藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南總則

〔以下簡稱樣品批量生產(chǎn)過程等進展實地檢查，確認其是否與核定/申報的生產(chǎn)工藝相符合的過程。本指南依據(jù)《藥品注冊治理方法》、《藥品注冊核查治理規(guī)定》各項要求,同時參照《藥品生產(chǎn)質量治理標準》〔2023〕相關內容，對藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場見檢查提出根本要求和檢查要點。本指南主要用于對藥品注冊生產(chǎn)檢查員的培訓以及現(xiàn)場檢查指導，同時可供申請藥品注冊生產(chǎn)檢查的企業(yè)自檢時參考。檢查目的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查主要是為了查清規(guī)定的藥品申請人申報GMP品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查具體目的：GMP房與設施設備、機構與人員、原輔料和包裝材料、樣品批量生產(chǎn)過程、質量掌握試驗室等狀況，為國家局是否批準該藥品上市申請供給現(xiàn)場檢查技術意見。評估產(chǎn)品〔批準前生產(chǎn)的批次〕中所實施的規(guī)程和掌握，以確定他們是否與申請材料相全都。審查注冊中所提交的制造和檢驗資料的完整性和準確性，批準前生產(chǎn)批次與打算進展的商業(yè)批次〔工藝驗證方案〕的全都性。采集樣品，以便對申請中的檢驗方法進展驗證或核實。檢查原則掌握關鍵點也不一樣，藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查很難對企業(yè)以及樣品依據(jù)檢查狀況擴展檢查范圍。質量治理概述質量治理是為確保所生產(chǎn)藥品全面符合GMP和企業(yè)內部程序以及及質量標準等要求，包括質量掌握和其全部的評審和批準職責〔。它包括對全部產(chǎn)品失敗的評估和對退回和回收產(chǎn)品的評估。有關安全、有效和質量可控的全部要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、掌握及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求。根本要求生命周期階段目標質量治理體系各要素應當適當?shù)暮桶幢壤膽糜诋a(chǎn)品生命周期的每個階段，并生疏到其間的差異和每個階段的不同目標。每個產(chǎn)品生命周期階段的目標描述如下：藥品研發(fā)藥品研發(fā)活動的目標是設計產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝，使其始終如一地到達預定性能，并滿足患者、醫(yī)護人員、治理當局和內部客戶的需求。技術轉移技術轉移的目標是在研發(fā)和生產(chǎn)之間，生產(chǎn)地點內部或之間轉策略、工藝驗證方法和當前持續(xù)改進的根底。商業(yè)化生產(chǎn)生產(chǎn)活動的目標包括實現(xiàn)產(chǎn)品上市，建立并維護受控狀態(tài)以及到達適宜的工藝性能，具有適當?shù)恼莆?，確定和評估改進時機，不斷擴大學問體系。產(chǎn)品終止產(chǎn)品終止活動的目標是有效地治理產(chǎn)品生命周期的最終階段。對于產(chǎn)品終止而言，依據(jù)治理要求，應利用預先確定的方法，以治理諸如文件和樣品保存，后續(xù)的產(chǎn)品評估〔如投訴處理和穩(wěn)定性〕以及報告等活動。生命周期階段技術活動對于藥和上市產(chǎn)品，產(chǎn)品的生命周期包括以下技術活動：藥品研發(fā)：活性藥物成分〔原料藥〕研發(fā)；處方研發(fā)〔包括包裝容器／密封系統(tǒng)〕；研發(fā)用產(chǎn)品的生產(chǎn)；釋藥系統(tǒng)的研發(fā)〔相關狀況下〕；生產(chǎn)工藝的爭論和放大；分析方法的開發(fā)。技術轉移：藥從研發(fā)向生產(chǎn)轉移；已上市產(chǎn)品在生產(chǎn)和檢驗地點內部或之間的轉移。商業(yè)化生產(chǎn)：原材料的接收和掌握；廠房、設施和設備的預備；生產(chǎn)〔包括包裝和貼簽〕；質量掌握和保證；放行；貯藏；分銷〔不包括批發(fā)商的活動〕；產(chǎn)品終止：啟動質量風險治理程序風險評估啟動質量風險治理程序風險評估風險確認風險分析風險評價不行承受風險溝通風險掌握風險降低風險承受風險治理工具質量風險治理程序的輸出結果風險回憶風險大事樣品保存；后續(xù)的產(chǎn)品評估和報告。