MDS診斷思路及特殊病例分析

骨髓增生異常綜合征定義

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組克隆性造血干細胞疾病，特征是一系或多系血細胞減少、一系或多系髓細胞發(fā)育異常、無效造血和發(fā)生急性髓系白血病的危險增高。

目前一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點MDS是一種信息不完全確定的“灰區(qū)病，即信息部分確定，部分不確定。臨床主要是以發(fā)育異常的血細胞形態(tài)學(xué)、細胞遺傳學(xué)、部分病例原始細胞增多或減少的存在為主要特征。目前二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點MDS的病因（仍未完全明了）與MDS發(fā)生的因素有1、遺傳因素（30-70%）：MDS的細胞遺傳學(xué)研究證明，多數(shù)患者伴有染色體異常，主要有t（15；17），t（8；21），inv（16）為常見。2、電離因素：電離輻射已被證實為發(fā)病因素，電離輻射能直接使DNA鏈斷裂，進而引起染色體異位和缺失。如惡性腫瘤的放療、職業(yè)暴露等。目前三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點3、藥物因素：如化療藥物、某些抗生素等，引起三系細胞病態(tài)造血，并引起第5號和7

號染色體缺失或異位。4、化學(xué)因素：笨、農(nóng)藥、染發(fā)劑等，主要是基因突變5、食品因素：有少數(shù)報道飲食與MDS相關(guān)，主要是高蛋白飲食，能產(chǎn)生酚，引起惡性腫瘤。總之，可引起染色體的異?；蚧蛑嘏?，或只引起基因表達的改變均可導(dǎo)致MDS。目前四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

MDS的發(fā)病機理

MDS是造血調(diào)整紊亂和造血干細胞異常，是本組疾病的特異性生物學(xué)特征。MDS發(fā)病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān)。原癌基因活化包括基因過量表達、擴張、重排、易位、點突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達下降等。包括造血微環(huán)境異常、造血干細胞異常目前五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

2008年MDS的WHO分型（2009又做部分修改）

目前六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點關(guān)于2008WHO造血與淋巴組織腫瘤

分類2008WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標準，主要是解決了MDS的分型問題，但沒有明確的診斷標準。目前八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

2008WHO關(guān)于MDS分型原則新分型修訂原則1、髓細胞系：包括粒細胞系（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞）紅細胞系、巨核細胞系、肥大細胞系、單核-巨噬細胞系在內(nèi)的所有血細胞。2、外周血片、骨髓涂片，原始細胞≥20%時，應(yīng)考慮AML3、用瑞氏-吉姆薩染色標本，血涂片分類計數(shù)200個白細胞，骨髓分類計數(shù)500個有核細胞目前九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

髓細胞系腫瘤修正WHO分類使用準則1、標本制作要求

（1）PB和BM標本應(yīng)于治療前采集（2）標本染色應(yīng)用國際血液學(xué)標準化委員會(ISCH)對血細胞的染色方法規(guī)定的羅氏(Romanowsky）染色

(由噻嗪類染料和伊紅組成)為標準染色法，目前已用的商品有Wright、Giemsa及Jenner氏染粉等各種派生法（瑞氏吉姆薩染色為最好）（3）做細胞遺傳學(xué)分析的標本，如有指征應(yīng)做流式細胞分析目前十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點2、原始細胞的判定

（1）PB和BM涂片的原始細胞百分率，應(yīng)在光鏡下認定計數(shù)。外周血200個，骨髓500個細胞（2）原始細胞指原粒、原單、幼單，原巨不包括

（3）除純紅白血?。∕6)外，原始紅細胞不做原始細胞計數(shù)（4）流式細胞儀分析不能替代光鏡細胞計數(shù)目前十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點3、原始細胞系列的判定（1）流式細胞學(xué)可以決定細胞系列，并決定腫瘤細胞群的變異抗原（2）細胞化學(xué)染色有助于檢測非特殊類型

