套細胞淋巴瘤

關(guān)于套細胞淋巴瘤第1頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月歐美國家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型2folliculaire22%manteau6%diffusàgrandescellulesB35%MALT8%z.marginale3%autres6%anaplasiqueT/null2%Tpéripherique7%lymphoblastique2%Burkitt1%typeLLC8%Non-Hodgkin'sLymphomaClassificationProject.Blood1997;89:3909-3918

第2頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學診斷時的中位年齡為60-68歲男性中更常見，男女比例(3:1)大多數(shù)為晚期疾?。↖II-IV期）75-100%表現(xiàn)出彌漫性淋巴結(jié)病變淋巴結(jié)外疾病常見胃腸道、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、軟組織、尿路多達70%患者骨髓受累脾腫大35-75%B癥狀（多達50%）Harrisetal.CommunityOncol2008;5(8):4665-4472Andersenetal.EurJCancer2002;38(3):401-408Schmidtetal.HematolOncolClinNorthAm2008;22(5):953-963第3頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月套細胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）第4頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCL生物學：疾病的演變過程NatRevCancer.2007Oct;7(10):750-62.第5頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床預(yù)后指標：MIPI影響OS的因素年齡體能指數(shù)LDHWBC危險分布低危70%（0-3分）中危40%（4-5分）高危10%（>6.0分）Hosteretal.Blood

2008;111:558.第6頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月Ki-67Ki-67陽性細胞<10%10-30%>30%DetermannOetal.Blood2008111:2385-2387CHOPR-CHOP第7頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCL治療策略一線治療高強度治療（<65歲）低強度治療（>65歲）維持治療二線治療復發(fā)移植第8頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月一線治療方案第9頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇MCL的一線治療原則在初始治療的過程中，獲得持久而深度的緩解最大的延長細胞毒治療的時間間隔盡量不影響后續(xù)治療使早期及晚期的藥物副反應(yīng)最小化第10頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月NCCN推薦MCL一線治療方案高強度方案CALGB方案（R+MTX+增強CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強度方案苯達莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持鞏固治療臨床試驗大劑量治療+SCT第11頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月HyperCVAD/MA可提高治療反應(yīng)FFSLeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):77-85.第12頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月HyperCVAD/MA+AST顯著提高生存3yEFSHyperCVAD+SCT：72%controlCHOP：28%3yOSHyperCVAD+SCT：92%controlCHOP：56%JClinOncol.1998Dec;16(12):3803-9.第13頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月R-HyperCVAD/MA療效顯著97例：ORR=97%,87%達CR；3yFFS64%，OS82%；長期隨訪：中位TTF4.6年，中位OS>10年JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.BrJHaematol.2010Jul;150(2):200-8.第14頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月R-HyperCVAD/MA聯(lián)合ASCT作為一線治療方案：提高長生存EFSOSAnnHematol.2007Feb;86(2):101-5.第15頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月Nordic方案GeislerCHetal.ASH2007.AbstractLB1；Andersonetal.JCO2009;274yEFS（63%vs18%p<0.001）

PFS（73%vs37%p=0.001）OS（81%vs55%p=0.002）5年未出現(xiàn)復發(fā)、進展及死亡病例！第16頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP→ASCT目的：大劑量的Ara-C在MCL療中的地位？Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012第17頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗患者<65歲，n=497-R-CHOP組83%患者進行了ASCT-R-DHAP組80%患者進行了ASCT結(jié)果（R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP）-誘導化療后：ORR90%vs95%，CR25%vs36%-移植后：ORR98%vs97%，CR62%vs61%Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012第18頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCLYounger：到治療失敗的時間Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012第19頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCLYounger：總生存Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012第20頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月含HD-Ara-C方案治療總結(jié)StudyTherapyNAgelimit5yOSFollowupMosNordicR+Maxi-CHOP+HDAra-C+MaintR160<667440MDACCR-HyperCVAD97Upto80（1/3>65）6550≤657650CALGBR+Maxi-CHOP+MTX/VP16-Ara-C/CBV7818-696450EUyoungerpatientsR-CHP/DHAP-TAM→ASCT208<657832第21頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月NCCN推薦MCL一線治療方案高強度方案CALGB方案（R+MTX+增強CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強度方案苯達莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持第22頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月苯達莫司汀

（Bendamustine）第23頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月推薦苯達莫司汀的劑量初始治療-90mg/m2d1-2，q3-4wk預(yù)處理-60-70mg/m2d1-2，q4wk肝腎功能不全患者的用藥劑量尚未完全確定注意：-骨髓抑制，感染-輸注反應(yīng)，腫瘤溶解綜合癥-皮疹ChesonBD，RummelMJJCO2009;27:1492第24頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月StiLNHL1-2003試驗Rummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#3R-苯達莫司汀vsR-CHOP第25頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月PFSRummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#3第26頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月StiLNHL1：在MCL中的進展中位PFSBR35月vsR-CHOP22月BR低毒性兩組間第二腫瘤發(fā)生率、干細胞采集能力無明顯差異推薦BR作為惰性B細胞NHL及MCL的一線治療方案MRummeletal,Lancet2013；381:1203-10第27頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月劑量調(diào)整的R-HyperCVAD老年患者對R-HyperCVAD/MA耐受性差3yFFS73%vs50%P=0.023yOS86%vs74%P=0.047JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.標準劑量R-HyperCVAD/MA第28頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月劑量調(diào)整的R-HyperCVAD臨床反應(yīng)率Pts%ORR（n=22）77CR/CRu64PR14中位隨訪時間：62月主要副反應(yīng)為血液學毒性PFSOSAnnOncol.2006Sep;17(9):1418-23.第29頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月維持免疫治療