質量風險治理質量風險治理對于一個有效的藥品質量體系而言是必不行少的。工藝性能和產(chǎn)品質量在整個產(chǎn)品生命周期內的持續(xù)改進。風險評估〔包括風險識別、風險分析和風險評價〕，風險掌握〔把風險降低到可以承受的限度內〕，風險溝通、以及風險的定期審核。質量風險治理流程關系圖如下：檢查要點高治理層是否確保貫徹質量方針所需的質量目標得到明確和溝通。質量目標是否符合公司的戰(zhàn)略并與質量方針全都。的支持。治理層是否供給適當?shù)馁Y源和培訓，以實現(xiàn)質量目標。是否建立、監(jiān)控和定期通報衡量質量目標進程的績效指標。治理層是否確保在組織內建立并貫徹適當?shù)臏贤ǔ绦颉贤ǔ绦蚴欠翊_保在公司全部級別之間具有適當?shù)男畔贤?。溝通程序是否確保確定的產(chǎn)品質量和藥品質量體系的問題能夠適當?shù)暮蜏蕰r的向上反響。材料和成分、設施和設備的運行條件、過程掌握、成品質量標準、監(jiān)控相關方法和頻率等有關的參數(shù)和特性。掌握策略是否確保及時的反響／前饋和適當?shù)挠喺皖A防措施。查找對工藝和產(chǎn)品質量有影響的變異產(chǎn)生緣由，以便能夠持續(xù)改進，從而削減和掌握變異。包括內外部對產(chǎn)品質量的反響，如投訴、產(chǎn)品拒收、不符合、召回、偏離、審計和監(jiān)管部門檢查和覺察的問題。供給相關學問以深化對工藝的生疏，充實設計空間〔如已建立〕和使用創(chuàng)的方法進展工藝驗證。機構與人員概述質和力量，經(jīng)過相應的培訓，能對藥品質量符合性進展掌握。根本要求企業(yè)應當建立與樣品工藝轉移相適應的治理機構，并有組GMP質量治理部門職責必需有書面的歸檔記錄以及檢查，檢查包括：組分、容器、密封系統(tǒng)、中控物料的檢查，包裝物料和標簽審核，生產(chǎn)、檢驗規(guī)程和可承受標準的批準等。企業(yè)應當配備足夠數(shù)量并具有適當資質〔含學歷、培訓和實踐閱歷職責。生產(chǎn)治理負責人確保藥品依據(jù)批準的工藝規(guī)程生產(chǎn)，以保證藥品質量。質量治理負責人批準質量標準、取樣方法、檢驗方法和其穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)。生產(chǎn)治理負責人和質量治理負責人確保關鍵設施、設備經(jīng)過確認。樣品相關工作的員工應得到充分培訓，擁有與其職責相關查(PAI)的要求實施、記錄并確認無誤。全部人員都應當承受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。檢查要點企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質量治理組織機構是否確保各級部門和人員正確履行職責。是否制定產(chǎn)品爭論、轉移、生產(chǎn)、變更、中止的治理工作的順當實施。質量治理部門的工作范圍是否包含注冊、臨床爭論、工藝轉移等。QAQA點。質量檢驗、質量保證等人員是否具備履行其職責的實際力量。樣品批量生產(chǎn)前相關人員是否進展過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質量GMP從事生產(chǎn)的人員是否有相應的培訓和考核，以證明人員能夠從事藥品注冊現(xiàn)場檢查批的生產(chǎn)工作，包括試驗室從事穩(wěn)定性試驗或檢驗人員的培訓和考核。執(zhí)行與本產(chǎn)品相關工作的員工得到的培訓是否能使其擁有與其職責相關的足夠的閱歷和資質。在注冊申請批準之后，是否能保證有經(jīng)過充分培訓的操作人員和分析人員進展產(chǎn)品的生產(chǎn)和測試。無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)應特別留意，例如，在無菌技術方面必需對人員進展足夠的培訓。廠房與設施、設備概述統(tǒng)以防止污染和穿插污染。使用的儀器必需要處在有效的工作狀態(tài)，并定期進展維護、校準、清洗及消毒，以滿足預期目的。根本要求空氣處理系統(tǒng)已經(jīng)進展了驗證，并得到了適當?shù)谋O(jiān)測。制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。水系統(tǒng)經(jīng)過了驗證〔包含,,，并一個生產(chǎn)區(qū)域或廠房可用于多種用途和多種產(chǎn)品，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告。治療載體的影響，有些生產(chǎn)系統(tǒng)要實行額外的保護措施。全部必需的設備都已經(jīng)安裝完成，并預備好進展生產(chǎn)。