AML分型目前十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點4、遺傳學(xué)特點的判定（1）初診時盡量做細胞遺傳學(xué)檢測（2）通過臨床、實驗室檢查結(jié)果，有選擇性的做FISH、PCR和突變的檢測目前十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

2008WHO分型修訂有以下重要改變：1、提出無顯著形態(tài)學(xué)病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥者，伴有MDS特異相關(guān)細胞遺傳學(xué)異常時，擬診為MDS2、提出了單系病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥（RCUD），包括難治性貧血（單一紅系病態(tài)造血）、難治性中性粒細胞減少(單一粒系病態(tài)造血)、難治性血小板減少（單一巨核系病態(tài)造血），原始細胞

PB<1%，BM<5%。目前十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點3、難治性血細胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）中環(huán)狀鐵粒幼細胞是否≥15%不用于RCMD分型，原來的

RCMD-RS不再單獨列出，歸入RCMD中。4、PB中原始細胞亦存在一定預(yù)后作用，在BM原始細胞<5%，而PB中原始細胞達2%-4%，分型為RAEB-1.5、兒童患者存在2系或2系以上病態(tài)造血，原始細胞

PB<2%和BM<5%，診斷為兒童難治性血細胞減少（RCC）。原始細胞PB2-19%和/或BM5-19%的兒童

MDS患者分型同成人標準。

目前十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

MDS診斷標準

由于MDS極大的異質(zhì)性，MDS的診斷沒有“金標準”。國際上先后出現(xiàn)FAB標準、WHO標準、英國血液學(xué)會指南和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南等。2006年底，NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）、MDS國際工作組IWG）、歐洲白血病網(wǎng)（ELN）等代表專家在維也納提出了MDS診斷標準的建議，即維也納標準。FAB標準、WHO標準更側(cè)重于MDS的分型，它們并沒有完全解決MDS的診斷問題。維也納標準著重于MDS的診斷，其中關(guān)于MDS分型采用的是WHO標準。目前十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

維也納診斷標準目前十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

根據(jù)WHO分型判斷預(yù)后

MDS亞型中位生存時間AML轉(zhuǎn)化率

RA

66個月6%

RARS

72個月1-2%

RCMD

33個月11%

RAEB-118個月25%

RAEB-2

10個月33%

MDS-U

未知未知

單純5q-MDS良好

少見

目前十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

MDS診斷思路

MDS的診斷是一個困難而復(fù)雜的診斷，主要是確定骨髓病態(tài)造血是由一種克隆性疾病所致，還是某些其他因素的結(jié)果。病態(tài)造血本身并不是克隆性疾病肯定的證據(jù)。在某些情況下，不能僅僅依靠細胞學(xué)來做診斷，一定要結(jié)合臨床（癥狀、體征、病史等）、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)以及組織病理學(xué)等，必要時可做試驗性治療。如MDS-RA、MegA

目前二十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點當前，MDS的形態(tài)學(xué)診斷是根據(jù)一系或多系血細胞減少，再結(jié)合一系或多系病態(tài)造血而做出診斷，與骨髓相似，外周血也能檢出病態(tài)造血，有時被忽視。外周血在診斷中非常重要。一般認為，MDS的外周血中，單核細胞增多，但當單核細胞>1×109/L時，且結(jié)合WBC及骨髓象，要注意CMML。目前二十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

MDS診斷時必須思考的幾個問題1、貧血為主，可有出血或發(fā)熱2、外周血一系或多系血細胞減少（多數(shù)為2系或多系）3、骨髓增生活躍，少數(shù)減低4、1系或多系病態(tài)造血5、多發(fā)生在中老年人，兒童要注意6、MDS診斷為排除性，應(yīng)排除其他引起病態(tài)造血的疾病，如M6、MegA、藥物引起等7、必要時作治療性診斷目前二十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點外周血細胞減少是指（WHO）：Hb＜100g/L中性粒細胞絕對值＜1.8×109/L血小板＜100×109/L但如果有明確定的MDS形態(tài)學(xué)證據(jù)或遺傳學(xué)證據(jù)，即使數(shù)據(jù)值大于上述數(shù)據(jù)，也應(yīng)考慮MDS目前二十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

