huán)磷酰胺（0.80億）替尼泊甙（0.70億）吉西他濱（0.62億）拓樸替康（喜樹堿衍生物）（0.47億）雌莫司?。?.42億）抗腫瘤藥醫(yī)學知識培訓第140頁促性腺釋放激素戈舍瑞林（goserelin，商品名zoladex）是當前研究最廣泛治療絕經(jīng)前乳腺癌患者促黃體激素釋放激素類似物（LHRH-a），是一個高效、毒副作用小內(nèi)分泌治療藥品，是部分絕經(jīng)前女性乳腺癌患者較佳選擇?？鼓[瘤藥醫(yī)學知識培訓第141頁醋酸亮丙瑞林抑那通ENATNTONE

藥理作用

本藥是視丘下部所產(chǎn)生黃體生成素釋放激素之高活性衍生物、含有9個氨基酸所組成肽，醋酸亮丙瑞林緩釋性注射劑。在首次給藥早期，可一時性地促進黃體生成素、睪丸素分泌，從而抑制前列腺腫瘤增殖。重復給予大劑量LH-RH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次給藥后能馬上產(chǎn)生一過性垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用（急性作用），然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素。它還深入抑制卵巢和睪丸對促性腺激素反應，從而降低雌二醇和睪丸酮生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林促LH釋放活性約為LH-RH100倍，它抑制垂體-性腺系統(tǒng)功效作