相應記錄。注明難以清潔的部件。應當確保生產(chǎn)和檢驗使用的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和掌握設備以及儀器經(jīng)過校準，所得出的數(shù)據(jù)準確、牢靠。檢查要點房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告。調凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度掌握和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風險是否被充分評估,并能有效防止穿插污染。清潔驗證方法及活性殘留標準確定的依據(jù)、計算方法，檢驗儀器及方法等是否科學、可行。生產(chǎn)廠房及其設施、生產(chǎn)設備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和力量是否匹配。為增加該產(chǎn)與設施、關鍵設備是否經(jīng)確認〔IQ/OQ/PQ〕。有一張產(chǎn)品使用的設備清單及相應的設備編號。驗證批次具有書面操作程序。校準的量程范圍應當涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。本應被添加到校驗方案之中。是否確定制藥用水微生物污染的戒備限度、糾偏限度。原輔料和包裝材料概述關注原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料來源的全都性，與申報資料中原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料來源，穩(wěn)定性試驗及驗證批記錄中原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料來源比照，是否有變更，以及相應的供給商審計狀況。根本要求藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、穿插污染、混淆和過失。檢查要點生產(chǎn)過程所需的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定治理制度并遵照執(zhí)行。注冊申報全都，如有變更，是否經(jīng)批準。驗并符合質量標準要求。審計并經(jīng)質量治理部門批準。對選定的容器/密封系統(tǒng)的使用是否有充分的文檔資料支持，產(chǎn)品消滅變質或者被污染。樣品批量生產(chǎn)過程概述一步的生產(chǎn)工藝進展掌握，以確保成品符合全部設計特性與質量屬性，包括規(guī)格標準，對已經(jīng)設計的工藝進展確認，證明其能夠進展重人員和生產(chǎn)工藝變更的條件下。根本要求應當已經(jīng)獲得對該生產(chǎn)工藝性能的高度保證，即它將始終如一地生產(chǎn)出能滿足關于鑒別、含量、質量、純度和效價屬性要求的原料藥與制劑產(chǎn)品。這些保證應當從產(chǎn)品小試、中試和/或放大生產(chǎn)條件下，一貫地生產(chǎn)出可承受的符合預定用途的產(chǎn)品。生產(chǎn)技術性文件中涉及處方及工藝的內容，應與核準的處〔生物等效性爭論〕/穩(wěn)定性考察制備樣品時的參數(shù)全都。樣品的生產(chǎn)和包裝應當依據(jù)批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進展操作并有相關記錄。生產(chǎn)工藝規(guī)程與批生產(chǎn)記錄的全都性，特別是規(guī)程和批生產(chǎn)記錄之間的語言、數(shù)字方面的相互轉化。依據(jù)工藝需要，每一步應盡可能制定適宜的具有一個可操書面形式進展具體記錄和掌握。檢查要點工藝規(guī)程的內容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內容是否全都。工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄之間的語言、數(shù)字方面的相互轉化；生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進展操作；在檢查批生產(chǎn)記錄時應當更加關注的是正在生產(chǎn)批的參數(shù)設關的評估；批準前相關批與擬作為商業(yè)化生產(chǎn)批的比較；100%含量配制/生產(chǎn)；計算和記錄實際產(chǎn)量，實際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值；鍵生產(chǎn)設備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否全都；為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時間限制；過程質量標準和產(chǎn)品質量標準的全都性和理由；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算；說明。