關(guān)于病態(tài)造血（即細胞發(fā)育異常）1、單純一系病態(tài)造血的MDS

（1）難治性貧血（MDS-RA）主要是單純紅系受累，外周血原始細胞

≤1%，骨髓原始細胞≤5%，環(huán)鐵<15%①紅系增生活躍或明顯活躍（少數(shù)減低）

②病態(tài)的幼紅細胞≥10%目前二十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點紅系病態(tài)造血主要是①主要是核的改變，包括核出芽、核間橋連、核碎裂、多核和巨幼樣變

②胞質(zhì)的改變包括環(huán)形鐵粒幼細胞、空泡、PAS彌漫或顆粒狀陽性另外，還有學(xué)者認為，幼紅細胞大小不一，可見圓形、橢圓形大紅細胞，大紅細胞中央淺染消失目前二十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

關(guān)于幼紅細胞比值：（1）幼紅細胞≥50%時（2）幼紅細胞＜50%時

MDS、AML-M6、AML-M2a目前二十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點關(guān)于巨幼細胞巨幼樣紅細胞疾病、病因、形態(tài)目前二十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點（2）難治性中性粒細胞減少（MDS-RN）患者中性粒細胞減少，形態(tài)學(xué)上單一粒系病態(tài)造血①胞體大小不等②核分葉少（假pelger樣核畸形）③不規(guī)則和分葉過多④顆粒減少或無⑤假Chediak顆粒⑥Auer小體另外，還有學(xué)者認為：雙核、多核、環(huán)形桿狀核等也應(yīng)考慮。并病態(tài)造血細胞≥10%

目前二十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點（3）難治性血小板減少（MDS-RT）患者血小板減少，形態(tài)學(xué)上病態(tài)造血僅限于巨核系病態(tài)，有≥10%的發(fā)育異常的巨核細胞

①微小巨核細胞，（一般為6-10μ，最大不超過15μ）

②大小巨核細胞不分葉（單圓核巨細胞、多圓核巨核細胞）

③多核巨核細胞還有學(xué)者認為巨核細胞顆粒減少或缺如，畸形血小板，大血小板，血小板顆粒減少應(yīng)考慮如果病態(tài)造血僅限某一系，但外周血2系或多系血細少，應(yīng)劃歸于分類不明的MDS中

目前二十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點2、多系病態(tài)造血（如RCMD）

≥2系發(fā)育異常

≥10%病態(tài)細胞主要是紅系、粒系、巨核系病態(tài)造血形態(tài)學(xué)同前述目前三十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前三十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前三十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前三十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前三十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前三十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前三十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

環(huán)形鐵粒幼細胞目前三十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

關(guān)于環(huán)形鐵粒幼細胞環(huán)形鐵粒幼細胞中國：鐵顆粒>5顆粒，環(huán)核>1/3(教科書5版)WHO：鐵顆?！?顆粒，環(huán)核>1/3以前：鐵顆?！?/p>

6顆粒，環(huán)核>1/2目前三十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

巨幼樣變早幼紅細胞目前三十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

大紅細胞目前四十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前四十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前四十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前四十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前四十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前四十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前四十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前四十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

小巨核細胞目前四十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前四十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前五十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前五十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前五十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前五十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前五十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前五十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前五十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點3、難治性貧血伴原始細胞過多（RAEB）（1）RAEB-1：單系或多系發(fā)育異常，外周血細胞減少，原始細胞＜5%，無Auer小體。骨髓原始細胞5-9%