在MCL治療中的地位？第30頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCLElderly初治，>60-65歲體能評分0-2，分期II-IV期8×R-CHOP6×R-FCIFN-α維持（3×MIU/week）或PegIFN（1mg/kg/week）利妥昔單抗維持（每2月1次直到進展8個國家，n=560（2004年1月至2010年10月）第31頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCLElderly：誘導治療的效果ORRCR4年OSR-CHOP86%34%62%R-FC78%（p=NS）40%（p=NS）47%（p=.005）R-FC組出現(xiàn)更多藥物相關(guān)副作用及感染相關(guān)死亡R-FC組出現(xiàn)更多疾病進展NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.第32頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCLElderly：維持治療NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.第33頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinOncol.2005Mar20;23(9):1984-92..第34頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCL一線治療：總結(jié)開始診治時機尚未建立-無癥狀，惰性MCL可暫隨訪觀察接受HiDAC或MRD已轉(zhuǎn)陰的患者，能否從ASCT中進一步獲益？年輕，合適移植的患者：-R-HiDAC為基礎(chǔ)的化療方案→ASCT-遵循NCCN及ESMO2013指南老年，伴隨基礎(chǔ)疾病或不適合移植患者-R-苯達莫司?。壳吧袩oR維持治療的數(shù)據(jù)）-R-CHOP→R每2月1次維持第35頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCLElderly研究：總結(jié)誘導治療方案更推薦R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性利妥昔單抗維持治療可使初治緩解患者的緩解時間顯著延長R-CHOP→R維持4年OS87%長期利妥昔單抗維持低毒性NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.第36頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月二線治療方案第37頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月理想靶向治療藥物改變了MCL治療常規(guī)第38頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCL二線治療用藥新型藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺雙功能基烷化劑苯達莫司汀分子靶向藥物mTOR抑制劑

Ofatumumab（西羅莫司）BTK抑制劑伊布替尼PI3Kδ抑制劑idelalisib第39頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月來那度胺治療原理破壞細胞因子介導的腫瘤和漿細胞之間的反應(yīng)通過免疫調(diào)節(jié)作用，刺激T細胞及NK細胞活性直接的抗增殖效應(yīng)促進利妥昔單抗標記的淋巴瘤細胞和NK/T效應(yīng)細胞作用Ramsayetal,Blood2009;114:4713;Witzigetal,JCO2009;27第40頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月MCL-001：來那度胺有效性GoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.第41頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月來那度胺治療難治復發(fā)性MCL患者的DOR、PFS及OSGoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.第42頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月過表達表達下調(diào)Pérez-GalánPetal.Blood.2011Jan6;117(1):26-38.MCL患者中BCR,NF-κB及PI3K/AKT/mTOR信號通路表達紊亂第43頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月FostamatinibIbrutinibAVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEverolimusTemsirolimusRapamycin第44頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月Bortezomib蛋白酶體抑制劑第45頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月Bortezmib單藥治療RRMCLReferencePatients，NRegimenORR/CROutcome，MosMedianDORGoyetal,AnnOncol2009,20:520-5155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days32%ORR8%CR/CRuTTP6.7TTNT7.4PFS6.5CRptshavenotyetreachedmedDORormedTTP,9.2mosinallrespondersFisherRI,etal.JClinOncol2006,24;4867-74155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days33%ORR8%CRTTP6.29.2mosGerecitanoJ,etal.BrJHeamatol2009,146;652-510MCL16FLB1.8mg/m2wkly×4,q6w18%ORR0%CRPFS6.76.7mosO’ConnorOAetal.BrJHeamatol2009,145;34-3940MCLB1.5mg/m2d1,4,8,11q21days50%ORR13%CRPFS5.37.8mosO’ConnorOAetal.JClinOncol2005,23;676-68411MCL3SLL2MZL10FLB1.5mg/m2d1,4,8,11q21days58%ORR5/11MCLptswithresponse(1CR)SurvivalNR6-19+mosBlenchA,etal.AnnOncol2007,18:116-12129MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days46%(1CRu)TTP12.510mosStraussSJ,etal.JClinOncol2006,24;2105-1224MCL13FL14OtherB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days29%ORRinMCL(1CR)SurvivalNRNotassessable第46頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復發(fā)MCL第47頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月硼替佐米+利妥昔單抗25例患者中，55%為FL，29%為MCLORR=40%，預(yù)估2年P(guān)FS為24%Cancer.2011Jun1;117(11):2442-51.第48頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第49頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松方案（21天1周期）硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8and11利妥昔單抗375mg/m2d1地塞米松40mgd1–4患者特點16位患者，中位年齡66歲，既往接受中位療程數(shù)3（1-7）IV期：100%；IPI積分4,510位患者（62.5%）；LDH高于正常：50%有效性O(shè)RR：13/16（81%）CR7/16（44%）PR6/16（37%）中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.第50頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月生存Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.PFSOS第51頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月CR患者較PR患者獲益多PFSOSHaematologica.2011Jul;96(7):1008-14.第52頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月不良事件Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.第53頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)論硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL更具有積極意義硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL毒性反應(yīng)尚安全CR是疾病是否可以得到持續(xù)控制的一個重要因素第54頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月IdelalisibP13Kδ抑制劑第55頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月第56頁，課件共67頁，創(chuàng)作于2023年2月淋巴結(jié)腫大癥狀明顯緩解Blood.2014May29;123(22):3398-405.第57頁，課件共67頁，