是否進展工藝驗證，包括計算機化或自動化工藝的驗證和安全性；驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關鍵工藝參數(shù)。在工藝驗證中是否對關鍵工藝參數(shù)進展監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。產(chǎn)過程中消滅的偏差及處理意見。已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合。樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合。做穩(wěn)定性試劑考察樣品的生產(chǎn)條件與驗證生產(chǎn)條件及批量比對。質量掌握試驗室概述企業(yè)質量掌握試驗室的人員、設施、設備應當與產(chǎn)品性質、要求相適應，擔當物料、產(chǎn)品等檢驗工作，建立與樣品生產(chǎn)質量相關的試驗室掌握活動應有正式的規(guī)程、可控的條件、科學的分析規(guī)程；確保檢驗結果準確牢靠。根本要求一般狀況下，穩(wěn)定性樣品的檢驗、進展相應批次放行檢驗和從事穩(wěn)定性試驗工作/日常檢驗工作的試驗室不同，則需要檢查分析方法的轉移和確認工作。7.2.1質量掌握試驗室要有相適應的分析設備與所檢測的工程；應當配備標準品或比照品等相關的標準物質。建立與樣品相關的質量標準、檢驗操作規(guī)程，應當確保樣品依據(jù)與核定標準全都的質量標準進展全項檢驗。應當建立檢驗結果超標調查的操作規(guī)程。任何檢驗結果超標都必需依據(jù)操作規(guī)程進展完整的調查，并有相應的記錄。檢查要點是否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器設備、標準物質。質量掌握試驗室是否具有與樣品相關的文件：試驗室標準操作規(guī)程和崗位操作法是否涵蓋試驗室的全部操作、活動環(huán)節(jié)，內容是否具體、可操作，并符合生產(chǎn)實際。樣品，包括物料、包裝材料是否均有檢驗操作規(guī)程及受控記錄。檢查取樣規(guī)程和記錄：查物料、包裝材料、標簽、產(chǎn)品的取樣規(guī)程，內容是否全面，是否包括以下內容：經(jīng)授權的取樣人；取樣方法；所用器具；樣品量；分樣的方法；存放樣品容器的類型和狀態(tài)；取樣后剩余局部及樣品的處置和標識；穿插污染的留意事項；貯存條件；取樣器具的清潔方法及驗證取樣器具貯存要求。取樣方法是否科學、合理，能否保證樣品的代表性；取樣時是否同時取留樣留存,留樣量是否滿足要求。樣品的容器是否貼有標簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息。已取樣的包裝容器是否貼有取樣標識，內容是否完整。樣品是否依據(jù)規(guī)定的貯存要求保存。樣品分發(fā)是否能防止過失的發(fā)生。檢驗操作規(guī)程和記錄：質量標準是否符合現(xiàn)行的法定標準或注冊標準。藥品是否依據(jù)現(xiàn)行質量標準進展全項檢驗。是否對檢驗方法進展驗證，驗證是否符合相關規(guī)定，是否有驗證記錄和報告。對不需要進展驗證的檢驗方法，是否進展確認，是否有記錄。是否有檢驗操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設備，檢驗操作規(guī)程的內容應當與經(jīng)確認或驗證的檢驗方法全都。檢驗步驟、檢驗過程是否符合操作規(guī)程要求。檢驗是否有可追溯的記錄，結果是否經(jīng)過復核。檢驗記錄是否準時，無轉抄或打草稿現(xiàn)象，記錄修改是否符合規(guī)定。圖譜、打印記錄是否有檢驗人員簽字及日期。全部中間掌握〔包括生產(chǎn)人員所進展的中間掌握〕檢驗方法是否經(jīng)過經(jīng)質量治理部門批準，檢驗是否有記錄。檢驗記錄是否包括以下內容：產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供給商和生產(chǎn)商〔如不同〕的名稱或來源。依據(jù)的質量標準和檢驗操作規(guī)程；檢驗所用的儀器或設備的型號和編號；和批號；檢