如外周血原始細胞2-4%，骨髓＜5%也應(yīng)劃入此型目前五十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點（2）RAEB-2：外周血細胞減少，原始細胞5-19%，Auer小體有或無，骨髓單系或多系發(fā)育異常，原始細胞10-19%，有或無Auer

小體如外周血原始細胞＜5%，Auer小體有骨髓原始細胞＜10%，有Auer小體，應(yīng)劃入此型

Auer小體沒有真正的定義，但目前認為出現(xiàn)Auer小體應(yīng)歸類于AML或MDS。目前五十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

MDS-RAEB1目前五十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前六十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前六十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

MDS-RAEB2目前六十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前六十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

關(guān)于MDS-U 外周血：血細胞減少，原始細胞<1% 骨髓：1系或多系發(fā)育異常，但不足10%；原始細胞<5%目前六十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點HypoMDS與AA、HypoAML、MegA關(guān)系1、MDS是骨髓異?？寺≡鲋档募膊。€有分化能力，還可以分化各系各期的細胞；2、AML克隆由于成熟受阻，原始細胞增多，分化能力下降。3、AA實際工作中，確實發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例，多年的AA，骨髓增生逐漸活躍，并出現(xiàn)病態(tài)細胞。4、MegA：系葉酸、維生素B12缺乏引起。目前六十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點MDS與AA：有兩種說法:（1）AA與MDS既可以相互重疊（都是造血干細胞疾?。?，各自又有自身特征，MDS

無標志性遺傳學(xué)異常。（2）AA與MDS是兩種不同的疾病。

WHO認為第一種說法。目前六十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點

HypoMDS與AA鑒別診斷

MDSAA病因損傷造血干細胞分化損傷造血干細胞增生無效造血有無全血細胞多數(shù)減少幾乎全部紅細胞形態(tài)大紅細胞較大紅細胞幼紅細胞可有偶見病態(tài)紅細胞多見少見病態(tài)粒細胞易見無原始細胞可有無非造血細胞團無有染色體可異常正常目前六十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點MDS與MegAMegA是DNA合成障礙所致，外周血全血細胞減少，但骨髓中出現(xiàn)早、中、晚巨幼紅細胞，核漿發(fā)育不平衡，也可以出現(xiàn)大單圓核、多圓核巨核細胞，但MDS可出現(xiàn)小巨核細胞的病態(tài)巨核細胞。必要時可做治療性診斷，即先給與葉酸、B12治療。目前六十八頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點案例1邱某，男，59歲，山東省費縣。發(fā)熱10天，38度，肝脾未及，淋巴結(jié)不大，無其他陽性體征。費縣人民醫(yī)院：2014.6.8血常規(guī)WBC1.23×109/L，Hb104g/L，血小板53×109/L，中性粒細胞絕對值0.23×109/L目前六十九頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點2014年6月10日山東省立醫(yī)院WBC0.55×109/L，Hb98g/L，血小板69×109/L，中性粒細胞絕對值0.36×109/L肝功、血脂、血糖等正常2014年6月11日入院入院診斷：粒細胞缺乏癥，肺部感染目前七十頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前七十一頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前七十二頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前七十三頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前七十四頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點目前七十五頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點邱遠平，47,XY,+8目前七十六頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點分析1、中老年人2、全血細胞減少3、臨床無引起全血細胞減少的病因4、北京協(xié)和醫(yī)院：骨髓：粒細胞減少癥骨髓活檢：骨髓增生減低，未見明顯異常5、山東省立醫(yī)院細胞室：骨髓增生減低，原始細胞6%（用增白藥后），并見少數(shù)雙核、核畸形幼紅細胞。病態(tài)不明顯＜10%

免疫分型：原始細胞6%髓系表達6、山東省立醫(yī)院染色體分析：+87、基因：未見異常目前七十七頁\總數(shù)九十四頁\編于十四點根據(jù)骨髓細胞學(xué)、染色體分析及結(jié)合臨床，臨床最終診斷為MDS（低增生型